一种制备2-(1R,5S,6S)-6-(氨甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-乙酸的方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种α2δ-1配体2-(1r,5s,6s)-6-(氨甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-乙酸的制备方法。

背景技术：

1、苯磺酸米洛加巴林(mirogabalin)是一种gaba类似物，可作用于电压敏感性钙离子通道复合体（广泛存在于身体各处介导疼痛传递和处理的神经系统中）的α2-δ1亚基，由日本第一三共公司研发，于2019年首次在日本批准上市，用于治疗周围神经病理性疼痛（pnp）的药物。其结构式如下所示：

2、

3、现有技术中，文献报道苯磺酸米洛巴林的合成方法主要有下面几种：

4、方法1：文献wo2015005298a1报道下面的方法：经过两次手性化合物测拆分，第1次得到手性式(4a)化合物，收率39％；第2次拆分得到式(7a)化合物。而且该路线中用到剧毒的化学品氰化钠。

5、

6、该路线的缺点在于：用到剧毒的nacn，经过两次手性拆分，且损失较大，7a拆分效率不高，成本比较高。

7、方法2：wo2015005298a1，该路线避免了使用了剧毒nacn，缺点在于：也是通过2次手性拆分，损失较大，拆分效率不高，工序复杂，合成成本高。

8、

9、方法3、wo2009041453a1、jp2010241796a

10、

11、该路线的缺点在于：用到手性制备分离的方法，制备成本非常高，不利于工业化放大生产。

12、从以上文献报道几种方法可以看到，都是用到两次手性拆分，收率低，成本比较高。工业化生产上都有一定的缺陷。

13、因此，找到一种条件温和、操作简单，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于苯磺酸米洛加巴林工业化生产的方法是目前本领域急需解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种制备2-(1r,5s,6s)-6-(氨甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-乙酸的方法，以解决现有技术中米洛加巴林的制备存在的外消旋体拆分成本高、e.e.值低，不适合工业化生产等问题。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种制备2-(1r,5s,6s)-6-(氨甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-乙酸的方法，合成路线如下：

4、

5、其中，ar为未取代或取代的c6-c14芳族或杂芳族基团，取代是指被以下一个或多个基团取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、酰胺基；

6、合成步骤如下：

7、步骤1，将外消旋体化合物i与作为拆分剂的化合物va或化合物式vb进行成盐反应，经分离分别得到化合物ⅳa或化合物ⅳd；

8、步骤2，将化合物ⅳa或化合物ⅳd用碱处理，得到化合物ii，即2-(1r,5s,6s)-6-(氨甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-乙酸。

9、优选的，所述ar具有如式v所示的结构：

10、

11、其中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地为氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、酰胺基。

12、在一优选技术方案中，r1、r2、r3、r4、r5中五个取代基均为氢。

13、更优选的，所述ar为以下基团的一种：

14、

15、其中*代表连接点。

16、在另一优选技术方案中，ar为单取代苯甲氧基。

17、在另一优选技术方案中，ar为对位取代苯甲氧基。

18、在另一优选技术方案中，ar为苯甲基、苯基、硝基苯基、氯苯基、苯甲氧基、氰基苯基。

19、在另一优选技术方案中，ar为苯甲基、苯基、苯甲氧基。

20、在另一优选技术方案中，ar为苯甲氧基或苯基。

21、在另一优选技术方案中，ar为苯基。

22、所述步骤1中，化合物i与化合物va或化合物vb的摩尔比为1:0.5～1.3，优选1:0.5-1.0，更优选1:0.55。

23、所述步骤1中，成盐反应在醇类、酮类、酯类、醚类、水的单一溶剂或混合溶剂中进行。优选的，成盐反应在甲醇、乙醇、乙腈、水或者其混合溶剂中进行。更优选的，成盐反应在乙醇和水的混合溶剂中进行，其中两种溶剂的体积比为3-10：1。

24、所述步骤1中，成盐反应的温度为0～60℃。优选0-40℃，更优选15-30℃。

25、所述步骤1中，成盐反应的反应时间为1-5h，优选3h。

26、所述步骤1中，分离的步骤为：将反应体系冷却至15℃，搅拌1-5h析出，过滤分离。过滤分离得到的固体为化合物ⅳa或化合物ⅳd，滤液中的化合物ⅳb或化合物ⅳc通过碱处理后，再进行非对映异构体的回收。

27、所述步骤2中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠钠或磷酸钾的一种或多种。

28、所述步骤2中，碱处理步骤在水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行，其中有机溶剂为乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃的一种或多种混合。

29、优选的，在步骤2中，碱处理在碱的水溶液中进行，ph为7.0-8.0。

30、所述步骤2中，碱处理步骤中，化合物ⅳa或化合物ⅳd的拆分盐在溶剂中的浓度各自独立地为0.05～0.20g/ml；碱处理在10-30℃下反应；碱处理的反应时间为1-4h，优选1.5h。

31、所述拆分剂为d-二苯甲酰酒石酸，其结构式如式vi所示：

32、。

33、所述d-二苯甲酰酒石酸vi与外消旋体化合物i在乙醇和水的二元溶剂体系中反应得到式vii所示的非对映体盐，

34、

35、随后，在乙腈中，使用氢氧化钠水溶液解离得到化合物ii，即2-(1r,5s,6s)-6-(氨甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-乙酸。

36、基于本发明的一种制备2-(1r,5s,6s)-6-(氨甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-乙酸的方法，本发明提供一种制备苯磺酸米洛加巴林的方法，包括以下步骤：

37、（1）以化合物i为原料，经拆分，制备得到化合物ii；

38、（2）化合物ii经与无水苯磺酸成盐得到苯磺酸米洛加巴林；

39、反应式如下：

40、

41、本发明还提供了一种非对映体盐或其药学上可接受的盐，技术方案如下：

42、一种非对映体盐或其药学上可接受的盐，其结构式如ⅳa、ⅳb、ⅳc、ⅳd任一所示：

43、

44、其中，ar为未取代或取代的c6-c14芳族或杂芳族基团，取代是指被以下一个或多个基团取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、酰胺基。

45、有益效果：通过本发明的方法可得到e.e.值高于99.8％的式ⅰi化合物。本发明提供的制备方法创新性地从n-1步进行高效率拆分，反应条件温和，后处理简单，无需特殊的试剂，收率显著高于现有技术方法，非常适合工业化生产。

46、本发明经过广泛而深入的研究，发现了一种制备超高e.e.值2-(1r,5s,6s)-6-(氨甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-乙酸的方法。通过对拆分剂的广泛筛选，发现化合物va或化合物vb作为拆分剂对化合物i具有显著的拆分效果，经过一次拆分e.e.值即可达到99.0％以上。本方法操作简便、收率高、产品纯度高，非常适合工业化生产制备2-(1r,5s,6s)-6-(氨甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-乙酸。

47、本发明的制备方法优势在于：创新性地从n-1步进行高效率拆分，反应步骤简洁，反应条件温和，无需特殊的试剂，操作简便，适合工业化生产；通过酒石酸酯来进行对映体混合物的分离，可以避免使用高成本、低效率的手性相色谱方法分离，且通过酒石酸酯分离对映体混合物的收率在48％以上，中间体的e.e.值99.8％以上，最终产品苯磺酸米洛加巴林的e.e.值可达99.8％以上。