1.本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种左旋肉碱的制备方法。
背景技术：
2.l-肉碱，又称肉毒碱、维生素bt、左卡尼汀，化学名称为β-羟基-γ-三甲铵丁酸，l-肉碱的分子式为c7h
l5
no3，分子量为161.20，是一种白色晶状体或白色透明细粉，带有特殊腥味，容易吸潮。在1905年，俄国科学家以gulewitsch为首的研究小组首次从肉提取物中发现肉碱，1927年tomia研究小组运用化学合成的方法确定其化学结构。
3.目前，关于l-肉碱的合成方法主要有提取法、化学合成法和生物合成法，而化学合成法又可分为化学拆分法、不对称合成和不对称催化。化学拆分法主要是使用拆分剂拆分dl-肉碱或中间体来制备l-肉碱；不对称合成法可采用光学纯环氧氯丙烷、d-甘露糖、d-苹果酸、(s)-3-羟基-γ-丁内酯等原料来合成l-肉碱；不对称催化主要以氯乙酰乙酸乙酯为原料经不对称催化氢化制得高光学纯度的r-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，进而转化为l-肉碱。但是，大多数合成工艺均存在过程复杂、收率低、成本高以及三废量大难以处理等问题，无法实现产业化，因此目前工业上应用的最多的是环氧氯丙烷法。它以手性salen-co(iii)为催化剂，拆分外消旋的环氧氯丙烷，得到手性原料s-环氧氯丙烷，再经由三甲胺开环、氰化钠取代合成左氯化肉碱腈(中间体)，然后中间体经盐酸水解得到l-肉碱盐酸盐，最后经离子交换脱去氯离子后得到最终产物l-肉碱。
4.在传统工艺中，以s-环氧氯丙烷为原料需要经过季铵化反应、氰化反应、水解反应以及离子交换反应等步骤才能得到最终产品l-肉碱。虽然该合成路径已经实现了大规模的工业化生产，但是由于要使用到剧毒的氰化钠参与反应，并且反应之后会产生大量含氰含盐的废水。一方面中间产物l-氯化肉碱腈与反应液中的氯化钠难以分离，增加了后处理的难度；另外一方面生成的含氰含盐的废水处理难度极大，需要蒸干后分离成固体氯化钠(固废)和废水分别进行处理，环保压力较大，经济成本较高，不符合绿色环保的生产理念。
技术实现要素：
5.本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种左旋肉碱的制备方法，本发明的方法以s-(-)-环氧氯丙烷为起始原料，合成工艺简单、绿色环保、成本低、收率高、适宜于工业化生产。
6.为达此目的，本发明采用以下技术方案：
7.一种左旋肉碱的制备方法，包括如下步骤：
8.(1)使三甲胺盐酸盐水溶液与s-(-)-环氧氯丙烷进行季铵化反应，得到第一反应液；
9.(2)将所述第一反应液与3-巯基丙酸混合，加入氢氰酸进行氰化反应，得到第二反应液；
10.(3)使所述第二反应液在酸性条件下水解，得到含有左旋肉碱的水解液。
11.本发明的制备方法中，在氰化反应开始前，加入适量3-巯基丙酸，可以抑制氰化反应过程中氰化物的聚合，减少副反应，提高反应收率。
12.优选地，步骤(1)中，所述季铵化反应在催化剂的作用下进行。优选地，所述催化剂选自甲醇、乙醇和丙酮。更优选地，所述催化剂是甲醇。
13.根据本发明的一些实施方式，步骤(1)中，所述三甲胺盐酸盐水溶液的质量浓度为40％～60％，例如40％、45％、50％、55％、60％。
14.根据本发明的一些实施方式，步骤(1)中，所述s-(-)-环氧氯丙烷与三甲胺盐酸盐水溶液的质量比为1：(1～3)，例如1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:2.2、1:2.5、1:2.8等，优选1：(1.5～2.5)。
15.根据本发明的一些实施方式，步骤(1)中，先将所述三甲胺盐酸盐水溶液与所述催化剂混合，再滴加s-(-)-环氧氯丙烷进行季铵化反应。优选地，所述催化剂的用量为所述三甲胺盐酸盐水溶液质量的0.1-10％，例如0.2％、0.5％、0.8％、1.0％、1.2％、1.5％、2％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％，优选1-3％。优选地，所述滴加的时间是3～5小时。
16.根据本发明的一些实施方式，所述季铵化反应的温度为30～45℃，优选35～40℃。
17.根据本发明的一些实施方式，所述季铵化反应的时间为1～2小时。
18.根据本发明的一些实施方式，步骤(2)中，所述氢氰酸的质量与所述s-(-)-环氧氯丙烷的质量比为(0.2～0.6)：1，例如0.25:1、0.28:1、0.3:1、0.31:1、0.33:1、0.35:1、0.4:1、0.45:1、0.5:1、0.55:1，优选(0.3～0.4)：1。
19.根据本发明的一些实施方式，步骤(2)中，所述3-巯基丙酸的用量为所述第一反应液总质量的0.05％～0.3％，例如0.08％、0.1％、0.12％、0.15％、0.18％、0.2％、0.25％、0.28％，优选0.1％～0.2％。
20.根据本发明的一些实施方式，步骤(2)中，先将所述第一反应液的ph调至7.5-8.0例如7.6、7.7、7.8、7.9等，再与3-巯基丙酸混合，然后升温至55-60℃后再加入氢氰酸进行氰化反应。
21.根据本发明的一些实施方式，步骤(2)中，所述氰化反应的温度为45-70℃，例如48℃、50℃、55℃、58℃、60℃、65℃、68℃等，优选55-60℃。
22.根据本发明的一些实施方式，步骤(2)中，所述氰化反应的时间是2～3小时。
23.根据本发明的一些实施方式，步骤(3)中，所述水解的ph为0.5～2，例如0.8、1.0、1.2、1.5、1.8等，优选1～1.5。
24.根据本发明的一些实施方式，步骤(3)中，所述水解的温度为70～95℃例如72℃、75℃、78℃、80℃、82℃、85℃、88℃、90℃、92℃，优选80-85℃。
25.根据本发明的一些实施方式，步骤(3)中，所述水解的时间为3～5小时。
26.根据本发明的一些实施方式，所述方法还包括：将步骤(3)得到的水解液经电渗析除盐，至电导率为600us/cm以下优选200us/cm以下，然后浓缩至含水量为15-20％，加入3-5倍无水乙醇降温结晶、分离、干燥，得到左旋肉碱。
27.根据本发明的一些实施方式，所述方法包括如下步骤：
28.(1)将三甲胺盐酸盐水溶液与催化剂混合后，滴加s-(-)-环氧氯丙烷，升温至35-40℃进行季铵化反应，得到第一反应液；
29.(2)将所述第一反应液的ph调至7.5-8.0，加入3-巯基丙酸，升温至55-60℃，滴加氢氰酸，进行氰化反应，得到第二反应液；
30.(3)向所述第二反应液中加入稀盐酸调节ph至0.5～2，升温至80-85℃进行水解反应，得到含有左旋肉碱的水解液；
31.(4)将所述含有左旋肉碱的水解液经电渗析除盐，至电导率为200us/cm以下，然后浓缩至含水量为15-20％，加入3-5倍无水乙醇，降温结晶、分离、干燥，得到产品左旋肉碱。
32.优选地，所述步骤(3)中稀盐酸的浓度为20～40％，例如25％、30％、35％等。
33.优选地，步骤(4)中，先将含有左旋肉碱的水解液降至常温，调ph至6.5-7.0，再进行电渗析除盐。
34.与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明以s-(-)-环氧氯丙烷为起始原料，成本低，通过在反应中加入3-巯基丙酸，有效抑制氰基化合物的聚合，提高反应收率；在季铵化反应过程中，使用甲醇、乙醇、丙酮等作为催化剂，可进一步提高反应速率和收率；使用氢氰酸代替剧毒的氰化钠，可通过尾气吸收处理，避免了从废液中分离氢氰酸盐的难题，节省后处理成本。
具体实施方式
35.为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。这些实施例仅用于解释本发明，并不用于构成对本发明的任何限制。本发明的实际保护范围在权利要求书中进行阐述。
36.实施例1
37.往反应瓶内加50％三甲胺盐酸盐100g，加入甲醇2.5g后搅拌均匀后，然后室温下开始滴加s-(-)-环氧氯丙烷50g，滴加时间约4h，滴加结束后物料升温至40℃保温1h，保温结束后调ph至7.8后升温至60℃，加0.2g 3-巯基丙酸控制氰化时氰化物聚合，控制在60℃后开始滴加氢氰酸15.5g，滴加结束后控制60℃反应2h后加浓度为30％的盐酸升温至85℃后保温4h，保温结束后将物料降温至常温后加液碱回调ph至6.8。将调整好的物料经过电渗析设备脱盐后电导率到达至150us/cm，开始负压浓缩至水分残留17.5％后加入无水乙醇，降温结晶、分离干燥、得到左旋肉碱79g，纯度99.3％，旋光-31.5
°
，灼烧残渣0.16％，总收率90.3％。
38.实施例2
39.往反应瓶内加50％三甲胺盐酸盐100g，加入甲醇2.5g后搅拌均匀后，然后室温下开始滴加s-(-)-环氧氯丙烷50g，滴加时间约4h，滴加结束后物料升温至40℃保温1h，保温结束后调ph至7.8后升温至60℃，加0.2g 3-巯基丙酸控制氰化时氰化物聚合，控制在60℃后开始滴加氢氰酸15.5g，滴加结束后控制60℃反应2h后加30％的稀盐酸升温至85℃后保温4h，保温结束后将物料降温至常温后加液碱回调ph至6.8。将调整好的物料经过电渗析设备脱盐后电导率到达至600us/cm，后开始负压浓缩至水分残留17.3％后加入无水乙醇，降温结晶、分离干燥、得到左旋肉碱81g，纯度95.3％，旋光-29.3
°
，灼烧残渣1.1％，总收率87.3％。
40.实施例3
41.往反应瓶内加50％三甲胺盐酸盐100g，加入甲醇2.5g后搅拌均匀后，然后室温下
开始滴加s-(-)-环氧氯丙烷50g，滴加时间约4h，滴加结束后物料升温至40℃保温1h，保温结束后调ph至7.8后升温至60℃，加0.1g 3-巯基丙酸控制氰化时氰化物聚合，控制在60℃后开始滴加氢氰酸15.5g，滴加结束后控制60℃反应2h后加浓度为30％的盐酸升温至85℃后保温4h，保温结束后将物料降温至常温后加液碱回调ph至6.8。将调整好的物料经过电渗析设备脱盐后电导率到达至150us/cm，开始负压浓缩至水分残留17.5％后加入无水乙醇，降温结晶、分离干燥、得到左旋肉碱78.3g，纯度99.1％，旋光-31.6
°
，灼烧残渣0.15％，总收率89.5％。
42.对比例1
43.往反应瓶内加50％三甲胺盐酸盐100g，然后室温下开始滴加s-(-)-环氧氯丙烷50g，滴加时间约4小时，滴加结束后物料升温40℃保温1h，保温结束后调ph至7.8后升温至60℃加0.2g 3-巯基丙酸控制氰化时氰化物聚合，控制60℃后开始滴加氢氰酸15.5g，滴加结束后控制60℃反应2h后加浓度为30％的盐酸升温至85℃后保温4h，保温结束后将物料降温至常温后加液碱回调ph至6.8。将调整好的物料经过电渗析设备脱盐后电导率到达至150us/cm，开始负压浓缩至水分残留17.5％后加入无水乙醇，降温结晶、分离干燥、得到左旋肉碱41g，纯度99.6％，旋光-31.2
°
，灼烧残渣0.18％，总收率47.3％。
44.对比例2
45.往反应瓶内加50％三甲胺盐酸盐100g，加入甲醇2.5g后搅拌均匀后，然后室温下开始滴加s-(-)-环氧氯丙烷50g，滴加时间约4小时，滴加结束后物料升温至40℃保温1h，保温结束后调ph至7.8后升温至60℃，控制在60℃后开始滴加氢氰酸15.5g，滴加结束后控制60℃反应2h后加浓度为30％的盐酸升温至85℃后保温4h，保温结束后将物料降温至常温后加液碱回调ph至6.8。将调整好的物料经过电渗析设备脱盐后电导率到达至150us/cm，开始负压浓缩至水分残留17.5％后加入无水乙醇降温结晶、分离干燥、得到左旋肉碱49g，纯度99.3％，旋光-31.5
°
，灼烧残渣0.16％，总收率56.3％。
46.对比例3
47.往反应瓶内加50％三甲胺盐酸盐100g，加入甲醇2.5g后搅拌均匀后，然后室温下开始滴加s-(-)-环氧氯丙烷50g，滴加时间约4h，滴加结束后物料升温至40℃保温1h，保温结束后加少量碱调ph至7.8后升温至60℃，控制在60℃后开始滴加氢氰酸15.5g，滴加结束后控制60℃反应2h后加浓度为30％的盐酸升温至85℃后保温4h，保温结束后将物料降温至常温后加液碱回调ph至6.8。将调整好的物料经过电渗析设备脱盐后电导率到达至150us/cm，后开始负压浓缩至水分残留23.5％后加入无水乙醇降温结晶、分离干燥、得到左旋肉碱43g纯度99.9％，旋光-31.3
°
，灼烧残渣0.1％，总收率49.2％。
48.对比例4
49.往反应瓶内加50％三甲胺盐酸盐100g，加入甲醇2.5g后搅拌均匀后，然后室温下开始滴加s-(-)-环氧氯丙烷50g，滴加时间约4h，滴加结束后物料升温至40℃保温1h，保温结束后调ph至7.8后升温至60℃，加0.5g 3-巯基丙酸控制氰化时氰化物聚合，控制在60℃后开始滴加氢氰酸15.5g，滴加结束后控制60℃反应2h后加浓度为30％的盐酸升温至85℃后保温4h，保温结束后将物料降温至常温后加液碱回调ph至6.8。将调整好的物料经过电渗析设备脱盐后电导率到达至150us/cm，开始负压浓缩至水分残留17.5％后加入无水乙醇，降温结晶、分离干燥、得到左旋肉碱73g，纯度93.5％，旋光-27.6
°
，灼烧残渣0.1％，总收率
78.2％。
50.对比例5
51.往反应瓶内加50％三甲胺盐酸盐100g，加入甲醇2g后搅拌均匀后，然后室温下开始滴加s-(-)-环氧氯丙烷50g，滴加时间约4小时，滴加结束后物料升温至35℃保温1h，保温结束后调ph至7.5后升温至55℃加0.2g 3-巯基丙酸控制氰化时氰化物聚合，控制在55℃后开始滴加氢氰酸15.5g，滴加结束后控制55℃反应2h后加盐酸升温至80℃后保温4h，保温结束后将物料降温至常温后加液碱回调ph至7.0。将调整好的物料经过电渗析设备脱盐后电导率到达至200us/cm，后开始负压浓缩至水分残留9.6％后加入无水乙醇降温结晶、分离干燥、得到左旋肉碱82g，纯度90.9％，旋光-29.3
°
，灼烧残渣1.9％，总收率85.1％。
52.本发明的技术方案不限于上述具体实施例的限制，凡是根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落入本发明的保护范围之内。