靶向Aβ聚集物的姜黄素类AIE近红外荧光探针及其合成方法和应用

本发明涉及荧光探针，具体涉及靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针及其合成方法和应用，特别涉及4-二乙氨基-2-甲氧基苯基修饰的姜黄素类aie近红外荧光探针，在检测aβ聚集物方面的应用。

背景技术：

1、阿尔兹海默症(alzheimer disease,ad)是一种伴随记忆障碍和语言表达能力下降的进行性发展的神经系统退行性疾病，为不可治愈性疾病，如果能在发病早期得到诊断，通过早期干预策略延缓或改变疾病进程甚至预防疾病，可以极大程度上减少对患者及其家庭带来的影响，因此ad早期诊断具有重要意义。目前，有基于免疫反应、探针成像、电化学等多种技术用于ad的早期诊断。β-淀粉样蛋白(aβ)异常积累是诱导产生ad最重要的病因之一，通常作为诊断ad的生物标志物。

2、近红外荧光(near-infrared fluorescence,nirf)成像(>630nm)技术被广泛用于活体成像，极大克服了传统荧光成像(400-900nm)面临的强组织吸收、散射及自发荧光干扰的问题，具有无创、快速、安全、较深组织穿透距离，高灵敏度和分辨率的特点。

3、姜黄素(curcumin)是一种从植物姜黄中提炼出的天然酚类化合物，具有抗肿瘤、抗炎、抗纤维化等多种药理作用，对脑血管疾病的防治具有重要的应用价值。此外，姜黄素及其衍生物的高度π电子离域和对称结构，使得其具有良好的光学和电学性能，姜黄素对aβ肽聚集体表现出高亲和力，使得其可以作为aβ肽聚集体荧光探针，但存在着发射波长较短、聚集诱导猝灭等问题而不能用于nirf成像。

4、聚集诱导发光(aggregation-induced emission,aie)效应，是由于当具有aie效应基团的分子聚集在一起时，其分子内运动(转动与振动)受限，使得经由运动形式弛豫的能量比例降低，光辐射形式的能量比例增加，从而表现出增强的荧光现象。具有aie效应的探针在溶液中几乎不产生荧光而在聚集状态下荧光大大增强，解决了传统荧光探针淬灭现象带来的问题，这种独特的光学性质为生物成像以及治疗等领域带来了广阔的应用前景。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针及其合成方法和应用，通过对传统的姜黄素结构进行改造，使得在近红外范围内表现出荧光发射，并且随着荧光探针浓度的提高，荧光强度显著增加，表现出aie效应，得到了对aβ特异性结合的近红外荧光探针，实现对ad的早期诊断与监测。

2、为实现上述目的，本发明的技术方案如下：靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，以aβ聚集物为靶向基团，在化合物姜黄素的基本骨架的基础上，对两端芳香基团位点修饰环状基团，制得探针化合物，所述化合物具有如(ⅰ)所示的结构通式：

3、

4、靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，进一步对双羰基位点进行硼环化修饰，制得探针化合物，所述化合物具有如(ⅱ)所示的结构通式：

5、

6、进一步的，靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，当探针化合物为不对称化合物时：

7、r1为4-二乙胺基-2-甲氧基苯基或3-吲哚基；

8、r2为4-二甲氨基苯基。

9、进一步的，靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，当探针化合物为对称化合物时：

10、r1为4-二乙胺基-2-甲氧基苯基；

11、r2为4-二乙胺基-2-甲氧基苯基。

12、进一步的，靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，当探针化合物为不对称化合物时：

13、r3为4-二乙胺基-2-甲氧基苯基或3-吲哚基；

14、r4为4-二甲氨基苯基。

15、进一步的，靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，当探针化合物为不对称化合物时：

16、r3为2-噻吩基、2-呋喃基、2-喹啉基、2-咪唑基或2-噻唑基。

17、r4为4-二甲氨基苯基。

18、进一步的，靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，当探针化合物为对称化合物时：

19、r3为4-二乙胺基-2-甲氧基苯基；

20、r4为4-二乙胺基-2-甲氧基苯基。

21、进一步的，所述的靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，具有如下结构式：

22、

23、所述的靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针在检测aβ聚集物中的应用。

24、所述的应用中aβ聚集物为aβ二聚体。

25、本发明的有益效果如下：

26、1、将姜黄素两端的芳香基团进行改造，对双羰基结构进行硼环化，合成了一系列具有aie效应的荧光探针，解决了目前姜黄素类aβ荧光探针容易聚集荧光猝灭的问题。

27、2、设计合成的姜黄素类化合物作为ad病理的体内成像的荧光探针，在近红外范围内表现出荧光发射，为nirf成像技术的使用提供了条件。

28、3、设计合成的姜黄素类化合物作为ad病理的体内成像的荧光探针，与aβ的亲和力高，并且与aβ结合后荧光强度显著增加，具有较高的特异性检测能力，可用于ad的早期诊断和监测。

29、下面的合成路线描述了本发明的通式(ⅰ)、(ⅱ)衍生物的制备，所有的原料都是通过这些反应式中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过如下反应式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些反应式中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。

30、(一)路线1

31、首先，按如下合成路线所示，合成通式(ⅰ)不对称衍生物。

32、

33、(二)路线2

34、其次，按如下合成路线所示，合成通式(ⅰ)对称衍生物。

35、

36、本发明通式(ⅰ)衍生物，均可按照路线1和2的方法，由相应的中间体通过缩合反应制备得到。

37、(三)路线3

38、首先，按如下合成路线所示，合成通式(ⅱ)不对称衍生物。

39、

40、(四)路线4

41、其次，按如下合成路线所示，合成通式(ⅱ)对称衍生物。

42、

43、本发明通式(ⅱ)衍生物，均可按照路线3和4的方法由相应的中间体，通过缩合反应制备得到。

44、以上合成路线中中间体的取代基r均如上述中所定义。

技术特征：

1.靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，其特征在于，以aβ聚集物为靶向基团，在化合物姜黄素的基本骨架的基础上，对两端芳香基团位点修饰环状基团，制得探针化合物，所述化合物具有如(ⅰ)所示的结构通式：

2.根据权利要求1所述的靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，其特征在于，对双羰基位点进行硼环化修饰，制得探针化合物，所述化合物具有如(ⅱ)所示的结构通式：

3.根据权利要求1所述的靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，其特征在于，当探针化合物为不对称化合物时：

4.根据权利要求1所述的靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，其特征在于，当探针化合物为对称化合物时：

5.根据权利要求2所述的靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，其特征在于，当探针化合物为不对称化合物时：

6.根据权利要求5所述的靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，其特征在于，r3为2-噻吩基、2-呋喃基、2-喹啉基、2-咪唑基或2-噻唑基中的一种。

7.根据权利要求2所述的靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，其特征在于，当探针化合物为对称化合物时：

8.根据权利要求1或2所述的靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针，其特征在于，具有如下结构式：

9.权利要求1或2所述的靶向aβ聚集物的姜黄素类aie近红外荧光探针在检测aβ聚集物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的aβ聚集物为aβ二聚体。

技术总结
本发明涉及荧光探针技术领域，具体涉及靶向Aβ聚集物的姜黄素类AIE近红外荧光探针及其合成方法和应用。本发明在以Aβ聚集物为靶向基团，在化合物姜黄素的基本骨架的基础上，对两端芳香基团位点修饰环状基团，制得探针化合物，所述化合物具有如(Ⅰ)所示的结构通式，该探针可以透过血脑屏障，与阿尔兹海默症生物标志物Aβ蛋白特异性结合，并且在近红外区的成像特点也能够降低对脑细胞的损伤，增加成像的分辨率与灵敏度。该荧光探针对阿尔兹海默症的早期诊断具有重要意义。

技术研发人员：刘宇,姚路扬,张闯,肖晗,贾锡荣,李丽
受保护的技术使用者：辽宁大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12