糖基化修饰的二苯甲酮类化合物及其应用

本发明属于药物化学，具体涉及二苯甲酮类化合物的糖基化结构衍生，以及其衍生物及其药用盐在制备预防或治疗炎性疾病药物中的应用。

背景技术：

1、炎症是当机体受到内源性或外源性有害刺激时产生的复杂病理反应，如果不能及时控制，会导致肿瘤、动脉粥样硬化、肺炎、肾小球肾炎、代谢紊乱等系列疾病，甚至危及生命。因此，发现成药性更好的强效抗炎化合物具有重要意义。

2、糖类化合物广泛存在于生物体内，具有水溶性好、毒性小、结构新颖多样、靶向性好等特点，表现出抗炎、抗肿瘤、抗感染和免疫调节等多种药理活性。脂溶性小分子经糖基化修饰后形成糖苷，可以降低毒性、提高水溶性和亲合性、增加生物利用度。

3、同时，由于细胞表面大量的受体分子几乎都是糖蛋白或糖脂类，化合物与某些特定的糖结合后可能具有靶向性，从而可以选择性的靶向给药，解决药物治疗选择性差的棘手问题，减少对身体其他组织的损伤，提高疗效，降低毒副作用，还可以缓慢释放药物药效基团，起到控制或缓释作用。

4、申请人前期获得了具有高效抗炎和抗氧化活性的二苯甲酮类多酚2,4',5'-三羟基-5,2'-二溴二苯甲酮（lf1）、2-羟基-5,2'-二溴-4',5'-二甲氧基二苯甲酮（lf2）、4'-叔丁基-3,4-二羟基二苯甲酮（lf3）和4'-叔丁基-4,5-二羟基-2-溴二苯甲酮（lf4）。其中，化合物lf1具有抗大鼠糖尿病肾病、动脉粥样硬化、急性肾盂肾炎和心肌缺血再灌注损伤等多种药理活性，其作用机制与抑制炎症和抗氧化应激密切相关。

5、为进一步提高其水溶性、生物利用度、靶向性和成药性，本发明以二苯甲酮类化合物lf1、lf2、lf3和lf4为糖基受体，乙酰溴-α-d-葡萄糖、四乙酰基-α-d-溴代半乳糖、α-乙酰溴代-d-麦芽糖、乙酰溴代纤维二糖、β-d-葡萄糖胺五乙酸酯和乙酰溴-α-d-葡萄糖醛酸甲酯等为糖基供体，对先导物lf1、lf2、lf3和lf4进行定向糖基化修饰。通过评价其针对lps诱导小鼠巨噬细胞raw264.7炎症的抑制作用，获得了多个水溶性好、类药性高、具强效抗炎活性的糖基化修饰的二苯甲酮类化合物。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种糖基化修饰的二苯甲酮类化合物，通过对二苯甲酮类化合物的糖基化结构衍生，获得具有良好抗炎活性的二苯甲酮类化合物。

2、本发明提供的糖基化修饰的二苯甲酮类化合物具有下述通式（i）所示的结构：

3、

4、并且包括了其盐的形式。

5、其中：

6、r1为氢、羟基或糖苷基；

7、r2为氢或烷基；

8、r3为氢或卤原子；

9、r4为氢、烷基或单糖基、二糖基；

10、r5为烷基或单糖基、二糖基；

11、r6为氢或卤原子；

12、且其中r1、r4、r5中至少有一个为糖基化的基团。

13、本发明提供的上述通式（i）所示的糖基化修饰的二苯甲酮类化合物具有强效的抗炎活性，具体体现为对lps诱导的小鼠raw264.7细胞炎症的抑制作用。

14、本发明所述化合物中，当r1为糖苷基时，进一步地优选其为o-葡萄糖基、o-半乳糖基或o-葡萄糖醛酸基中的任意一种。

15、本发明所述化合物中，当r4和/或r5为单糖基或二糖基时，进一步地优选所述单糖基是葡萄糖基、半乳糖基、葡萄糖醛酸基或氨基糖基中的任意一种，所述二糖基是纤维二糖基或麦芽糖基。

16、更进一步地，本发明所述化合物中，当r4与r5同时为糖基化的基团时，优选r4与r5为相同的糖基。

17、进一步地，本发明化合物中，优选r2为氢或叔丁基。

18、进一步地，本发明化合物中，当r4与r5为烷基时，优选为甲基。

19、进一步地，本发明化合物中，优选所述的卤原子为溴原子。

20、本发明涉及到的部分糖基化修饰的二苯甲酮类化合物如表1所示。

21、表1 糖基化修饰的二苯甲酮类化合物的功能取代基团

22、 化合物序号 <![cdata[r₁]]> <![cdata[r₂]]> <![cdata[r₃]]> <![cdata[r₄]]> <![cdata[r₅]]> <![cdata[r₆]]> a1 h <![cdata[c(ch₃)₃]]> h h #timg# br a2 oh h br h #timg# br a3 h <![cdata[c(ch₃)₃]]> h h #timg# br a4 oh h br h #timg# br a5 h <![cdata[c(ch₃)₃]]> h h #timg# br a6 oh h br h #timg# br a7 h <![cdata[c(ch₃)₃]]> h h #timg# br a8 h <![cdata[c(ch₃)₃]]> h h #timg# br a9 oh h br h #timg# br a10 oh h br h #timg# br a11 oh h br h #timg# br a12 h <![cdata[c(ch₃)₃]]> h #timg# #timg# h a13 h <![cdata[c(ch₃)₃]]> h #timg# #timg# br a14 #timg# h br #timg# #timg# br a15 oh h br #timg# #timg# br a16 h <![cdata[c(ch₃)₃]]> h #timg# #timg# h a17 h <![cdata[c(ch₃)₃]]> h #timg# #timg# br a18 #timg# h br #timg# #timg# br a19 oh h br #timg# #timg# br a20 #timg# h br me me br a21 #timg# h br me me br a22 #timg# h br me me br a23 h <![cdata[c(ch₃)₃]]> h h #timg# h a24 h <![cdata[c(ch₃)₃]]> h h #timg# h a25 h <![cdata[c(ch₃)₃]]> h #timg# #timg# h a26 h <![cdata[c(ch₃)₃]]> h #timg# #timg# br

23、成盐是改善药物分子的理化性质，提高其成药性的有效手段之一。特别是对于多酚类化合物，可以在不改变其化学结构的基础上，与适宜的碱成盐，以改善其溶解度和提高生物利用度等，保证药理作用更好地发挥。因此，本发明所述糖基化修饰的二苯甲酮类化合物同样也包括其可药用的盐。

24、因此，本发明也提供了所述糖基化修饰的二苯甲酮类化合物的药物新用途，具体是在制备预防或治疗炎性疾病药物中的应用。基于本发明所述糖基化修饰的二苯甲酮类化合物对lps诱导的小鼠raw264.7细胞炎症的抑制作用，其作为一种新型的具有强效抗炎活性的化合物，有望应用于制备预防或治疗炎性相关疾病的药物。

25、本发明还提供了一种预防或治疗炎性疾病的药物，所述药物中含有药学有效剂量的通式（i）所示结构的糖基化修饰的二苯甲酮类化合物或其可药用的盐作为有效成分，并添加可药用的辅料，包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、稀释剂、矫味剂、注射液用溶剂等，按照药剂学上的常规方法制备成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式口服给药，或以注射剂的形式非口服给药。

26、本发明所述具有通式（i）所示结构的糖基化修饰的二苯甲酮类化合物可以通过以下的技术路线被合成出来。

27、下述技术路线是以二苯甲酮类化合物lf1、lf2、lf3和lf4作为糖基受体，乙酰溴-α-d-葡萄糖、四乙酰基-α-d-溴代半乳糖、α-乙酰溴代-d-麦芽糖、乙酰溴代纤维二糖、β-d-葡萄糖胺五乙酸酯和乙酰溴-α-d-葡萄糖醛酸甲酯等作为糖基供体，针对先导物lf1、lf2、lf3和lf4上不同取代位的酚羟基进行定向的糖苷化反应，以获得一系列不同糖基化修饰的二苯甲酮类化合物。

28、其中，对于先导物中不需要糖基化的酚羟基，可以先以二碳酸二叔丁酯与所述酚羟基反应形成叔丁氧羰基（boc）保护基，待糖苷化反应后再脱除保护基（其中的路线a和c）。

29、

30、其中：

31、lf1：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4'=r5'=h，r6'=br；

32、lf2：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4'=r5'=ch3，r6'=br；

33、lf3：r1'=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4'=r5'=h，r6'=h；

34、lf4：r1'=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4'=r5'=h，r6'=br；

35、lf1-boc：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=boc，r5'=h，r6'=br；

36、lf4-boc：r1'=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=boc，r5'=h，r6'=br；

37、a1：r1'=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=boc，r5''=，r6'=br；

38、a2：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=boc，r5''=，r6'=br；

39、a3：r1'=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=boc，r5''=，r6'=br；

40、a4：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=boc，r5''=，r6'=br；

41、a5：r1'=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=boc，r5''=，r6'=br；

42、a6：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=boc，r5''=，r6'=br；

43、a7：r1'=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=boc，r5''=，r6'=br；

44、a8：r1'=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=boc，r5''=，r6'=br；

45、a9：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=boc，r5''=，r6'=br；

46、a10：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=boc，r5''=，r6'=br；

47、a11：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=boc，r5''=，r6'=br；

48、1：r1'=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=h，r5'''=，r6'=br；

49、2：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=h，r5'''=，r6'=br；

50、3：r1'=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=h，r5'''=，r6'=br；

51、4：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=h，r5'''=，r6'=br；

52、5：r1'=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=h，r5'''=，r6'=br；

53、6：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=h，r5'''=，r6'=br；

54、7：r1'=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=h，r5'''=，r6'=br；

55、8：r1'=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=h，r5'''=，r6'=br；

56、9：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=h，r5'''=，r6'=br；

57、10：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=h，r5'''=，r6'=br；

58、11：r1'=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=h，r5'''=，r6'=br；

59、12：r1''=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=r5''=，r6'=h；

60、13：r1''=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=r5''=，r6'=br；

61、14：r1''=，r2'=h，r3'=br，r4''=r5''=，r6'=br；

62、15：r1''=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=r5''=，r6'=br；

63、16：r1''=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=r5''=，r6'=h；

64、17：r1''=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=r5''=，r6'=br；

65、18：r1''=，r2'=h，r3'=br，r4''=r5''=，r6'=br；

66、19：r1''=oh，r2'=h，r3'=br，r4''=r5''=，r6'=br；

67、20：r1''=，r2'=h，r3'=br，r4''=r5''=me，r6'=br；

68、21：r1''=，r2'=h，r3'=br，r4''=r5''=me，r6'=br；

69、22：r1''=，r2'=h，r3'=br，r4''=r5''=me，r6'=br；

70、23：r1''=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=h，r5''=，r6'=h；

71、24：r1''=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=h，r5''=，r6'=h；

72、25：r1''=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=r5''=，r6'=h；

73、26：r1''=h，r2'=c(ch3)3，r3'=h，r4''=r5''=，r6'=br。

74、其中：(a) dmap，(boc)2o，mecn，rt，6-10h；(b) 1m nahco3/1m kcl，tbab，gl-br，rt，12-15h；(c) ch2cl2，cf3cooh，rt，6-8h；(d) ch3ona/naoh，ch3oh，rt，6-9h。

75、本发明提供的糖基化修饰的二苯甲酮类化合物具有结构新颖、水溶性好、类药性更高等优势，且其引入的半乳糖等糖基可增加药物的靶向性。

76、经细胞实验验证，本发明糖基化修饰的二苯甲酮类化合物具有很强的抗炎活性，对于il-1β均具有强效抑制作用，化合物a10、a14的抑制活性显著高于其先导物lf1，化合物a20、a21、a22的抑制活性显著高于其先导物lf2，化合物a5的抑制活性显著优于其先导物lf4。对于il-6的分泌也有很强的抑制作用，化合物a1、a3、a17、a26的抑制活性显著高于其先导物lf4，化合物a2、a4、a10、a11、a15、a18的抑制活性显著高于其先导物lf1，化合物a16、a23、a24、a25的抑制活性显著高于其先导物lf3，化合物a20、a21的抑制活性显著高于其先导物lf2，且均优于对照药物塞来昔布。同时可有效促进抑炎因子il-10的分泌，化合物a4、a9、a10、a11对il-10的促分泌作用显著高于其先导物lf1，a13优于其先导物lf4。