本发明涉及一种盐酸法舒地尔中间体高哌嗪的合成新方法,属于化学合成。
背景技术:
1、盐酸法舒地尔是一种新型的5-异喹啉磺胺衍生物,是首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药物,通过阻断血管收缩过程的最终阶段,肌球蛋白轻链磷酸化,来扩张血管,抑制血管痉挛。盐酸法舒地尔注射液由日本旭化成公司开发,1995年在日本上市,用于防治蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及伴随的脑缺血症状。在心血管病日趋严重的今天,盐酸法舒地尔的开发具有重要的意义,具有十分广阔的市场前景。
2、盐酸法舒地尔合成路线如下:
3、
4、其中,高哌嗪是合成盐酸法舒地尔的重要中间体之一,其合成方法主要有如下几种:
5、1、以n-(2-氰乙基)乙二胺为原料合成,反应式如下:
6、
7、该反应采用催化剂,在氢气氛围下,保持一定的温度和压力反应得到,由于采用高压氢化反应,因此工艺存在一定的危险性,且收率一般。
8、2、以n-(β-羟基)-1,3-丙二胺为原料制备,反应式如下:
9、
10、该工艺仍是通过特殊的催化剂在高温高压下反应制备得到高哌嗪,反应条件较为苛刻。
11、3、以n-(2’-氨乙基)丙二胺为原料,通过两种反应途径均可得到高哌嗪,反应式如下:
12、
13、该路线也是在高温高压条件下成环,反应条件较苛刻,且收率偏低。
14、4、以乙二胺为原料,经如下工艺制得:
15、
16、该路线收率较好,但路线较为复杂。
17、因此,开发一种简便的,高收率的高哌嗪制备方法具有很重要的意义。
技术实现思路
1、本发明公开了一种盐酸法舒地尔中间体高哌嗪的制备新方法,具体制备路线如下:
2、
3、首先乙二胺与丙二酰氯成环反应得到环二酰胺,再经氢化铝锂还原酰胺键得到高哌嗪。
4、具体地,步骤一为,将二氯甲烷加至反应瓶中,加入三乙胺,降温至内温-5~5℃,开启搅拌,将乙二胺和丙二酰氯分别溶于二氯甲烷中,保持相近的速度同时慢速滴加,滴加完毕后,保持-5~5℃继续反应2h得到环二酰胺。更具体地,乙二胺和丙二酰氯摩尔比为1:1,三乙胺与乙二胺的摩尔比为1:1~3:1。
5、步骤二为,将氢化铝锂与无水四氢呋喃混合,搅拌下分批加入环二酰胺,加毕后,加热至回流反应12h。更具体地,氢化铝锂与环二酰胺的摩尔比为1:1~6:1。
6、本发明具有以下有益效益:
7、反应物料均是商业化可获得的廉价原料,无昂贵的贵金属催化剂,成本较低;反应不涉及催化加氢、高温高压等苛刻反应,反应条件温和,安全风险较低;反应步骤少,操作简单,适合工业化生产。
1.一种盐酸法舒地尔关键中间体高哌嗪的合成新方法,其特征在于,合成路线如下:
2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔关键中间体高哌嗪的合成新方法,其特征在于,步骤一为,将二氯甲烷加至反应瓶中,加入三乙胺,降温至内温-5~5℃,开启搅拌,将乙二胺和丙二酰氯分别溶于二氯甲烷中,乙二胺和丙二酰氯摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔关键中间体高哌嗪的合成新方法,其特征在于,步骤一为,将二氯甲烷加至反应瓶中,加入三乙胺,降温至内温-5~5℃,开启搅拌,将乙二胺和丙二酰氯分别溶于二氯甲烷中,三乙胺与乙二胺的摩尔比为1:1~3:1。
4.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔关键中间体高哌嗪的合成新方法,其特征在于,步骤二为,将氢化铝锂与无水四氢呋喃混合,搅拌下分批加入环二酰胺,氢化铝锂与环二酰胺的摩尔比为1:1~6:1。