一种1-C-取代苯基吡喃葡萄糖碳苷的制备方法与流程

文档序号:34178641发布日期:2023-05-17 07:26阅读:62来源:国知局
一种1-C-取代苯基吡喃葡萄糖碳苷的制备方法

本发明属于有机化学和药物化学,涉及一种葡萄糖碳苷的制备方法。更具体地说,本发明涉及一种1-c-取代苯基吡喃葡萄糖碳苷的制备方法。


背景技术:

1、糖碳苷是指通过碳原子而非氧原子将糖单元链接至苷元受体而形成的一类化合物。相对于糖氧苷,糖碳苷对酸性环境和生物酶环境显示出了更好的稳定性。因此,糖碳苷通常作为糖氧苷的替代物被广泛应用于生物探针和生物医药领域。同时,天然产物中存在的大量碳苷类化合物显示出了良好的生物活性。所以,糖碳苷的合成受到了有机化学领域研究者们的大量关注,并成为糖化学细分领域的重要课题之一。然后,高立体选择性糖碳苷合成方法的局限性和合成难度大,是糖化学细分领域的技术人员面临的重大挑战,如何高效、高立体选择性构建目标糖碳苷是本领域技术人员需要解决的重大课题。

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3、糖碳苷的合成方法主要涉及糖的异头碳c-c键的形成,通常以糖单元作为供体,苷元作为受体,通过亲电反应、亲核反应或自由基反应等构建糖异头碳的c-c键。同时,由于糖环结构的特征,苷元受体从糖环面上和面下参与反应的概率是一样的。所以,通常情况下,在同一个反应中糖的异头碳位置会同时生成α/β两种异构体,且两种异构体的比例跟反应底物、反应条件、反应溶剂等都存在密切的关系。不同的底物其碳苷化反应过程中异头碳位置α/β异构体选择性的影响因素各不相同。所以,高立体选择性糖碳苷的构建仍急需更多的普适性研究。

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5、糖化学中异头碳的立体选择性问题

6、自20世纪初以来,糖内酯作为糖供体被广泛应用于糖碳苷的合成。糖内酯与亲核苷元发生碳苷化反应形成半缩酮形式的碳苷,并通过路易斯酸和硅烷类物质还原得到目标碳苷类化合物。其中,碳苷化反应通常采用超低温反应以确保较好的α/β立体选择性和较少的杂质生成。

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8、糖内酯制备糖碳苷的技术方案

9、由百时美-施贵宝公司开发的达格列净和阿斯利康制药公司开发的恩格列净属于葡糖糖碳苷类化合物,其产业化工艺中碳苷的构建策略均是采用上述方案。即通过葡萄糖酸内酯衍生物与取代苯基衍生物超低温条件下发生碳苷化反应构建半缩酮形式的碳苷,并通过路易斯酸和硅烷类物质还原得到目标碳苷化合物。专利wo2005092877、wo2006120208、wo2022039108、wo2004063209均公开并详实记载了该技术方案。

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11、恩格列净和达格列净产业化工艺碳苷构建方案

12、上述的技术方案中,碳苷化通过丁基锂(或格氏试剂)与卤代取代苯基化合物反应生成的碳负离子作为苷元受体同葡萄糖酸内酯衍生物发生亲核加成。由于该反应过程中形成的芳基碳负离子稳定性差,极其容易被少量质子淬灭;反应活性高、速度快、目标产物立体选择性差,并容易参与其他可能的亲核反应。所以,该反应过程一般采用-85~-75℃的超低温条件来提高芳基碳负离子的稳定性,减慢反应速度,提高糖异头碳位置反应的α/β立体选择性,从而减少异构体杂质和其他特征杂质的生成。

13、由于葡萄糖酸内酯衍生物结构中的羟基在该反应中通常采用硅醚保护,所以葡萄糖酸内酯衍生物中通常含有一定量的硅基正离子。同时,由于反应体系无法做到绝对无水环境,从而反应体系中也含有一定量的质子。在这些因素影响下,反应通常会产生两个显著的特征杂质,即脱溴杂质和硅醚类杂质。传统釜式反应器中,该反应产生的脱溴杂质和硅醚类杂质含量合计超过了15%,大大降低了半缩酮碳苷的含量,从而也进一步降低了最终目标碳苷的分离收率和质量。

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15、碳苷化反应机理及特征杂质的可能形成途径

16、综上所述,改善碳苷化反应效果,提高碳苷形成的立体选择性,降低特征杂质的形成,从而进一步提高目标产物的分离收率和质量,对恩格列净及达格列净的产业化生产具有非常重要的意义,但鲜有文献报道对该类反应的改进。本发明提供了一种葡萄糖碳苷的制备方法,能显著提高碳苷化反应过程中的立体选择性,降低反应过程中的特征杂质生成,显著提高目标碳苷的收率和质量,操作简便,对相关产品的产业化具有重要的意义。


技术实现思路

1、本发明提供一种葡萄糖碳苷的制备方法,具体而言,本发明提供了一种1-c-取代苯基吡喃葡萄糖碳苷的制备方法,更具体而言,本发明提供了一种1-c-[4-氯-3-[[4-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-d-葡萄糖碳苷和1-c-[4-氯-3-[[4-乙氧基]苯基]甲基]苯基]-d-葡萄糖碳苷的制备方法。该制备方法能显著降低反应过程中的特征杂质、提高目标产品的质量和收率,为1-c-取代苯基吡喃葡萄糖碳苷类化合物提供了重要的产业化生产方法。

2、本发明中所述的1-c-取代苯基吡喃葡萄糖碳苷的制备方法,具体包括以下内容:

3、一种1-c-取代苯基葡萄糖碳苷的制备方法,其特征在于,式ii所示的二取代苯基甲烷衍生物在有机金属试剂的作用下脱除x原子,所得产物中再加入式i所示的δ-葡萄糖酸内酯衍生物和有机胺的混合物,得如式iii所示的葡萄糖碳苷衍生物:

4、

5、其中,

6、pg独立地为苄基、rarbrcsi基、缩酮基或缩醛基;

7、ra、rb、rc彼此独立地表示c1-4烷基、芳基或芳基c1-3-烷基或芳基可以被卤素单取代或多取代;

8、x独立地为溴原子或碘原子;

9、r1独立地为乙基或s-四氢呋喃-3-基;

10、pg1、pg2、pg3、pg4彼此独立地表示氢原子或pg;

11、有机金属化合物为锂试剂或格氏试剂,选自正丁基锂、叔丁基锂、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、乙基溴化镁;

12、有机胺为叔胺,选自三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、n,n,n',n'-四甲基乙二胺。

13、本发明所述的制备方法,其特征在于,相对于式ii化合物,有机金属化合物的用量选自1.0~2.0摩尔当量。

14、本发明所述的制备方法,其特征在于,相对于式ii化合物,式i化合物的用量选自1.0~2.0摩尔当量。

15、本发明所述的制备方法,其特征在于,相对于式ii化合物,有机胺的用量选自1.0~2.0摩尔当量。

16、本发明所述的制备方法,其特征在于,反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚、己烷或其混合物。

17、本发明所述的制备方法,其特征在于,式i所示的δ-葡萄糖酸内酯衍生物和有机胺的混合物预冷后再加入反应体系中,反应效果更佳,预冷温度选自0~10℃。

18、本发明所述的制备方法,其特征在于,在传统釜式反应设备中,反应温度选自-85℃~-75℃。

19、本发明所述的制备方法,其特征在于,在连续流反应设备中,反应温度选自-85℃~-20℃。

20、本发明所述的制备方法,其特征在于,连续流反应器中的进样方案如下:式ii所示化合物和有机金属试剂分别在两个独立的模块中预冷至-85℃~-20℃,然后两者进入第三个模块中混合并于-85℃~-20℃反应,所得反应混合液进入第四个模块中;同时,式i所示的δ-葡萄糖酸内酯衍生物和有机胺混合物进入第四个模块与反应液混合,并在后续模块中于-85℃~-20℃反应。

21、本发明所述的制备方法,其特征在于,式ii化合物的进料速度、有机金属试剂的进料速度、式i化合物和有机胺混合物的进料速度,三者速度之比选自5:3:3、5:3.5:3.5、5.5:3.5:3.5。

22、本发明所述的制备方法中,式iii所示葡萄糖碳苷衍生物可以是单一物质,也可以是混合物,但是经过进一步处理和后续反应可以得到单一的1-c-取代苯基葡萄糖碳苷。当pg1、pg2、pg3、pg4任一个或多个与其他表示的原子或基团不同时,则式iii所示葡萄糖碳苷衍生物即为不同个数保护基的混合物,这些混合物经过后续技术方案处理能得到单一的1-c-取代苯基葡萄糖碳苷。后续处理技术方案所示如下:

23、

24、其中,pg'为氢原子或苄基。

25、式iii所示葡萄糖碳苷衍生物后续处理技术方案

26、需要说明的是,因碳苷化反应过程中生成的式iii所示葡萄糖碳苷衍生物是半缩酮形式的碳苷,其稳定性较差,且因反应过程中保护基团脱落的个数差异,式iii化合物往往为混合物,所以对反应效果的评估均需要采用相同酸性条件下形成的甲氧基碳苷化合物质量状况来评估特征杂质的生成情况。而对反应过程中立体异构体的选择性效果评估,则需要进一步采用相同路易斯酸和硅烷类物质还原所得目标吡喃葡萄糖碳苷化合物的质量来评估。本发明具体实施方案中,给出了相关效果评估需要使用到的液相色谱检测方法和条件。

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28、本发明所述的制备方法,相对于现有技术,其突出实质性特征为碳苷化反应过程中加入了有机胺类物质。有机胺类物质能显著改善碳苷化反应的效果,提高了碳苷化反应的立体选择性,大大降低其他特征杂质的生成,提高目标产物的分离收率和质量,具有显著的进步。

29、本发明所述的制备方法,是本发明技术人员对现有知识的创造性运用。没有任何现有技术给出明显启示,有机胺类物质的加入可能显著改善本反应。相反,按本技术领域专业理论知识,硅醚类保护的式i所示的δ-葡萄糖酸内酯衍生物在碱性条件下是不稳定的,碱性条件可能导致硅醚保护基的脱落,理论上可能产生更多的硅基正离子,从而形成更大的硅醚类特征杂质。然而,本发明技术人员在该反应中加入有机胺类物质时,不但没有观察到硅醚类特征杂质的增大,反而显著降低了硅醚类特征杂质和脱溴特征杂质的生成。这种与现有基础理论不相符的结果是本领域专业技术人员难以预料的,是具有明显创造性的。对于本发明中观察到的这种显著的改善效果,本领域技术人员提出了合适的机理解释。式ii所示的二取代苯基甲烷衍生物在有机金属试剂的作用下脱除x原子,形成芳基碳负离子,有机胺类物质能迅速与芳基碳负离子形成有机胺离子复合物,显著改善了芳基碳负离子的稳定性,同时有效阻断了其他正离子的淬灭和进攻,能使得芳基碳负离子有足够的时间与式i所示的δ-葡萄糖酸内酯衍生物发生亲核加成,生成式iii所示的半缩醛形式的葡萄糖碳苷衍生物。同时,在发生亲核加成反应的过程中,有机胺离子复合物能通过嵌入内酯碳氧双键中,增大了糖面下方向的位阻,从而显著提高了碳苷形成过程中的立体选择性。因葡萄糖内酯面下羟基tms保护后的位阻效应,有机胺离子复合物嵌入内酯碳氧双键过程中,更倾向于自糖环面上而下的嵌入方式,从而显著改善了碳苷形成过程中的立体选择性,即体积更大的芳基碳负离子处于糖环面上的过渡态更具备优势,从而产生高立体选择性的β碳苷。

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31、有机胺类物质对碳苷化反应改善效果的可能机理

32、本发明中所述的制备方法,其突出实质性特点是有机胺类物质的加入,提高了碳苷化反应过程中的立体选择性,降低了其他特征杂质的生产。其中,有机胺为叔胺,本发明技术人员在具体实施方案中分别提供了三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、n,n,n',n'-四甲基乙二胺等常见叔胺的使用。但本发明并不限于对这些具体实施案例的保护,根据本发明技术人员对突出实质性特点产生的效果进行了机理解释,任何有机叔胺都可能产生类似的效果。所以,任何更换有机胺种类或结构的技术方案都被视为包括在本发明之内。

33、本发明中所述的制备方法,其有机金属试剂为有机金属锂试剂或格氏试剂,本发明技术人员在具体实施方案中分别提供了正丁基锂、叔丁基锂、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、乙基溴化镁等常用有机金属试剂。但本发明不局限于保护这些具体实施案例,对于本领域专业技术人员而言,对有机金属离子的调整和更换都是显而易见的,都被视为包括在本发明的技术方案之内。

34、本发明中所述的制备方法,其物料配比范围为技术的最优方案,在本发明所述的物料配比范围之外,如“提高投料配比”或“降低物料配比”,均能达到实现本发明的目的,只是实施效果存在一定的差异。所以,任何对本发明技术方案的物料配比进行调整都被视为对于本领域技术人员是显而易见的,都包括在本发明之内。

35、本发明中所述的制备方法,其反应温度范围为技术的最优方案,在本发明所述的温度范围之外,如“降低反应温度”或“提高反应温度”,均能达到实现本发明的目的,只是实施效果存在一定的差异。同时,由于连续流反应器中的传质、传热效果更优,在连续流反应器中实施本发明所述的技术方案,可以采用更高的反应温度以降低产业化过程中的能耗。所以,任何对本发明技术方案的温度进行调整都被视为对于本领域技术人员是显而易见的,都包括在本发明之内。

36、本发明中所述的制备方法可在传统釜式反应设备中进行,平行对比现有技术在传统釜式反应设备中的应用,本发明所述的技术方案效果更优。本发明中所述的制备方法也可在连续流反应设备中进行,平行对比现有技术在相同的连续流反应设备中应用,本发明中所述的技术方案效果更优。

37、本发明中所述的制备方法,其另一个突出实质性特点是,在微通道设备中实施,对反应效果的改善更为显著。在微通道设备中实施本发明中所述的制备方法其反应温度可以提高至-30℃~-20℃,可以大大降低反应过程中的能耗;同时,也可以显著改善目标碳苷的质量,减少特征杂质的形成,提高目标碳苷的分离收率;从而大大降低了生产成本。

38、术语:

39、本发明中所述的“糖苷”是指碳水化合物(即糖类物质)结合至非碳水化合物部分(称为苷元)的碳水化合物衍生物。“碳苷”是指非碳水化合物部分(苷元)通过碳碳键与碳水化合物相结合得到的碳水化合物衍生物。“葡萄糖碳苷”是指其中葡萄糖通过碳碳键与非碳水化合物部分(苷元)相连得到的葡萄糖衍生物。

40、本发明中所用的前缀α和β是指糖的异头碳的构型。在β构型碳苷中,非碳水化合物(即苷元)与在β-葡萄糖中的羟基一样相对于异头碳处的其他化学键具有相对正性。在α构型碳苷中,非碳水化合物(即苷元)与在β-葡萄糖中的羟基一样相对于异头碳处的其他化学键具有相对负性。

41、本发明中所述的“路易斯酸”是指iupac定义的含义,即“电子对受体并且因此能够通过共享由路易斯碱提供的电子对与该路易斯碱反应形成路易斯加合物的分子实体(及相应的化学物质)”(iupac gold book,international union of pure and appliedchemistry,2006)。路易斯酸可以是硼系的、钛系的、铝系的、铁系的、铋系的、硅系的等。本领域技术人员应该理解并熟知,其他路易斯酸也可用于本发明中所阐述的方法。

42、本发明中所述的“保护基”是指官能团不反应,但可以去除以使官能团恢复原始状态的原子、原子团或化合物。这样的保护基团为本领域技术人员熟知且包括john wiley&sons,new york,2006中所公开的内容,其全文通过引用结合于此。

43、本发明中所述的“立体选择性”是指一种立体异构体优于另一种的形成。本发明中所述的“亲电反应”是指缺电子(对电子有亲和力)的试剂进攻另一化合物电子云密度较高(富电子)区域引起的反应。本发明中所述的“亲核反应”是指富电性的或者电子云密度较大的亲核基团向反应底物中的带正电的或者电子云密度较低的部分进攻而使反应发生。本发明中所述的“自由基反应”又称游离基反应,是自由基参与的各种化学反应,按共价键均裂方式进行的有机反应也称为自由基反应。本发明中所述的“亲核加成反应”是由亲核试剂与底物发生的加成反应。反应发生在碳氧双键、碳氮叁键、碳碳叁键等等不饱和的化学键上。反应过程中,一般是亲核试剂中带负电荷的部分(即亲核部分)先进攻底物中不饱和化学键带部分正电荷一端原子,并与之成键,π键断开形成另一端原子的负离子中间体,然后试剂中的亲电部分与负离子中间体结合,形成亲核加成产物。

44、本发明中所述的“碳负离子”是带负电荷的具有偶数价电子的粒子,其负电荷定域在一个碳原子上。本发明中所述的“叔胺”是指在分子中氮原子与三个烃基连接的三价基的胺类。本发明中所述的“半缩酮”是一类同一碳上连接有一个烷氧基(r-o-)和一个羟基的非稳定有机化合物。糖类可以以半缩酮的形式存在。半缩酮一般由羰基或醛基与醇反应得到,而半缩酮可以继续与醇反应得到缩酮。半缩酮在酸性和碱性水溶液中都是不稳定的。半缩酮和缩酮的形成过程如下技术方案所示。

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