一种从碳[14]酸钡制备碳14-尿素的方法与流程

1.本发明属于化学工艺技术领域，特别是涉及核药领域里的碳14-尿素得合成工艺，具体是一种从碳[14]酸钡制备碳14-尿素的方法。


背景技术：

[0002]
胃幽门螺杆菌(hp)是目前为止发现的唯一能够存活于人体胃部的细菌，它被证实能够引起多种胃部疾病甚至是胃癌。1994年,who国际癌症研究机构将胃幽门螺杆菌(hp)列为i类致癌因子，呼吁全球对该细菌进行检测和治疗。who属下的癌症数据库globocan 2018发布的资料显示，中国有7.8亿人、全球有44亿人感染hp，即全球有50％以上的人口感染了hp。我国胃癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤第二位，89％的非贲门部胃癌发生与hp感染相关。碳14呼气实验，被中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控专家称为hp检测“金标准”，碳14-尿素为该检测药盒的核心成分。
[0003]
在日本，主张对12～20岁的人群进行hp筛查，筛查为阳性者就给予抗hp治疗；大于20岁的人群，如果感染hp，并出现胃黏膜萎缩、肠化生等改变时，就给予内镜下早癌的监测。我国和日本虽然都是胃癌高发国，但国情不一样，我国人口基数大，人群感染率高，由于核心原料不能足量供应，所以无法做到全国普检。这意味着，我们如果能够找到一种方法，能够高产的解决碳14-尿素的制备问题，则会缓解我国hp检测需求紧张的市场关系。
[0004]
目前为止，利用最初始的碳14原材料即碳[14]酸钡，合成碳14-尿素的方法有如下几种：
[0005]
先从最初的碳[14]酸钡制备成碳14-氰化钾，继而将其氧化得到碳14-亚氰酸钾；碳14-亚氰酸钾再通过和氨水反应，得到碳14标记尿素。此方法从碳[14]酸钡到最后的碳14-尿素，要经历3个步骤，导致整个合成周期比较长，总产率不高，且中间过程涉及到剧毒中间体碳14-氰化钾，存在较大的安全隐患。合成流程如下：
[0006][0007]
碳[14]酸钡与氨基钡两个固相底物混合，加热到850℃反应，生成氰胺钡经过硫酸水解后再经提纯得到碳14标记尿素。此方法需要在850℃高温下反应，具有一定的危险性；同时固相反应接触不充分，反应产率低。合成路线如下：
[0008][0009]
近年来，新出现一种方法，在上述第二种方法上进行了改进，将氨源的供体氨基钡更换成碱金属氨化物氨基锂和氨基钠，氨基锂或氨基钠与碳[14]酸钡通过加热到一定温度，氨基化物融化，可以与碳[14]酸钡较好的接触，从而提高了反应的产率，同时反应温度也有所降低。合成路线如下：
[0010][0011]
该方法仅仅探索了两种氨源供体试剂，即氨基锂和氨基钠，局限了碳14-尿素的合成方法；该方法的后处理过程复杂，合成周期长，增加了操作技术员与放射物质的接触时间，且最后的产品不能排除有无机盐存在。


技术实现要素：

[0012]
本发明提供了一种从碳[14]酸钡制备碳14-尿素的方法，解决了以上问题。
[0013]
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
[0014]
本发明的一种从碳[14]酸钡制备碳14-尿素的方法，该方法采用如下反应通式的合成路线：
[0015][0016]
该反应通式中，mn(nh2)m中的n，m≥1，m代表包括钾、铷、铯、镁、钙中任意一种；
[0017]
所述方法包括如下步骤：
[0018]
s1、在氮气保护下，将碳[14]酸钡和氨基金属化合物按照摩尔比例为n
碳[14]酸钡
：n
氨基金属化合物
＝1：5～1：50混合在石英管中，然后置于马弗炉中，加热到200℃～500℃条件下反应1～4小时；
[0019]
s2、反应完全后的反应体系自然冷却到室温后加入适合的搅拌子，继续置于冰盐浴下冷却至零下10℃左右，缓慢滴加6n得盐酸溶液，后缓慢升温到50℃，搅拌12～48小时进行水解；
[0020]
s3、水解完成后将反应液转移到圆底烧瓶中减压蒸馏掉大部分酸性水溶液，再用氢氧化钠水溶液调节剩余水相体系至ph到7；减压蒸干剩余绝大部分水相；
[0021]
s4、碳14-尿素呈游离态并和无机盐混合，将混合固体通过c18柱层析，分离掉无机盐，得到化学纯度和放射纯度均为99％以上的碳14-尿素。
[0022]
本发明相对于现有技术包括有以下有益效果：
[0023]
(1)相对于现有技术中使用的是以氨基钡、氨基锂、氨基钠作为氨源供体试剂，本发明研究了一些列氨源的供体氨基金属化合物，筛选出适合作为从碳[14]酸钡合成碳14-尿素的氨源供体试剂，增加的氨源供体试剂具体包括氨基钾、氨基铷、氨基铯、氨基镁、氨基钙；
[0024]
(2)相对于传统的需要800℃以上高温反应、3～5天的长合成周期、具有碳14-氰化钾的剧毒中间体参与的过程的现有技术，本发明实现了反应温度不高于500℃，合成周期不超过2天，没有剧毒中间体参与的工艺流程；
[0025]
(3)本发明还创新了碳14-尿素提纯工艺，操作简便，费时少，减少了人员暴露在放射性环境下的几率，相对于现有技术最高收率为78％左右，本技术方案的最高收率达到87％左右，提高了反应产率和减少了核素资源的浪费。
[0026]
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
[0027]
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0028]
图1为本发明的一种从碳[14]酸钡制备碳14-尿素的方法的步骤流程图；
[0029]
图2为碳14-尿素化学纯度检测获得的单次进样报告图；
[0030]
图3为基于bruker布鲁克核磁共振仪所获得的碳14-尿素氢谱图；
[0031]
图4为碳14尿素质谱图的具体内容；
[0032]
图5为尿素碳14-放化纯的检测报告图。
具体实施方式
[0033]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0034]
本发明提出了一种从碳[14]酸钡制备碳14-尿素的方法，该方法采用如下反应通式的合成路线；
[0035][0036]
该反应通式中，mn(nh2)m中的n，m≥1，m代表包括钾、铷、铯、镁、钙中任意一种；
[0037]
如图1所示，该方法包括如下步骤：
[0038]
s1、在氮气保护下，将碳[14]酸钡和氨基金属化合物按照摩尔比例为n
碳[14]酸钡
：n
氨基金属化合物
＝1：5～1：50混合在石英管中，然后置于马弗炉中，加热到200℃～500℃条件下反应1～4小时；
[0039]
s2、反应完全后的反应体系自然冷却到室温后加入适合的搅拌子，继续置于冰盐浴下冷却至零下10℃左右，缓慢滴加6n得盐酸溶液，后缓慢升温到50℃，搅拌12～48小时进行水解；
[0040]
s3、水解完成后将反应液转移到圆底烧瓶中减压蒸馏掉大部分酸性水溶液，再用氢氧化钠水溶液调节剩余水相体系至ph到7；减压蒸干剩余绝大部分水相；
[0041]
s4、碳14-尿素呈游离态并和无机盐混合，将混合固体通过c18柱层析，分离掉无机盐，得到化学纯度和放射纯度均为99％以上的碳14-尿素。
[0042]
为了更好的表述本发明方法的具体实施及对应的结果，作出如下具体实施例。
[0043]
具体实施例1：
[0044]
s1、取100ml石英管，用三通将其塞住；酒精喷灯干燥石英管并用真空水泵置换氮气以次；待石英管冷却至室温后，向石英管中加入碳[14]酸钡1g(5mmol，1eq)和氨基铯3.72g(15mmol,5eq),氮气置换三次；反应体系置于马弗炉中，加热至260℃，氨基铯熔融成液体，此时将反应体系固定到振荡器上，设置好振荡频率和幅度，将温度升高至300℃，持续
反应1小时后停止加热；
[0045]
s2、待反应体系冷却置室温后，放入适当搅拌子，将石英管置于冰盐浴下冷却10分钟，向反应体系中缓慢滴加6n的盐酸约20ml；撤除冰盐浴，将石英管置于油浴中，缓慢加热到50℃，搅拌12小时；
[0046]
s3、将石英管中反应液转移到100ml圆底烧瓶中，50℃下减压蒸馏掉10ml水，剩余混合物置于冰水浴下，缓慢滴加5n的氢氧化钠溶液，调节ph到7；后继续在50℃下减压蒸馏掉绝大部分水份，圆底烧瓶内为固体混合物；
[0047]
s4、将该固体混合物加入到准备好的c18反向层析柱中，先用大量去离子水冲洗柱子，让无机盐类物质先洗脱干净，后采用v
水
：v
甲醇
＝100：1～0：100梯度冲洗柱子，收集所有含有碳14-尿素的溶液，合并，减压蒸馏掉溶液，固体真空干燥，最后得白色纯净碳14-尿素产品196.39mg(3.165mol),收率：63.3％。
[0048]
核磁数据如下：1h-nmr：(400m,dmso-d6)δ：5.59(s,4h)；hplc(化学)纯度≥99％；hplc(放射)纯度≥99％；熔点：133℃～135℃；[m/z]
+
:63.30、104.23。
[0049]
具体实施例2：
[0050]
s1、取100ml石英管，用三通将其塞住；酒精喷灯干燥石英管并用真空水泵置换氮气以次；待石英管冷却至室温后，向石英管中加入碳[14]酸钡1g(5mmol，1eq)和氨基铯3.72g(15mmol,5eq),氮气置换三次。反应体系置于马弗炉中，加热至260℃，氨基铯熔融成液体，此时将反应体系固定到振荡器上，设置好振荡频率和幅度，将温度升高至300℃，持续反应3小时后停止加热；
[0051]
s2、待反应体系冷却置室温后，放入适当搅拌子，将石英管置于冰盐浴下冷却10分钟，向反应体系中缓慢滴加6n的盐酸约20ml；撤除冰盐浴，将石英管置于油浴中，缓慢加热到50℃，搅拌12小时；
[0052]
s3、将石英管中反应液转移到100ml圆底烧瓶中，50℃下减压蒸馏掉10ml水，剩余混合物置于冰水浴下，缓慢滴加5n的氢氧化钠溶液，调节ph到7；后继续在50℃下减压蒸馏掉绝大部分水份，圆底烧瓶内为固体混合物；
[0053]
s4、将该固体混合物加入到准备好的c18反向层析柱中，先用大量去离子水冲洗柱子，让无机盐类物质先洗脱干净，后采用v
水
：v
甲醇
＝100：1～0：100梯度冲洗柱子，收集所有含有碳14-尿素的溶液，合并，减压蒸馏掉溶液，固体真空干燥，最后得白色纯净碳14-尿素产品258.7mg(4.15mol),收率：82.9％。
[0054]
核磁数据如下：1h-nmr：(400m,dmso-d6)δ：5.59(s,4h)；hplc(化学)纯度≥99％；hplc(放射)纯度≥99％；熔点：133℃～135℃；[m/z]
+
:63.30、104.23。
[0055]
具体实施例3：
[0056]
s1、取100ml石英管，用三通将其塞住；酒精喷灯干燥石英管并用真空水泵置换氮气以次；待石英管冷却至室温后，向石英管中加入碳[14]酸钡1g(5mmol，1eq)和氨基铯7.45g(50mmol,10eq),氮气置换三次。反应体系置于马弗炉中，加热至260℃，氨基铯熔融成液体，此时将反应体系固定到振荡器上，设置好振荡频率和幅度，将温度升高至300℃，持续反应3小时后停止加热；
[0057]
s2、待反应体系冷却置室温后，放入适当搅拌子，将石英管置于冰盐浴下冷却10分钟，向反应体系中缓慢滴加6n的盐酸约60ml；撤除冰盐浴，将石英管置于油浴中，缓慢加热
到50℃，搅拌12小时；
[0058]
s3、将石英管中反应液转移到100ml圆底烧瓶中，50℃下减压蒸馏掉40ml水，剩余混合物置于冰水浴下，缓慢滴加5n的氢氧化钠溶液，调节ph到7；后继续在50℃下减压蒸馏掉绝大部分水份，圆底烧瓶内为固体混合物；
[0059]
s4、将该固体混合物加入到准备好的c18反向层析柱中，先用大量去离子水冲洗柱子，让无机盐类物质先洗脱干净，后采用v
水
：v
甲醇
＝100：1～0：100梯度冲洗柱子，收集所有含有碳14-尿素的溶液，合并，减压蒸馏掉溶液，固体真空干燥，最后得白色纯净碳14-尿素产品271.47mg(4.375mmol),收率：87.5％。
[0060]
核磁数据如下：1h-nmr：(400m,dmso-d6)δ：5.59(s,4h)；hplc(化学)纯度≥99％；hplc(放射)纯度≥99％；熔点：133℃～135℃；[m/z]
+
:63.30、104.23。
[0061]
具体实施例4：
[0062]
s1、取100ml石英管，用三通将其塞住；酒精喷灯干燥石英管并用真空水泵置换氮气以次；待石英管冷却至室温后，向石英管中加入碳[14]酸钡1g(5mmol，1eq)和氨基铯7.45g(50mmol,10eq),氮气置换三次；反应体系置于马弗炉中，加热至260℃，氨基铯熔融成液体，此时将反应体系固定到振荡器上，设置好振荡频率和幅度，将温度升高至300℃，持续反应3小时后停止加热；
[0063]
s2、待反应体系冷却置室温后，放入适当搅拌子，将石英管置于冰盐浴下冷却10分钟，向反应体系中缓慢滴加6n的盐酸约60ml；撤除冰盐浴，将石英管置于油浴中，缓慢加热到50℃，搅拌24小时；
[0064]
s3、将石英管中反应液转移到100ml圆底烧瓶中，50℃下减压蒸馏掉40ml水，剩余混合物置于冰水浴下，缓慢滴加5n的氢氧化钠溶液，调节ph到7；后继续在50℃下减压蒸馏掉绝大部分水份，圆底烧瓶内为固体混合物；
[0065]
s4、将该固体混合物加入到准备好的c18反向层析柱中，先用大量去离子水冲洗柱子，让无机盐类物质先洗脱干净，后采用v
水
：v
甲醇
＝100：1～0：100梯度冲洗柱子，收集所有含有碳14-尿素的溶液，合并，减压蒸馏掉溶液，固体真空干燥，最后得白色纯净碳14-尿素产品270.85mg(4.365mmol),收率：87.3％。核磁数据如下：1h-nmr：(400m,dmso-d6)δ：5.59(s,4h)；hplc(化学)纯度≥99％；hplc(放射)纯度≥99％；熔点：133℃～135℃；[m/z]
+
:63.30、104.23。
[0066]
具体实施例5：
[0067]
s1、取100ml石英管，用三通将其塞住；酒精喷灯干燥石英管并用真空水泵置换氮气以次；待石英管冷却至室温后，向石英管中加入碳[14]酸钡1g(5mmol，1eq)和氨基铯7.45g(50mmol,10eq),氮气置换三次。反应体系置于马弗炉中，加热至260℃，氨基铯熔融成液体，此时将反应体系固定到振荡器上，设置好振荡频率和幅度，将温度升高至350℃，持续反应3小时后停止加热；
[0068]
s2、待反应体系冷却置室温后，放入适当搅拌子，将石英管置于冰盐浴下冷却10分钟，向反应体系中缓慢滴加6n的盐酸约60ml；撤除冰盐浴，将石英管置于油浴中，缓慢加热到50℃，搅拌12小时；
[0069]
s3、将石英管中反应液转移到100ml圆底烧瓶中，50℃下减压蒸馏掉40ml水，剩余混合物置于冰水浴下，缓慢滴加5n的氢氧化钠溶液，调节ph到7；后继续在50℃下减压蒸馏
掉绝大部分水份，圆底烧瓶内为固体混合物；
[0070]
s4、将该固体混合物加入到准备好的c18反向层析柱中，先用大量去离子水冲洗柱子，让无机盐类物质先洗脱干净，后采用v
水
：v
甲醇
＝100：1～0：100梯度冲洗柱子，收集所有含有碳14-尿素的溶液，合并，减压蒸馏掉溶液，固体真空干燥，最后得白色纯净碳14-尿素产品269.61mg(4.345mmol),收率：86.9％。
[0071]
核磁数据如下：1h-nmr：(400m,dmso-d6)δ：5.59(s,4h)；hplc(化学)纯度≥99％；hplc(放射)纯度≥99％；熔点：133℃～135℃；[m/z]
+
:63.30、104.23。
[0072]
具体实施例6：
[0073]
s1、取100ml石英管，用三通将其塞住；酒精喷灯干燥石英管并用真空水泵置换氮气以次；待石英管冷却至室温后，向石英管中加入碳[14]酸钡1g(5mmol，1eq)和氨基铷5.08g(50mmol,10eq),氮气置换三次；反应体系置于马弗炉中，加热至300℃，氨基铷开始熔融，此时将反应体系固定到振荡器上，设置好振荡频率和幅度，将温度升高至350℃，持续反应3小时后停止加热；
[0074]
s2、待反应体系冷却置室温后，放入适当搅拌子，将石英管置于冰盐浴下冷却10分钟，向反应体系中缓慢滴加6n的盐酸约60ml；撤除冰盐浴，将石英管置于油浴中，缓慢加热到50℃，搅拌12小时；
[0075]
s3、将石英管中反应液转移到100ml圆底烧瓶中，50℃下减压蒸馏掉40ml水，剩余混合物置于冰水浴下，缓慢滴加5n的氢氧化钠溶液，调节ph到7；后继续在50℃下减压蒸馏掉绝大部分水份，圆底烧瓶内为固体混合物；
[0076]
s4、将该固体混合物加入到准备好的c18反向层析柱中，先用大量去离子水冲洗柱子，让无机盐类物质先洗脱干净，后采用v
水
：v
甲醇
＝100：1～0：100梯度冲洗柱子，收集所有含有碳14-尿素的溶液，合并，减压蒸馏掉溶液，固体真空干燥，最后得白色纯净碳14-尿素产品272.09mg(4.385mmol),收率：87.7％。
[0077]
核磁数据如下：1h-nmr：(400m,dmso-d6)δ：5.59(s,4h)；hplc(化学)纯度≥99％；hplc(放射)纯度≥99％；熔点：133℃～135℃；[m/z]
+
:63.30、104.23。
[0078]
具体实施例7：
[0079]
s1、取100ml石英管，用三通将其塞住；酒精喷灯干燥石英管并用真空水泵置换氮气以次；待石英管冷却至室温后，向石英管中加入碳[14]酸钡1g(5mmol，1eq)和氨基钾2.75g(50mmol,10eq),氮气置换三次；反应体系置于马弗炉中，加热至335℃，氨基钾熔融成液体，此时将反应体系固定到振荡器上，设置好振荡频率和幅度，将温度升高至400℃，持续反应3小时后停止加热；
[0080]
s2、待反应体系冷却置室温后，放入适当搅拌子，将石英管置于冰盐浴下冷却10分钟，向反应体系中缓慢滴加6n的盐酸约60ml；撤除冰盐浴，将石英管置于油浴中，缓慢加热到50℃，搅拌12小时；
[0081]
s3、将石英管中反应液转移到100ml圆底烧瓶中，50℃下减压蒸馏掉40ml水，剩余混合物置于冰水浴下，缓慢滴加5n的氢氧化钠溶液，调节ph到7；后继续在50℃下减压蒸馏掉绝大部分水份，圆底烧瓶内为固体混合物；
[0082]
s4、将该固体混合物加入到准备好的c18反向层析柱中，先用大量去离子水冲洗柱子，让无机盐类物质先洗脱干净，后采用v
水
：v
甲醇
＝100：1～0：100梯度冲洗柱子，收集所有含
有碳14-尿素的溶液，合并，减压蒸馏掉溶液，固体真空干燥，最后得白色纯净碳14-尿素产品245.41mg(3.955mmol),收率：79.1％。
[0083]
核磁数据如下：1h-nmr：(400m,dmso-d6)δ：5.59(s,4h)；hplc(化学)纯度≥99％；hplc(放射)纯度≥99％；熔点：133℃～135℃；[m/z]
+
:63.30、104.23。
[0084]
如图2所示，为基于agilent自动进样器对碳14-尿素化学纯度检测获得的单次进样报告；
[0085]
如图3所示，为基于bruker布鲁克核磁共振仪所获得的碳14-尿素氢谱图；
[0086]
如图4所示，为碳14尿素质谱图的具体内容；
[0087]
如图5所示，为尿素碳14-放化纯的检测报告图；
[0088]
综上所述，本发明研究了一些列氨源的供体氨基金属化合物，筛选出适合作为从碳[14]酸钡合成碳14-尿素的氨源供体试剂；本技术中将氨源供体试剂增加了包括氨基钾、氨基铷、氨基铯、氨基镁、氨基钙；并且，本发明优化了传统的高温反应(800℃以上)、合成周期长(3～5天)、剧毒中间体(碳14-氰化钾)参与的过程，实现了反应温度不高于500℃，合成周期不超过2天，没有剧毒中间体参与的工艺流程；本发明创新了碳14-尿素提纯工艺，操作简便，费时少，减少了人员暴露在放射性环境下的几率，提高了反应产率和产品的纯度；结果表明，本技术的最高收率为87％左右，相对于已有技术的最高收率为78％左右，收率得到大大的提高。
[0089]
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。