一种伐尼克兰中间体的制备方法与流程

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种伐尼克兰中间体的制备方法。

背景技术：

1、酒石酸伐尼克兰(最早于2006-05-10在美国获批上市，2008-07-31在中国获批上市)主要用于成人戒烟的药物。伐尼克兰选择性地与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合，与该受体具有高度亲和力，亚型结合产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合，发挥戒烟作用。

2、伐尼克兰关键中间体2,3,4,5-四氢-7,8-二硝基-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1h-3-苯并氮杂卓(cas:230615-59-5)，结构如下式1所示：

3、

4、现有技术公开伐尼克兰关键中间体2,3,4,5-四氢-7,8-二硝基-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1h-3-苯并氮杂卓制备方法主要以路线1所示：

5、

6、路线1制备式1化合物经苄胺胺化还原、成盐酸盐纯化、氢化去苄基、上三氟乙酰基将n保护、硝化，存在步骤繁琐，原子利用率低，成本高，危险性高，效率低，难以工业化生产的问题。

技术实现思路

1、本技术要解决的技术问题是提供一种新的改进的制备以式(1)所示化合物表示的伐尼克兰中间体的方法，使用乙酸铵，原位还原胺化，路线新颖，步骤简单；直接引入氨基，无需脱保护，原子经济性好，收率高，因此本发明提供伐尼克兰关键中间体的制备方法，具有市场价值，适合工业化生产。

2、本发明第一面提供一种式(3)化合物及其盐的制备方法，

3、

4、包含如下步骤：

5、使式(4)化合物

6、

7、在有机溶剂a存在下，加入乙酸铵和还原剂，反应得到式(3)化合物或其盐。

8、作为本发明的进一步改进，所述式(4)化合物与乙酸铵的摩尔比为1:(0.5～5)，优选为1:(1～2)，更优选为1:2。

9、作为本发明的进一步改进，所述还原剂选自氰基硼氢化钠或者醋酸硼氢化钠中的一种；优选为醋酸硼氢化钠。

10、作为本发明的进一步改进，所述式(4)化合物与还原剂的摩尔比为1:(0.5～5)，优选为1:(1～2.5)，更优选为1:(2～2.5)。

11、作为本发明的进一步改进，所述式(3)化合物或其盐是式(3-a)化合物

12、

13、作为本发明的进一步改进，所述式(3-a)化合物的制备方法，包括以下步骤：

14、将氯化氢溶液与式(3)化合物反应，得到式(3-a)化合物。

15、作为本发明的进一步改进，所述氯化氢溶液选自氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的二氯甲烷溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的丙酮溶液，优选为氯化氢的乙酸乙酯溶液。

16、作为本发明的进一步改进，所述氯化氢溶液的浓度为0.5～5 mol/l，优选为1～2mol/l。

17、作为本发明的进一步改进，所述有机溶剂a选自醇类溶剂、醚类溶剂或卤代烷烃溶剂中的一种或几种组合；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃或乙醚；卤代烷烃溶剂选自氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷；优选为二氯甲烷。

18、作为本发明的进一步改进，所述式(4)化合物与有机溶剂a的质量体积比(g:ml)为1:(5～10)，优选为1:(6～8)。

19、作为本发明的进一步改进，反应温度为5～30℃，优选为15～25℃。

20、作为本发明的进一步改进，搅拌反应时间为0.5～5 h，优选为1～2 h，更优选为2h。

21、作为本发明的进一步改进，所述反应可选的包括分离步骤，所述分离步骤包括：碱调节ph、静置分层、浓缩、抽滤和淋洗。

22、作为本发明的进一步改进，所述分离步骤中ph≥10，优选使用碱为5～40％强碱溶液，更优选为30％氢氧化钠溶液。

23、本发明的式(4)化合物是由现有技术常规的制备方法得到，例如按照期刊文献(chemical communications(cambridge)(1999),(9),819-820)制备得到。

24、本发明第二方面提供一种式(2)化合物的制备方法，

25、

26、包括如下步骤：

27、在有机溶剂b中，将由上述第一面提供的制备方法合成的式(3)化合物或其盐，在碱的作用下，与三氟乙酸酐或三氟醋酸乙酯反应得到式(2)化合物。

28、作为本发明的进一步改进，所述碱选自无机碱或有机碱，优选为三乙胺或二异丙基乙胺，更优选为三乙胺。

29、作为本发明的进一步改进，所述式(3)化合物或其盐与碱的摩尔比为1:(0.5～5)，优选为1:(1～2)，在某些具体实施方式中，所述式(3)化合物或其盐与碱的摩尔比为1:2。

30、作为本发明的进一步改进，所述式(3)化合物或其盐与三氟乙酸酐或三氟醋酸乙酯的摩尔比为1:(0.5～3)，优选为1:(1～2)，在某些具体实施方式中，所述式(3)化合物或其盐与三氟乙酸酐或三氟醋酸乙酯的摩尔比为1:1.5。

31、作为本发明的进一步改进，所述有机溶剂b选自醇类溶剂或卤代烷烃溶剂中的一种或几种组合；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇；所述卤代烷烃溶剂选自氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷；优选为二氯甲烷。

32、作为本发明的进一步改进，所述式(3)化合物或其盐与有机溶剂b质量体积比(g:ml)为1:(5～12)，优选为1:(6～10)，更优选为1:(8～10)；在某些具体实施方式中，所述式(3)化合物或其盐与有机溶剂b质量体积比1:8。

33、作为本发明的进一步改进，所述式(3)化合物或其盐与三氟乙酸酐或三氟醋酸乙酯反应的温度为10～30℃，优选为室温。

34、作为本发明的进一步改进，所述式(3)化合物是式(3-a)化合物。

35、作为本发明的进一步改进，还包括分离步骤，所述分离步骤可选的包括：淬灭、分层、萃取、浓缩、打浆和过滤。

36、作为本发明的进一步改进，所述淬灭用到的溶剂为酸，优选为1～3 mol/l稀盐酸，在某些具体实施方式中，淬灭溶剂为2 mol/l稀盐酸。

37、作为本发明的进一步改进，所述萃取用到的溶剂为卤代烃，优选为二氯甲烷。

38、作为本发明的进一步改进，所述打浆用到的溶剂为不良溶剂，优选为正庚烷。

39、作为本发明的进一步改进，所述分离步骤包括：使用2 mol/l稀盐酸淬灭反应，分层，水相二氯甲烷萃取，浓缩，正庚烷打浆，过滤。

40、本发明的第三方面提供一种式(1)化合物的制备方法，

41、

42、包括如下步骤：

43、在溶剂c和催化剂的存在下，将由上述第二面提供的制备方法合成的式(2)化合物与硝化剂进行硝化反应得到式(1)化合物。

44、作为本发明的进一步改进，硝化反应中，所述催化剂选自磷酸、多聚磷酸、甲烷磺酸、氯磺酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、醋酸、醋酸酐、三氟化硼乙醚、高氯酸或磷钼酸中的一种，优选为三氟甲磺酸。

45、作为本发明的进一步改进，硝化反应中，所述式(2)化合物与催化剂的摩尔比为1:(3～7)，优选为1:(3～5)，在某些具体实施方式中，所述式(2)化合物与催化剂的摩尔比为1:5。

46、作为本发明的进一步改进，硝化反应中，所述溶剂c选自醇、腈、氯代烷烃或芳香烃、酮、醚、脂肪族或芳香烃、酯中的一种，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丁腈、丙烯腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、丙酮、丙烷、丁酮、甲基异丁基酮、二乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、二恶烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、环戊烷、甲苯、二甲苯、苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯，更优选为二氯甲烷。

47、作为本发明的进一步改进，硝化反应中，所述溶剂c的体积用量为式(2)化合物的质量用量的5～15倍，优选为8～10倍。

48、作为本发明的进一步改进，硝化反应中，所述硝化剂选自硝酸、发烟硝酸中的一种，优选为发烟硝酸。

49、作为本发明的进一步改进，硝化反应中，所述式(2)化合物与硝化剂的质量比为1:(0.1～1)，优选为1:0.6。

50、作为本发明的进一步改进，硝化反应中，还包括分离步骤：淬灭、分液、萃取、洗涤、浓缩、打浆、过滤、烘干。

51、作为本发明的进一步改进，硝化反应分离步骤包括：使用水淬灭，分液，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩，在50℃下使用正庚烷打浆，过滤，烘干。

52、本发明的第四方面提供将前述制备路线应用于制备伐尼克兰。

53、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

54、1.本发明使用使用乙酸铵，原位还原胺化，路线新颖，步骤简单；

55、2.本发明直接引入氨基，无需脱保护，原子经济性好，路线短，收率高；

56、3.本发明反应条件温和，后处理简单，成本低，适合工业化生产。