一种聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物水凝胶及其制备方法和其应用与流程

本发明属于医药，具体涉及一种聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物水凝胶及其制备方法和其应用。

背景技术：

1、注射填充剂(又称为皮肤填充剂、软组织填充剂)主要用作治疗先天性缺损及后天损伤性缺陷等，并用于皮肤皱纹、凹陷的填充修补等医学美容领域。随着我国经济高速增长、居民收入增加，消费者医美意识快速提升，推动医美市场高速增长。根据frost &sullivan预测，中国2024年的医美玻尿酸市场规模将达到76亿元，上市销售的多种玻尿酸皮脂填充物存在体内易吸收，注射后通常一月内甚至更短时间消失，填充效果不持久。1,4-丁二醇二缩水甘油醚(bbde)或二乙烯基砜(dvs)交叉连接玻尿酸颗粒，制作了加强版的玻尿酸填充物，可以保持较长时间，但像bbde或dvs研究报道会导致毒性问题。市面上常有的聚合物品种包括非水化聚乳酸(pla)和聚己内酯(pcl)，但存在下述缺陷：一是使用时存在复溶问题，会卡针筒；二是有血管堵塞的可能性；三是存在皮肤中不宜扩散的问题；四是微粒类产品容易引起过度刺激形成结节。为此，需要开发不易堵针、容易扩散到皮肤的广泛部位、不易产生肿块或结节、稳定性好的凝胶产品。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种可生物降解的聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物水凝胶，以质量百分比计，所述水凝胶由10-50％的聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物和药学上可接受的载体组成，其中，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为2000da-100000da，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的的质量比为1：0.5-10，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的mw/mn为1.01-1.5，所述聚乙二醇及其衍生物的的重均分子量为2000da-20000da，所述聚乙二醇衍生物选自聚乙二醇单甲醚、乙氧基聚乙二醇、丙氧基聚乙二醇中的任一种或其组合，所述药学上可接受的载体选自水、磷酸盐缓冲液、柠檬酸缓冲液、氯化钠溶液中的任一种或其组合，所述水凝胶ph4.0-8。

2、本发明的优选技术方案中，以质量百分比计，水凝胶中含有聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物为15-40％，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为5000da-80000da，聚己内酯聚乙二醇共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的质量比为1:1-5，聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为4000da-16000da，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的mw/mn为1.05-1.4，水凝胶ph4.5-7.5。

3、本发明的优选技术方案中，以质量百分比计，水凝胶中含有聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物为20-30％，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为10000da-60000da，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的质量比为1:1.2-4，聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为6000da-12000da，所述聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的mw/mn为1.10-1.3，水凝胶ph5.0-7.0。

4、本发明的优选技术方案中，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的质量比1:1.5-3，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为20000da-50000da，聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为8000da-10000da。

5、本发明的另一目的在于提供一种可生物降解的聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为2000da-100000da，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的的质量比为1：0.5-10，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的mw/mn为1.01-1.5，所述聚乙二醇及其衍生物的的重均分子量为2000da-20000da，所述聚乙二醇衍生物选自聚乙二醇单甲醚、乙氧基聚乙二醇、丙氧基聚乙二醇中的任一种或其组合。

6、本发明的优选技术方案中，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为5000da-80000da，聚己内酯聚乙二醇共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的质量比为1:1-5，聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为4000da-16000da，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的mw/mn为1.05-1.4。

7、本发明的优选技术方案中，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为10000da-60000da，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的质量比为1:1.2-4，聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为6000da-12000da，所述聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的mw/mn为1.10-1.3。

8、本发明的优选技术方案中，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的质量比1:1.5-3，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为20000da-50000da，聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为8000da-10000da。

9、本发明的另一目的在于提供一种聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的制备方法，包括下述步骤：

10、(1)聚己内酯与聚乙二醇及其衍生物按照质量比1：0.5-10，在0.1-5％锡催化剂(以聚己内酯重量计)存在条件下，加热至80-130℃熔融后，抽真空至无暴沸现象，再进行惰性气体保护，至反应完全后，将反应体系降温至20-35℃，其中，所述聚乙二醇衍生物选自聚乙二醇单甲醚、乙氧基聚乙二醇、丙氧基聚乙二醇中的任一种或其组合，所述锡催化剂选自辛酸亚锡、氯化亚锡、硫酸亚锡、二乙酸二丁基锡、二丁基二苯甲酸锡，二丁基二异氰酸锡、三正丁基甲氧基锡、二月桂酸二丁基锡、二乙基锡中的任意一种或其组合，所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气的任一种或其组合；

11、(2)在反应体系中加入良溶剂，搅拌至完全溶解后，采用改性硅胶柱层析法、改性硅胶吸附法的任一种或其组合除去锡催化剂，制得除锡液，其中，所述良溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、对二甲苯中的任一种或其组合；

12、(3)将除锡液过滤，收集滤液，加入不良溶剂，析出固体，过滤，洗涤，干燥，即得，其中，所述不良溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚的任一种或其组合。

13、本发明的优选技术方案中，步骤(1)中，聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的质量比为1:1-5，优选为1:1.2-4，更优选为1:1.5-3。

14、本发明的优选技术方案中，聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为4000da-16000da，优选为6000da-12000 da，更优选为8000da-10000 da。

15、本发明优选的技术方案中，锡催化剂加入量为0.5-4％，优选为0.8-0.3％，更优选为1.0-2.5％。

16、本发明优选的技术方案中，步骤(1)中的反应温度为90-125℃，优选为100-120℃。

17、本发明的优选技术方案中，反应体系降温至25-30℃。

18、本发明优选的技术方案中，改性硅胶柱层析法或者改性硅胶吸附法中的改性硅胶选自巯基改性硅胶、高纯度巯基改性硅胶的任一种或其组合。

19、本发明优选的技术方案中，采用改性硅胶柱层析法或者改性硅胶吸附法的次数根据锡催化剂和硅胶用量进行调整，优选1-5次，更优选2-3次。

20、本发明优选的技术方案中，改性硅胶吸附法中所用硅胶量为锡催化剂的1-100倍，优选为2-50倍，更优选为5-20倍。

21、本发明的优选技术方案中，所制得的聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为5000da-80000 da，优选为10000da-60000 da，更优选为20000da-50000 da。

22、在本发明的优选技术方案中，所制得的聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物分子量分布为1.01-1.5，优选为1.05-1.4，优选为1.10-1.3。

23、本发明优选的技术方案中，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的锡残留＜10ng/mg、＜9ng/mg、＜8ng/mg、＜7ng/mg、＜6ng/mg、＜5ng/mg、＜4ng/mg、＜3ng/mg、＜2ng/mg、＜1ng/mg的任一种。

24、本发明优选的技术方案中，所制得聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的锡残留为未检出。

25、本发明的目的还提供一种聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物水凝胶的制备方法，包括下述步骤：将聚己内酯聚乙二醇加入至25-80℃水中，搅拌至完全溶解，膜过滤，收集滤液，降温，即得，其中，所述水选自超纯水、蒸馏水、去离子水的任一种或其组合。

26、本发明优选的技术方案中，溶解温度为25-60℃，优选为25-50℃。

27、本发明优选的技术方案中，所述过滤为分级过滤，所述滤膜的孔径选自10μm、5μm、1μm、0.45μm、0.22μm中的任一种或其组合。

28、本发明的另一目的在于提供可生物降解的聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物水凝胶，所述水凝胶与其他注射填充物、麻醉剂、消炎剂、抗过敏剂的任一种联合使用，以质量百分比计，所述水凝胶由10-50％的聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物和药学上可接受的载体组成，其中，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为2000da-100000da，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的质量比为1：0.5-10，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的mw/mn为1.01-1.5，所述聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为2000da-20000da，所述聚乙二醇及其衍生物的选自聚乙二醇单甲醚、乙氧基聚乙二醇、丙氧基聚乙二醇中的任一种或其组合，所述药学上可接受的载体选自水、磷酸盐缓冲液、柠檬酸缓冲液、氯化钠溶液中的任一种或其组合，所述水凝胶ph4.0-8，所述的其他注射填充物选自胶原蛋白、透明质酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、硅胶、自体脂肪的任一种或其组合。

29、本发明的优选技术方案中，以质量百分比计，水凝胶中含有聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物为15-40％，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为5000da-80000da，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的质量比为1:1-5，聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为4000da-16000da，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的mw/mn为1.05-1.4，水凝胶ph4.5-7.5。

30、本发明的优选技术方案中，以质量百分比计，水凝胶中含有聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物为20-30％，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为10000da-60000da，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的质量比为1:1.2-4，聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为6000da-12000da，所述聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的mw/mn为1.10-1.3，水凝胶ph5.0-7.0。

31、本发明的优选技术方案中，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的的质量比1:1.5-3，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为20000da-50000da，聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为8000da-10000da。

32、本发明的优选技术方案中，所述的麻醉剂选自利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、双氯芬酸、吗啡、氢可酮、氧可酮、可待因、芬太尼、戊巴比妥钠、苯巴比妥钠、硫喷妥钠、氯醛糖、氨基甲酸乙酯、水合氯醛的任一种或其组合。

33、本发明的优选技术方案中，所述的消炎剂选自氟轻松、氢化可的松、倍他米松、阿司匹林、水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、双水杨酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁的任一种或其组合。

34、本发明的优选技术方案中，所述的抗过敏剂选自苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、色甘酸钠、酮替芬、倍他司汀、孟鲁斯特、扎鲁斯特、沙丁胺醇、葡萄糖酸钙、肾上腺糖皮质激素的任一种或其组合。

35、本发明的另一目的在于提供所述可生物降解的聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物用于制备注射填充水凝胶中的应用，以质量百分比计，所述水凝胶由10-50％的聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物和药学上可接受的载体组成，其中，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为2000da-100000da，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的质量比为1：0.5-10，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的mw/mn为1.01-1.5，所述聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为2000da-20000da，所述聚乙二醇及其衍生物的选自聚乙二醇单甲醚、乙氧基聚乙二醇、丙氧基聚乙二醇中的任一种或其组合，所述药学上可接受的载体选自水、磷酸盐缓冲液、柠檬酸缓冲液、氯化钠溶液中的任一种或其组合，所述水凝胶ph4.0-8。

36、本发明的优选技术方案中，以质量百分比计，水凝胶中含有聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物为15-40％，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为5000da-80000da，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的质量比为1:1-5，聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为4000da-16000da，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的mw/mn为1.05-1.4，水凝胶ph4.5-7.5。

37、本发明的优选技术方案中，以质量百分比计，水凝胶中含有聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物为20-30％，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为10000da-60000da，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的质量比为1:1.2-4，聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为6000da-12000da，所述聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的mw/mn为1.10-1.3，水凝胶ph5.0-7.0。

38、本发明的优选技术方案中，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的聚己内酯：聚乙二醇及其衍生物的质量比1:1.5-3，聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的重均分子量为20000da-50000da，聚乙二醇及其衍生物的重均分子量为8000da-10000da。

39、本发明的优选技术方案中，水凝胶注射填充部位选自面部、颈部、腹部、胸部、臀部、大腿、小腿、上臂、下臂的任一种或其组合。

40、本发明的优选技术方案中，所述注射填充水凝胶用于改善患者面部消瘦、脂肪萎缩、面颊下陷、眼窝下陷、皮肤皱纹的任一种或其组合。

41、除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

42、1、本发明采用凝胶渗透色谱(gpc)法(中国药典2020年版四部通则0514)检测共聚物分子量：

43、供试品溶液：取本品适量，精密称定，加三氯甲烷溶解并稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，用0.22μm的有机滤膜过滤，取续滤液。

44、对照品溶液：分别取5-6个不同分子量的聚苯乙烯对照品适量，精密称定，加三氯甲烷溶解并稀释制成每1ml中各约含对照品2mg的溶液，溶解，混匀。

45、色谱条件：采用凝胶色谱柱(styragel hr 4e thf，7.8×300mm或效能相当的色谱柱)；流动相为三氯甲烷；流速为每分钟0.7ml；检测器为示差折光检测器；柱温为35℃；进样体积10μl。

46、测定法：精密量取供试品溶液及对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。由gpc软件分别计算出对照品溶液的回归方程与供试品的重均分子量(mw)、数均分子量(mn)及分子量分布(mw/mn)。

47、2、本发明采用电感耦合等离子体质谱仪(icp-ms)法(中国药典2020年版四部通则0412)检测共聚物的锡含量。

48、溶剂2％硝酸溶液供试品溶液取本品约250mg，精密称定，置消解罐(55-tmf)中，加入硝酸8ml，照拟定条件消解。消解完成后用溶剂少量多次冲洗消解罐合并转移至25ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml至10ml量瓶中，并加入内标溶液0.1ml，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。空白溶液取硝酸8ml置消解罐(55-tmf)中照拟定条件消解。消解完成后用溶剂少量多次冲洗消解罐合并转移至25ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml至10ml量瓶中，并加入内标溶液0.1ml，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液。内标溶液精密量取铟标准溶液0.050ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。标准曲线溶液精密量取锡单元素标准溶液适量，用溶剂稀释制成每1ml约含锡元素600ng的溶液，作为贮备液；精密量取该溶液0ml、0.1ml、0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml，分别置10ml量瓶中，精密加入内标溶液0.1ml，用2％硝酸溶液稀释至刻度，摇匀，即得。分别作为linear1-linear6。测定法取标准曲线溶液注入电感耦合等离子体质谱仪，记录质谱图。以待测元素分析峰响应值与内标元素参比峰响应值的比值为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线，计算回归方程，相关系数(r)应不小于0.99。再取供试品溶液与空白溶液，分别注入电感耦合等离子体质谱仪，记录质谱图，按照标准曲线法以空白校正计算待测元素的含量。

49、本发明的电子拉力测试仪采用labthink的型号为c610m的电子拉力测试仪。

50、与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

51、1、本发明水凝胶科学筛选了聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物的分子量及分子量分布及其粘度，制得的水凝胶稳定性良好，降解慢，用于医美填充在皮肤中容易扩散且填充效果持久良好，减少注射针数，减少患者疼痛及不良体验，有效解决了常规冻干粉针制品存在的注射复溶、卡针筒、堵塞血管、过度刺激引起结节等问题，保障了求美者良好体验。

52、2、本发明的聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物制备方法具有操作简便、反应温和、生产周期短、收率高、绿色环保、成本更优，易于工业化生产等优点，并将反应温度由高温降低到较低温度，节约了能耗，避免高温氧化变质，有效除菌，保障产品质量，并具有收率高、反应快速高效，制得聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物具有产品质量均一性好，且通过改性硅胶有效控制聚己内酯聚乙二醇及其衍生物的共聚物中的锡残留，保障安全有效性。