一种2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯的制备方法与流程

1.本发明涉及医药化工技术领域，尤其是涉及一种2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯的制备方法。


背景技术：

2.2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯是一类关键的医药中间体，wo2021/7477公开了如下合成2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯化合物i的路线：
[0003][0004]
上述合成方法中，在合成2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯化合物i的过程中用2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸为起始原料，该物料价格非常贵，不利于成本的控制。


技术实现要素：

[0005]
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯的制备方法。本发明制备方法的成本低，利于产业化生产。
[0006]
本发明的技术方案如下：
[0007]
本发明的第一个目的是提供一种2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法按照下述合成路线进行：
[0008][0009]
具体步骤为：
[0010]
(1)以2-氟-6-甲基苯胺为起始原料，与n-溴代丁二酰亚胺反应生成化合物iii；
[0011]
(2)化合物iii与亚硝酸钠生成重氮盐，在碘化钾、铜粉条件下发生桑德迈尔反应生成化合物iv；
[0012]
(3)化合物iv与镁生成格氏试剂，在二氧化碳条件下反应生成化合物v；
[0013]
(4)化合物v在浓硫酸催化下甲酯化生成化合物i；即所述2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯。
[0014]
在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；所述2-氟-6-甲基苯胺与n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.1～1.3；反应条件为：温度为10～30℃，反应时间为1～3h。
[0015]
在本发明的一个实施例中，步骤(2)中，所述化合物iii与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.1～1.3；重氮化反应条件为：温度为10～30℃，反应时间为1～3h。
[0016]
在本发明的一个实施例中，重氮化反应中溶剂为浓硫酸，浓硫酸的质量浓度为98％。
[0017]
在本发明的一个实施例中，步骤(2)中，所述碘化钾与化合物iii的摩尔比为1.1～1.3:1；铜粉与化合物iii的摩尔比为0.05:1；所述桑德麦尔反应的条件为：温度为10～30℃，反应时间为1～3h。
[0018]
在本发明的一个实施例中，步骤(3)中，反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述化合物iv与镁、二氧化碳的摩尔比1:1.0～1.2:1.2～2.0。
[0019]
在本发明的一个实施例中，步骤(3)中，化合物iv与镁反应的条件为：温度为40～65℃，反应时间为2～6h。
[0020]
在本发明的一个实施例中，步骤(3)中，格氏试剂与二氧化碳反应的条件为：温度为0-10℃，反应时间为1～2h。
[0021]
在本发明的一个实施例中，步骤(4)中，溶剂为甲醇；所述化合物v与浓硫酸的摩尔比为1:0.01～0.05；反应条件为：温度为50～65℃，反应时间为3～6h。
[0022]
在本发明的一个实施例中，步骤(4)中，浓硫酸的质量浓度为98％；
[0023]
本发明有益的技术效果在于：
[0024]
本发明以廉价的2-氟-6-甲基苯胺为起始原料的全合成路线过程中成本低廉，易处理，且各步骤中最低的收率也达85％，总收率也达71％左右；且相比较用2-氟-4-溴-6-甲基苯胺(化合物ii)直接重氮化上氰基再酯化而言，避免了氰化钠、氰化亚铜等剧毒品的使用，对环境更加友好，更利于工业化生产。
附图说明
[0025]
图1为实施例1所得2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯的1h-nmr图谱；
[0026]
图2为实施例1所得2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯的气相色谱图。
具体实施方式
[0027]
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
[0028]
实施例1
[0029]
一种2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0030]
(1)化合物iii的合成
[0031]
向反应瓶中加入125g(1mol)2-氟-6-甲基苯胺，300ml n,n-二甲基甲酰胺，分批加入194.7g(1.1mol)n-溴代丁二酰亚胺，加完升温至30℃搅拌3小时，tlc跟踪反应直至2-氟-6-甲基苯胺反应完全；加水淬灭过滤烘干，得192.9g的化合物iii，摩尔收率：95％。
[0032]
(2)化合物iv的合成
[0033]
向反应瓶中加入300ml 98％硫酸，降温至30℃，分批加入53.1g(0.77mol)亚硝酸钠，再缓慢加入142.1g(0.7mol)化合物iii，控制反应温度30℃搅拌1小时，tlc点板跟踪反应直至化合物iii反应完全，制得重氮液；
[0034]
取另外一个反应瓶，依次加入500ml水、127.8g(0.77mol)碘化钾、2.24g(35mmol)铜粉，控温30℃抽入上述重氮液，控制反应温度30℃搅拌3小时，tlc点板跟踪反应直至上述重氮化合物反应完全，加二氯乙烷分层，水层二氯乙烷萃取，有机层浓缩，甲醇结晶得
182.4g化合物iv，摩尔收率：83％。
[0035]
(3)化合物v的合成
[0036]
向反应瓶中加入1000ml四氢呋喃，14.4g(600mmol)镁，升温至65℃，将157g(500mmol)化合物iv溶解在300ml四氢呋喃中缓慢滴加，滴完回流2小时至镁屑基本消失，gc跟踪反应直至化合物iv反应完全；降温至0℃，通26.4g(600mmol)二氧化碳，通完0℃保温搅拌2小时，tlc点板跟踪反应至反应完全，加1000ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入1000ml乙酸乙酯分层，饱和氯化钠洗涤，有机层干燥浓缩，甲苯结晶得98.6g化合物v，摩尔收率：85％。
[0037]
(4)化合物i的合成
[0038]
向反应瓶中加入23.2g(0.1mol)化合物v，100ml甲醇，0.1g(1mmol)浓硫酸，加完升温至65℃搅拌6小时，tlc跟踪反应直至化合物v反应完全；浓缩，加水打浆，固体过滤烘干得24.6g的化合物i，摩尔收率：100％。
[0039]
图1为2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯化合物i的氢谱，1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.55～7.53(m,1h，arh),7.46(s,1h，arh)，3.88(s,3h，och3),2.33(s,3h，ch3)。
[0040]
图2为2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯化合物i气相色谱图，可以看出2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯化合物i的纯度大于98％。
[0041]
实施例2
[0042]
一种2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0043]
(1)化合物iii的合成
[0044]
向反应瓶中加入125g(1mol)2-氟-6-甲基苯胺，300mln,n-二甲基甲酰胺，分批加入212.4g(1.2mol)n-溴代丁二酰亚胺，加完升温至20℃搅拌2小时，tlc跟踪反应直至2-氟-6-甲基苯胺反应完全；加水淬灭过滤烘干，得194.9g的化合物iii，摩尔收率：96％。
[0045]
(2)化合物iv的合成
[0046]
向反应瓶中加入300ml 98％硫酸，降温至20℃，分批加入58g(0.84mol)亚硝酸钠，再缓慢加入142.1g(0.7mol)化合物iii，控制反应温度20℃搅拌2小时，tlc点板跟踪反应直至化合物iii反应完全，制得重氮液；
[0047]
取另外一个反应瓶，依次加入500ml水、139.4g(0.84mol)碘化钾、2.24g(35mmol)铜粉，控温20℃抽入上述重氮液，控制反应温度20℃搅拌2小时，tlc点板跟踪反应直至上述重氮化合物反应完全，加二氯乙烷分层，水层二氯乙烷萃取，有机层浓缩，甲醇结晶得186.8g化合物iv，摩尔收率：85％。
[0048]
(3)化合物v的合成
[0049]
向反应瓶中加入1000ml四氢呋喃，13.2g(550mmol)镁，升温至50℃，将157g(500mmol)化合物iv溶解在300ml四氢呋喃中缓慢滴加，滴完50℃搅拌4小时至镁屑基本消失，gc跟踪反应直至化合物iv反应完全；降温至-5℃，通33g(750mmol)二氧化碳，通完-5℃保温搅拌1.5小时，tlc点板跟踪反应至反应完全，加1000ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入1000ml乙酸乙酯分层，饱和氯化钠洗涤，有机层干燥浓缩，甲苯结晶得100.9g化合物v，摩尔收率：87％。
[0050]
(4)化合物i的合成
[0051]
向反应瓶中加入23.2g(0.1mol)化合物v，100ml甲醇，0.3g(3mmol)浓硫酸，加完升
温至55℃搅拌4小时，tlc跟踪反应直至化合物v反应完全；浓缩，加水打浆，固体过滤烘干得24.1g的化合物i，摩尔收率：98％。
[0052]
实施例3
[0053]
一种2-氟-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0054]
(1)化合物iii的合成
[0055]
向反应瓶中加入125g(1mol)2-氟-6-甲基苯胺，300mln,n-二甲基甲酰胺，分批加入230.1g(1.3mol)n-溴代丁二酰亚胺，加完降温至10℃搅拌1小时，tlc跟踪反应直至2-氟-6-甲基苯胺反应完全；加水淬灭过滤烘干，得194.9g的化合物iii，摩尔收率：96％。
[0056]
(2)化合物iv的合成
[0057]
向反应瓶中加入300ml 98％硫酸，降温至10℃，分批加入62.8g(0.91mol)亚硝酸钠，再缓慢加入142.1g(0.7mol)化合物iii，控制反应温度10℃搅拌3小时，tlc点板跟踪反应直至化合物iii反应完全，制得重氮液；
[0058]
取另外一个反应瓶，依次加入500ml水、151g(0.91mol)碘化钾、2.24g(35mmol)铜粉，控温10℃抽入上述重氮液，控制反应温度10℃搅拌1小时，tlc点板跟踪反应直至上述重氮化合物反应完全，加二氯乙烷分层，水层二氯乙烷萃取，有机层浓缩，甲醇结晶得186.8g化合物iv，摩尔收率：85％。
[0059]
(3)化合物v的合成
[0060]
向反应瓶中加入1000ml四氢呋喃，12g(500mmol)镁，升温至40℃，将157g(500mmol)化合物iv溶解在300ml四氢呋喃中缓慢滴加，滴完40℃搅拌6小时至镁屑基本消失，gc跟踪反应直至化合物iv反应完全；降温至-10℃，通44g(1mol)二氧化碳，通完-10℃保温搅拌1小时，tlc点板跟踪反应至反应完全，加1000ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入1000ml乙酸乙酯分层，饱和氯化钠洗涤，有机层干燥浓缩，甲苯结晶得100.9g化合物v，摩尔收率：87％。
[0061]
(4)化合物i的合成
[0062]
向反应瓶中加入23.2g(0.1mol)化合物v，100ml甲醇，0.5g(5mmol)浓硫酸，加完升温至50℃搅拌3小时，tlc跟踪反应直至化合物v反应完全；浓缩，加水打浆，固体过滤烘干得24.1g的化合物i，摩尔收率：98％。