一种具有双重调节DBH和DDC酶活性功能的多肽NR6及其应用

本发明属于功能多肽，具体涉及一种具有双重调节dbh和ddc酶活性功能的多肽nr6及其应用。

背景技术：

1、在儿茶酚胺途径酶中，多巴胺β-羟化酶(dbh)是一种重要的神经递质合成酶，可催化多巴胺(da)形成去甲肾上腺素(ne)，自1950年被发现以来，已被广泛研究(1,2)。儿茶酚胺途径被认为是ne和肾上腺素(epi)的唯一来源，它被认为调节了许多过程，如情绪、全面唤醒、注意力、性行为、压力、免疫、学习和记忆(3)。ne在中枢神经系统和周围神经系统中均充当神经递质，并且在大脑和肾上腺髓质中是肾上腺素合成的前体。去甲肾上腺素能信号传导的改变已与中枢神经系统和外周系统病变相关(1,2)。因此，可以将外周循环中的dbh蛋白评估为多种不同疾病和疾病中去甲肾上腺素相关功能的标志物。在许多这些疾病中，dbh蛋白的活性有助于疾病表征。dbh活性的降低直接导致较低的ne和肾上腺素水平，相关性疾病最终形成(4-6)。

2、芳香族l-氨基酸脱羧酶(ddc)于1938年首次从哺乳动物肾脏提取物中鉴定出来，除了具有能将左旋多巴(l-dopa)转变成多巴胺(da)而参与儿茶酚胺的调控的功能外，还具有将l-5-羟色氨酸(5-htp)转变成血清素(5-羟色胺，5-ht)的能力(7,8)。ddc含量或活性的降低将导致神经递质da、5-ht及睡眠调控激素褪黑素含量的降低，导致抑郁情绪、记忆能力降低、注意力缺陷、睡眠障碍等(7,8)。因此，调控dbh和aadc活性的手段将有利于其产物调控的相关性疾病的治疗，如高血压(被列为世界上最大的疾病负担)、充血性心力衰竭、阿尔茨海默症和药物成瘾，以及帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、抽动秽语综合征、抑郁症和注意力缺陷多动障碍。

3、经文献检索，未见关于能同时调节多巴胺β-羟化酶和芳香族l-氨基酸脱羧酶活性的多肽或蛋白的报道。

4、参考文献

5、1.d.n.catelas,m.p.serrao,p.soares-da-silva,effects of nepicastat upondopamine-beta-hydroxylase activity and dopamine and norepinephrine levels inthe rat left ventricle,kidney,and adrenal gland.clin exp hypertens42,118-125(2020).

6、2.t.v.vendelboe et al.,the crystal structure of human dopamine beta-hydroxylase at2.9a resolution.sci adv2,e1500980(2016).

7、3.j.j.schildkraut,s.s.kety,biogenic amines and emotion.science156,21-+(1967).

8、4.m.k.sapru,b.s.rao,s.m.channabasavanna,serum dopamine-beta-hydroxylase activity in clinical subtypes of depression.acta psychiatrscand80,474-478(1989).

9、5.b.s.meyers et al.,decreased dopamine beta-hydroxylase activity inunipolar geriatric delusional depression.biol psychiatry45,448-452(1999).

10、6.j.f.cubells et al.,genotype-controlled analysis of plasma dopaminebeta-hydroxylase activity in psychotic unipolar major depression.biolpsychiatry51,358-364(2002).

11、7.w.l.hwu,n.c.lee,y.h.chien,s.muramatsu,h.ichinose,aadc deficiency:occurring in humans,modeled in rodents.adv pharmacol68,273-284(2013).

12、8.m.d.berry,a.v.juorio,x.m.li,a.a.boulton,aromatic l-amino aciddecarboxylase:a neglected and misunderstood enzyme.neurochem res21,1075-1087(1996).

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种多肽nr6，具有双重调节dbh和ddc酶活性的功能。

2、本发明提供了一种多肽nr6，所述多肽nr6的氨基酸序列如seq id no：1所示。

3、本发明提供了一种多巴胺β-羟化酶和芳香族l-氨基酸脱羧酶的酶活促进剂，包括所述多肽nr6和辅料。

4、本发明提供了所述多肽nr6在制备提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族l-氨基酸脱羧酶酶活力的产品中的应用。

5、优选的，所述提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族l-氨基酸脱羧酶酶活力为通过多肽nr6干扰脂多糖结合蛋白lbp与多巴胺β-羟化酶和/或芳香族l-氨基酸脱羧酶的结合，而提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族l-氨基酸脱羧酶酶活性。

6、本发明提供了所述多肽nr6或所述酶活促进剂在制备升血压的药物中的应用。

7、本发明提供了所述多肽nr6或所述酶活促进剂在制备抗炎的药物中的应用。

8、本发明提供了所述多肽nr6或所述酶活促进剂在制备防治精神疾病的药物中的应用。

9、优选的，所述精神疾病包括以下至少一种：抑郁、阿尔兹海默症、帕金森氏症、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍和睡眠障碍。

10、本发明提供了所述多肽nr6或所述酶活促进剂在制备抑郁症的药物中的应用。

11、本发明提供了一种多肽nr6，所述多肽nr6的氨基酸序列如seq id no：1所示。本发明首次发现能靶向lbp-ddc/dbh的干扰小肽，具有促进ddc和dbh活性的功能，从而促进多巴胺(da)、去甲肾上腺素(ne)、5-羟色胺(5-ht)和金属硫蛋白(mt)的释放，具备成为升高血压、抗炎、精神疾病(抑郁、阿尔兹海默症、帕金森氏症、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍和睡眠障碍)治疗的潜能。

技术特征：

1.一种多肽nr6，其特征在于，所述多肽nr6的氨基酸序列如seq idno：1所示。

2.一种多巴胺β-羟化酶和芳香族l-氨基酸脱羧酶的酶活促进剂，其特征在于，包括权利要求1所述多肽nr6和辅料。

3.权利要求1所述多肽nr6在制备提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族l-氨基酸脱羧酶酶活力的产品中的应用。

4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族l-氨基酸脱羧酶酶活力为通过多肽nr6干扰脂多糖结合蛋白lbp与多巴胺β-羟化酶和/或芳香族l-氨基酸脱羧酶的结合，而提高多巴胺β-羟化酶和/或芳香族l-氨基酸脱羧酶酶活性。

5.权利要求1所述多肽nr6或权利要求2所述酶活促进剂在制备升血压的药物中的应用。

6.权利要求1所述多肽nr6或权利要求2所述酶活促进剂在制备抗炎的药物中的应用。

7.权利要求1所述多肽nr6或权利要求2所述酶活促进剂在制备防治精神疾病的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述精神疾病包括以下至少一种：抑郁、阿尔兹海默症、帕金森氏症、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍和睡眠障碍。

9.权利要求1所述多肽nr6或权利要求2所述酶活促进剂在制备抑郁症的药物中的应用。

技术总结
本发明提供了一种具有双重调节DBH和DDC酶活性功能的多肽NR6及其应用，属于功能多肽技术领域。本发明针对目前尚未见能靶向脂多糖结合蛋白与多巴胺β羟化酶和芳香族L‑氨基酸脱羧酶结合的干扰小肽的研究，提供一种多肽NR6，具有促进多巴胺β羟化酶和芳香族L‑氨基酸脱羧酶活性的功能，从而促进体内多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、血清素和褪黑素的释放，具抗炎、抗抑郁、记忆力恢复、提高睡眠、恢复精神力等功能。此外，NR6及其系列小肽能穿透血脑屏障及分子量较小和稳定性高的优点利于商业化应用。

技术研发人员：赖仞,方鸣谦,李宇,黄攀,吕秋敏
受保护的技术使用者：中国科学院昆明动物研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12