一种双哌啶的合成方法与流程

1.本发明涉及化工领域，具体涉及一种双哌啶的合成方法。


背景技术：

2.手性双哌啶的合成在催化领域中意义重大，早在1851年，stenhouse通过分离首次获得了金雀花碱(-)-sparteine。(-)-sparteine是自然界存在的一种羽扇豆生物碱，作为手性诱导双氮配体广泛应用于不对称催化反应领域。如(-)-sparteine可用于pd催化仲醇需氧氧化动力学拆分反应、吡咯烷不对称锂化/去质子反应、pd-催化的保持构型的烯丙基化反应、亚胺与有机锂加成反应等不同催化反应中。(-)-sparteine是天然生物碱，资源极其有限，人工全合成又十分困难，而且在研究(-)-sparteine的过程中又发现，在自然界中(-)-sparteine是单极存在的，并不存在对映体，不仅通过拆分不能得到，而且通过衍生对它的结构进行修饰也很难。研究发现双哌啶环是(-)-sparteine重要的中心结构，在桥环上没有取代基，并且它的结构刚性很强。由于(-)-sparteine的良好的催化性能，科学家们希望能通过合成类似结构的化合物代替或优化(-)-sparteine构成的手性催化体系。
3.(-)-sparteine是一种天然生物碱，具有和好的手性诱导作用，因此广泛应用于不对称催化反应领域。stenhouse在1851年首次成功分离出(-)-spartein。自此，很多人致力于对金雀花碱的研究。(-)-sparteine具有很强的刚性结构，其核心部分是笼状的双哌啶结构。但金雀花碱作为天然产物，资源有限，全合成难度较大。因此，如何用简单、环保的化工方法合成双哌啶是一个重要的技术问题。


技术实现要素：

4.针对上述技术问题，本发明提供一种双哌啶的合成方法，采取的技术方案为：一种双哌啶的合成方法，其包括以下步骤：（1）双苄基双哌啶酮的合成：将冰乙酸和甲醇混合后，冰水浴冷却下滴加到有苄基哌啶酮和甲醇的三口瓶中，得混合物a；氮气保护下，在四口瓶中加入甲醇和苄胺，用冰水浴控制温度，滴加冰乙酸，滴加完毕后加入多聚甲醛，用水浴控制温度，向该混合物滴加上述混合物a，滴加完毕，反应进程用gc检测跟踪，待反应组分不再有明显变化后，停止加热，冷却过滤，滤液旋蒸浓缩，残留物加冷水用乙醚萃取，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩得酒红色粘稠油状液体，用乙酸乙酯和正己烷重结晶，过滤得白色晶体，即为双苄基双哌啶酮；（2）双苄基双哌啶的合成：氮气保护下，向四口瓶中依次加入koh、一缩二乙二醇、步骤（1）所得双苄基双哌啶酮及水合肼，加热回流后，蒸出肼和水的混合物至第一反应温度再回流，继续蒸出肼和水的混合物至第二反应温度再回流，停止反应并冷却至室温后，加冷水，用乙醚萃取，萃取液依次用氢氧化钠溶液及饱和食盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除溶剂，滤液蒸出溶剂得黄色粘稠液体，减压蒸馏得无色透明液体，即为双苄基双哌啶；
（3）双哌啶的合成：在氮气保护下，向装有磁力搅拌的三口瓶中加入pd/c催化剂、乙酸及步骤（2）所得双苄基双哌啶，控制水浴温度，搅拌下通氢气，tlc检测至反应完全后过滤，滤液旋蒸浓缩，浓缩液在冰水冷却下用乙醚萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋蒸除溶剂得淡黄色油状物，减压蒸馏得无色透明液体，即为双哌啶。
5.2.根据权利要求1所述的一种双哌啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）苄基哌啶酮为16-19ml，苄胺8-12为ml，多聚甲醛为10-14g；冰乙酸先后向苄基哌啶酮滴加时为5.0-6.5ml、向苄胺滴加时为4-7ml；甲醇先后与冰乙酸混合时为50-70ml、与苄基哌啶酮混合时为100-200ml、与苄胺混合时为100-200ml。
6.所述步骤（1）用冰水浴控制温度为5-10℃；用水浴控制温度为40-45℃；残留物加冷水用乙醚萃取时水相用质量分数为31%的koh调节调ph值为12-14。
7.所述步骤（1）所得白色晶体即双苄基双哌啶酮为15-17g，产率为45-55%，mp.60-80℃。
8.所述步骤（2）koh的质量分数为80%，加入量为10-15g；一缩二乙二醇加入量为50-80ml；双苄基双哌啶加入量为5-8g；水合肼的质量分数为80%，加入量为4-8g；冷水加入量为40-60ml。
9.所述步骤（2）加热回流3-5小时；第一反应温度为140-160℃，再回流2-4小时；第二反应温度为180-200℃，再回流3-5小时。
10.所述步骤（2）所得无色透明液体即双苄基双哌啶为4.0-5.0g，产率为90-95%。
11.所述步骤（3）pd/c催化剂的质量分数为10%，加入量为0.5-3g；乙酸的质量分数为85%，加入量为10-30ml；双苄基双哌啶加入量为3-6g。
12.所述步骤（3）控制水浴温度为20-30℃；浓缩液冰水冷却时，用质量分数为40%的koh溶液调节调ph值为11-12。
13.所述步骤（3）所得无色透明液体即双哌啶2-3g，gc纯度为89-93%，产率为45-55%。
14.本发明主要具有以下有益技术效果：1.本发明通过双苄基双哌啶酮的合成、双苄基双哌啶的合成、双哌啶的合成这三个步骤构成一条流畅的合成路线，方法简单，容易推广。
15.2.本发明原料易得，生产过程不产生有害废物，具有良好的环保性。
16.3.本发明采用气相色谱法（gc）检测反应进程，判断反应终点，并且对合成过程中的中间化合物及目标产物的结构通过红外、核磁表征进行了定性分析，确保合成反应的精准性。
17.4.本发明合成率高。据测定，双哌啶的gc纯度达89-93%，产率达45-55%。
附图说明
18.图1为本发明的双苄基双哌啶酮的合成工艺简图；图2为本发明的双苄基双哌啶的合成工艺简图；图3为本发明的双哌啶的合成工艺简图。
具体实施方式
19.下面结合具体实施例及附图对本发明作进一步描述，在此发明的示意性实施例以
及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
20.实施例1一种合双哌啶的合成方法，包括以下步骤：如图1，双苄基双哌啶酮的合成：将5.7ml（0.1mol）冰乙酸和60ml甲醇混合后，冰水浴冷却下滴加到有苄基哌啶酮17.9ml（0.1mol）和150ml甲醇的500ml三口瓶中，得混合物a；氮气保护下，在四口瓶中加入甲醇150ml，苄胺10.9ml（0.1mol），用冰水浴控制温度8℃，在此温度下，滴加冰乙酸5.7ml（0.1mol），滴加完毕，加入多聚甲醛12.6g（0.42mol），水浴控制温度42℃，向该混合物滴加上述混合物a，滴加完毕，反应进程用gc检测跟踪，待反应组分不再有明显变化后，停止加热，冷却过滤，滤液旋蒸浓缩，残留物加冷水用乙醚萃取，水相用质量分数为31%的koh调节ph值为13，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩得酒红色粘稠油状液体，用乙酸乙酯和正己烷重结晶，过滤得白色晶体即双苄基双哌啶酮16.34g，产率为51%，mp.79℃。
21.如图2，双苄基双哌啶的合成：氮气保护下，向四口瓶中依次加入12.00g（0.176mol）质量分数为82%的koh、一缩二乙二醇70ml、6.00g（0.022mol）的双苄基双哌啶酮以及5.5g（0.088mol）质量分数为80%的水合肼，加热回流4小时后，蒸出肼和水的混合物至反应温度至150℃，再回流3小时，继续蒸出肼和水的混合物至反应温度至190℃，再回流4小时，停止反应并冷却至室温后，加冷水50ml，用乙醚萃取（30ml*5），萃取液依次用氢氧化钠溶液（30ml*3）、饱和食盐水溶液（30ml*3）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除溶剂，滤液蒸出溶剂得黄色粘稠液体，减压蒸馏得无色透明液体即双苄基双哌啶4.65g，产率94%。
22.如图3，双哌啶的合成：在氮气保护下，向装有磁力搅拌的100ml三口瓶中加入0.5g质量分数为10%的pd/c催化剂、15ml质量分数为85%的乙酸及3.80（0.0147mmol）的双苄基双哌啶，控制水浴温度25℃，搅拌下通氢气，tlc检测至反应完全后过滤，滤液旋蒸浓缩，浓缩液在冰水冷却下用质量分数为40%的koh溶液调节ph值为11.5，乙醚萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋蒸除溶剂得淡黄色油状物，减压蒸馏得无色透明液体即双哌啶2.0g，gc纯度90%，产率50%。
23.实施例2一种合双哌啶的合成方法，包括以下步骤：如图1，双苄基双哌啶酮的合成：将5.0ml冰乙酸和50ml甲醇混合后，冰水浴冷却下滴加到有苄基哌啶酮16ml和100ml甲醇的500ml三口瓶中，得混合物a；氮气保护下，在四口瓶中加入甲醇100ml，苄胺8ml，用冰水浴控制温度5℃，在此温度下，滴加冰乙酸4ml，滴加完毕，加入多聚甲醛10g，水浴控制温度40℃，向该混合物滴加上述混合物a，滴加完毕，反应进程用gc检测跟踪，待反应组分不再有明显变化后，停止加热，冷却过滤，滤液旋蒸浓缩，残留物加冷水用乙醚萃取，水相用质量分数为31%的koh调节ph值为12，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩得酒红色粘稠油状液体，用乙酸乙酯和正己烷重结晶，过滤得白色晶体即双苄基双哌啶酮15.2g，产率45%，mp.60℃。
24.如图2，双苄基双哌啶的合成：氮气保护下，向四口瓶中依次加入10g质量分数为82%的koh、一缩二乙二醇50ml、5g的双苄基双哌啶酮以及4g质量分数为80%的水合肼，加热回流3小时后，蒸出肼和水的混合物至反应温度至140℃，再回流3小时，继续蒸出肼和水的混合物至反应温度至180℃，再回流3小时，停止反应并冷却至室温后，加冷水40ml，用乙醚
萃取（30ml*5），萃取液依次用氢氧化钠溶液（30ml*3）、饱和食盐水溶液（30ml*3）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除溶剂，滤液蒸出溶剂得黄色粘稠液体，减压蒸馏得无色透明液体即双苄基双哌啶4.05g，产率90%。
25.如图3，双哌啶的合成：在氮气保护下，向装有磁力搅拌的100ml三口瓶中加入1.5g质量分数为10%的pd/c催化剂、10ml质量分数为85%的乙酸及3g的双苄基双哌啶，控制水浴温度20℃，搅拌下通氢气，tlc检测至反应完全后过滤，滤液旋蒸浓缩，浓缩液在冰水冷却下用质量分数为40%的koh溶液调节ph值为11，乙醚萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋蒸除溶剂得淡黄色油状物，减压蒸馏得无色透明液体即双哌啶2.5g，gc纯度89%，产率45%。
26.实施例3一种合双哌啶的合成方法，包括以下步骤：如图1，双苄基双哌啶酮的合成：将6.5ml冰乙酸和70ml甲醇混合后，冰水浴冷却下滴加到有苄基哌啶酮19ml和200ml甲醇的500ml三口瓶中，得混合物a；氮气保护下，在四口瓶中加入甲醇200ml，苄胺12ml，用冰水浴控制温度10℃，在此温度下，滴加冰乙酸7ml，滴加完毕，加入多聚甲醛14g，水浴控制温度45℃，向该混合物滴加上述混合物a，滴加完毕，反应进程用gc检测跟踪，待反应组分不再有明显变化后，停止加热，冷却过滤，滤液旋蒸浓缩，残留物加冷水用乙醚萃取，水相用质量分数为31%的koh调节ph值为14，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩得酒红色粘稠油状液体，用乙酸乙酯和正己烷重结晶，过滤得白色晶体即双苄基双哌啶酮16.95g，产率55%，mp.80℃。
27.如图2，双苄基双哌啶的合成：氮气保护下，向四口瓶中依次加入15g质量分数为82%的koh、一缩二乙二醇80ml、8g的双苄基双哌啶酮以及8g质量分数为80%的水合肼，加热回流5小时后，蒸出肼和水的混合物至反应温度至160℃，再回流3小时，继续蒸出肼和水的混合物至反应温度至200℃，再回流5小时，停止反应并冷却至室温后，加冷水60ml，用乙醚萃取（30ml*5），萃取液依次用氢氧化钠溶液（30ml*3）、饱和食盐水溶液（30ml*3）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除溶剂，滤液蒸出溶剂得黄色粘稠液体，减压蒸馏得无色透明液体即双苄基双哌啶5.02g，产率95%。
28.如图3，双哌啶的合成：在氮气保护下，向装有磁力搅拌的100ml三口瓶中加入3g质量分数为10%的pd/c催化剂、30ml质量分数为85%的乙酸及6g的双苄基双哌啶，控制水浴温度30℃，搅拌下通氢气，tlc检测至反应完全后过滤，滤液旋蒸浓缩，浓缩液在冰水冷却下用质量分数为40%的koh溶液调节ph值为12，乙醚萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋蒸除溶剂得淡黄色油状物，减压蒸馏得无色透明液体即双哌啶2.98g，gc纯度93%，产率55%。
29.本发明采用气相色谱法（gc）检测反应进程，判断反应终点，并且对合成过程中的中间化合物及目标产物的结构通过红外、核磁表征进行了定性分析。上述实施例合成工艺参见图1、图2及图3。