一种4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷的制备方法与流程

1.本发明属于药物化学领域，特别是一种医药中间体4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷的制备方法。


背景技术：

[0002]
钆布醇注射液是一种用于对比增强磁共振成像的造影剂，通过静脉注射后，可增加磁共振成像(mri)的敏感性，因此常常被用于检测中枢神经系统的肿瘤，炎症和脱髓鞘疾病。轧布醇作为新型的强效磁共振造影剂，具有高浓度、高弛豫率等优点，且发生含轧造影剂独有的不良反应肾源性系统性纤维化的风险低。
[0003]
环氧侧链是轧布醇制备方法中的重要中间体，其化学名为4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷(cas：57280-22-5)环氧侧链的质量直接显著影响轧布醇的收率和纯度，而轧布醇作为诊断剂，尤其是mri诊断剂，对轧布醇原料药的纯度有着更高的要求。因此，开发一种经济性好、高收率、高纯度的环氧侧链中间体的制备方法具有较好的应用前景和现实意义。
[0004]
现有的环氧侧链中间体合成方法是以1,4-丁烯二醇与2,2-二甲氧基丙烷等为原料，经历第一步环化和第二步环氧化制备环氧侧链中间体。其中，现有方法是采用浓硫酸催化环合以及间氯过氧苯甲酸环氧化的制备环氧侧链中间体，该方法制备的环氧侧链中间体纯度较低，总收率仅有53％，且浓硫酸的使用增加后处理阶段的废酸排放，以及间氯过氧苯甲酸氧化后产生的苯甲酸副产物也增加了危废处理量，环境友好性差。目前也存在采用树脂进行催化环化反应的报道，但是该催化反应难以反应完全，收率和产品纯度达不到工业生产要求。此外，现有制备方法中对甲苯磺酸催化环合以及双氧水环氧化，但对甲苯磺酸不淬灭再除去严重影响收率。


技术实现要素：

[0005]
针对上述产物收率低、中间产物易污染环境的问题，本技术提供一种以1,4-丁烯二醇，2,2-二甲氧基丙烷为原料，在酸性条件下催化环化反应，生成4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓；然后用双氧水氧化，在经过蒸馏制备终产物4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷的合成路线；该方法操作简单，条件温和，适合大规模工业化生产。
[0006]
具体而言，上述发明目的是通过以下的技术路线来实现的：
[0007]
一种4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷的制备方法，其具体步骤如下；
[0008]
1)将1,4-丁烯二醇和2,2-二甲氧基丙烷加入到反应装置中，加入对甲苯磺酸，于20℃～30℃反应，待反应完毕(1,4-丁烯二醇gc中控含量小于1％)后，再加入有机碱淬灭反应；
[0009]
然后铺硅胶抽滤反应液，滤饼用有机溶剂i漂洗，50℃浓缩滤液至恒重，得到4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓(中间体i)，其纯度为97～98.5％。
[0010]
本步骤中加入硅胶的目的是除去残留的对甲苯磺酸，防止在50℃浓缩过程中酸性
条件下4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓中的醚键断裂，产品变质。
[0011]
所使用的有机碱包括碳酸钠、碳酸氢钠的至少一种；
[0012]
漂洗所用有机溶剂i是由甲醇与二氯甲烷以体积比12：1混合后获得；以有机溶剂i漂洗的目的是为了去除4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓残留，同时确保无对甲苯磺酸进入滤液。
[0013]
2)将步骤1)获得的4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓放置于溶剂ii中，加入氢氧化钠溶液调节溶液ph在8～9，在20℃～30℃下滴加质量百分数为30％的双氧水(浓度过低则难以反应)，滴加结束后滴加氢氧化钠水溶液调节反应液ph在9～10，反应结束后加入溶剂iii提取，浓缩蒸出溶剂iii、乙腈和甲醇，再将底物蒸馏得4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷；
[0014]
上述溶剂ii是由水、乙腈、甲醇混合后获得；水、乙腈、甲醇三者的质量比优选1.1：1：1；
[0015]
4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓与溶剂ii的质量比优选为1:3.1～6.2；
[0016]
所用溶剂iii包括乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种，优选二氯甲烷。
[0017]
进一步，上述步骤1)中，1,4-丁烯二醇与2,2-二甲氧基丙烷摩尔比优选2.0～2.5：1。
[0018]
进一步，上述步骤1)中，所加入的对甲苯磺酸与1,4-丁烯二醇的摩尔比优选为0.09～0.13:1。
[0019]
进一步，上述步骤1)中，所用硅胶与1,4-丁烯二醇质量比为1.0～1.5:1。
[0020]
进一步，上述步骤2)中，质量分数30％双氧水与4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓的摩尔比优选为3.5～3.8：1。
[0021]
进一步，上述步骤2)中所加入的氢氧化钠水溶液的质量百分数为5～10％，优选质量百分数为5％。
[0022]
以上反应涉及的化学方程式如下：
[0023][0024]
本技术反应原理如下：第一步中：在酸性条件下，2,2-二甲氧基丙烷中的醚键，离碳原子多的一端先断裂，形成甲氧基正离子，甲氧基正离子与中(碳原子多的醇)醇羟基中的氢离子结合形成甲醇，2,2-二甲氧基丙烷中失去甲氧基形成丙酮叉，丙酮叉作为亲核试剂进攻1,4-丁烯二醇的羟基中失去氢离子的氧负离子形成4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓；2,2-二甲氧基丙烷作为溶剂和原料、1,4-丁烯二醇作为原料、对甲苯磺酸作为催化
剂。第二步中:甲醇、乙腈、水作为溶剂(溶剂ii)，甲醇、乙腈还起到相转移催化剂的作用，使4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓溶解在溶剂ii中，使反应体系为均相，双氧水作为氧化剂氧化4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓中的双键、氢氧化钠提供碱性条件使双氧水分解的催化作用。
[0025]
与现有4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷制备方法相比，本技术所提供的制备方法具有以下有益效果：
[0026]
1)本技术合成路线以1,4-丁烯二醇，2,2-二甲氧基丙烷为原料，在对甲苯磺酸催化环化反应，生成4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓；原料来源广泛，收率高，(gc)纯度高，直接用于第二步效果好。
[0027]
2)4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓用双氧水氧化，用二氯甲烷提取，浓缩，蒸馏得到4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷；整体合成路线操作简单，条件温和，收率高，适合大规模工业化生产。
附图说明
[0028]
图1为实施例1制备的中间体i中控气相色谱图。
[0029]
图2为实施例1制备的目标产物气相色谱图。
[0030]
图3为实施例2制备的中间体i中控气相色谱图。
[0031]
图4为实施例2制备的目标产物气相色谱图。
[0032]
图5为实施例3制备的中间体i中控气相色谱图。
[0033]
图6为实施例3制备的目标产物气相色谱图。
具体实施方式
[0034]
除非特别说明，以下实施例使用的原料和试剂均为市售。
[0035]
实施例中使用的原料1,4-丁烯二醇，2,2-二甲氧基丙烷、双氧水(30％质量浓度)均购自上海毕得医药科技有限公司。
[0036]
硅胶购自青岛邦凯高新技术材料有限公司，型号300目。
[0037]
实施例中气相色谱检测方式为：色谱柱ac5:30m*320μm*1μm，进样口温度：250℃，检测器温度：300℃，不分流，柱温箱升温50℃且50℃保持5分钟、40℃/分钟升温150℃且150℃保持5分钟、50℃/分钟升温250℃且250℃保持3分钟。
[0038]
实施例1
[0039]
1)向1000ml反应瓶中投入1,4-丁烯二醇132.2g(1.5mol)，2,2-二甲氧基丙烷462.5g(3.3mol)，控温20℃～30℃，分3批加入对甲苯磺酸28.5g(150mmol)，每次加入1/3(在具体实施例中，可根据实际情况选择分批次数和每次加入量)；一小时后气相色谱中控，1,4-丁烯二醇消耗小于(gc)1％(质量百分数)，反应完毕后，加入碳酸氢钠16.4g(195mmol)搅拌30分钟，淬灭反应；
[0040]
铺硅胶132g抽滤反应液，滤饼用有机溶剂i(二氯甲烷与甲醇按照体积比12：1混合后获得)漂洗，然后将漂洗后的滤液在50℃真空下浓缩至恒重，得中间体i 167g,收率为88％，纯度为99％，其气相色谱检测结果如图1所示，图1中，2～4min为稀释中间体i二氯甲烷的峰，8.507min为中间体i峰，峰高198370.324pa,峰面积1824526.619pa
·
s，峰面积
99.760％，与购买标准瓶相互对应，证实获得的中间体i为4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓。
[0041]
2)向3l反应瓶中投入步骤1)获得的4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓(中间体i)167g(1.17mol)，加入溶剂ii(518g)，用5％(质量百分数，下同)的氢氧化钠水溶液调节反应液ph在8.5，氢氧化钠水溶液使用量约15.66g。
[0042]
本步骤中，溶剂ii是由水184g、乙腈167g、甲醇167g混合后获得，三者质量比为1.1:1:1。
[0043]
控温20℃～30℃，滴加30％(质量百分数，下同)双氧水398g(3.51mol),约1h滴加完毕，随后用5％的氢氧化钠水溶液17g调节ph在9.8(ph剂测)，6小时后气相色谱中控中间体i小于2％，加入二氯甲烷(溶剂iii)835ml/每次,提取3次，在50℃真空下浓缩至不滴，再置于120℃真空下浓缩至不滴，在140℃下得到终产品157.79g，收率84％(摩尔收率),纯度99.7％，本实施例获得的终产品气相色谱图如图2所示，其中14.240-14.385min为终产品，峰高1540.322pa，峰面积3694.060pa
·
s，与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷标准品的气相色谱图相对应，证实本实施例反应路线获得了4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷。
[0044]
本实施例中使用的有机碱为碳酸氢钠，在具体实施中，可以使用碳酸氢钠、碳酸钠中的至少一种加入反应体系；具体实施中，溶剂iii可以选择乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种。
[0045]
实施例2
[0046]
向100ml反应瓶中投入1,4-丁烯二醇13.2g(150mmol)，2,2-二甲氧基丙烷46.3g(330mmol)，控温20℃～30℃，分3批加入对甲苯磺酸2.85g(15mmol)，20℃～30℃反应1h后气相色谱中控，1,4-丁烯二醇消耗小于1％，反应完毕后，加入碳酸氢钠1.64g(19.5mmol)搅拌30分钟，垫滤纸铺硅胶13.2g抽滤，滤饼用13.2ml有机溶剂i(二氯甲烷与甲醇以体积比12：1混合后获得)漂洗，在50℃真空下浓缩至不滴，得中间体i，16.7g,收率为88％，气相色谱纯度为98.55％，其气相色谱检测结果如图3所示，其中，8.164-8.645min即为中间体i,峰高182553.651pa,峰面积1574111.898pa
·
s，峰面积98.558％，证明获得4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓。
[0047]
2)向3l反应瓶中投入4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓16.7g(117mmol)，甲醇16.7g、水18.4g、乙腈16.7g,用5％的氢氧化钠水1.57g溶液调节ph在8～9。
[0048]
控温20℃～30℃，滴加质量百分数为30％的双氧水39.8g(351mmol),1小时滴加完毕后用5％的氢氧化钠水溶液1.7g调节ph在9～10，6小时后气相色谱中控中间体i小于2％，加入二氯甲烷83.5ml/每次,提取3次，在50℃真空下浓缩至不滴，然后置于120℃真空下浓缩至不滴，在140℃下的到终产品15.4g，摩尔收率83％,纯度98.6％，本实施例获得的终产品色谱图如图4所示，其中10.008-12.179min曲线为终产品，峰高158849.834pa，峰面积11200178.272pa
·
s，证明获得4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]。
[0049]
实施例3
[0050]
1)向3000ml反应瓶中投入1,4-丁烯二醇396.66g(4.5mol)，2,2-二甲氧基丙烷1387g(9.9mol)，控温20℃～30℃，分3批加入对甲苯磺酸85.5g(450mmol)，20℃～30℃反应一小时后气相色谱中控，1,4-丁烯二醇消耗小于1％完毕后，加入碳酸氢钠49.14g
(585mmol)搅拌30分钟，铺硅胶397g抽滤，滤饼用有机溶剂i(二氯甲烷与甲醇以体积比12：1混合后获得)396g漂洗，在50℃真空下浓缩至不滴，得中间体i 500g,收率为87％，气相色谱纯度为98.99％，其气相色谱如图5所示，其中，8.087-8.664min即为中间体i,峰高275794.419pa,峰面3013418.177pa
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s，峰面积98.992％，证明获得4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓。
[0051]
2)向10l反应瓶中投入步骤1)制备的4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂卓500g(3.51mol)，甲醇500g、水550g、乙腈500g,用5％的氢氧化钠水47g溶液调节ph在8～9。
[0052]
控温20℃～30℃，滴加30％双氧水1164g(10.53mol),滴加完毕后用5％的氢氧化钠水溶液51g调节ph在9～10，6小时后气相色谱中控带中间体i小于2％，加入二氯甲烷2505ml/每次,提取3次，在50℃真空下浓缩至不滴，在120℃真空下浓缩至不滴，在140℃下的到终产品473g,收率83％,纯度98.35％，本实施例获得的终产品色谱图如图6所示，其中，其中10.085-12.025min曲线为终产品，峰高149636.232pa，峰面积9258555.651pa
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s，峰面积98.356％；证明获得4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]。
[0053]
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。