一种多稠环吲哚啉衍生物的制备方法

本发明属于催化合成，涉及一种多稠环吲哚啉衍生物的制备方法，更具体地说，涉及一种通过钴催化含炔基吲哚衍生物与重氮氰乙酸叔丁酯的环加成反应合成[6.5.5]氮杂稠环骨架吲哚啉衍生物的方法。

背景技术：

1、吲哚啉衍生物广泛存在于医药、农药、染料、生物等分子结构中，比如抗肿瘤的抑制剂sar-260301和用于治疗轻瘫的药物strychnine。而在众多吲哚啉衍生物的分子中，多稠环的吲哚啉结构占有极大的比例。多稠环是指由两个或两个以上碳环或杂环共用环边而形成的多环有机化合物。下式中meloscine、scandine、caldaphnidine r和oldhamiphyllinea均为含有[6.5.5]含氮多稠环骨架的天然产物或药物活性分子。

2、

3、其中，meloscine和scandine是从罗布麻属植物中分离出来的生物碱，是中药中的重要成分，可用于治疗脑膜炎和风湿性心脏病(chem.eur.j.2009,15,3509)；caldaphnidine r和oldhamiphyllinea属于交让木属生物碱，具有抗氧化和抗癌活性，并能促进神经生长因子的产生(j.org.chem.2019,84,14069)。因而，有机化学家们为此类多稠环骨架结构开发了许多合成方法。但因结构复杂，所以出现了合成路线较长、操作条件较为苛刻等问题。基于此，本专利提供一种廉价过渡金属催化的一步高效合成该类核心骨架的方法。该方法具有原料易得、实验操作简便、反应条件简单等优点。此外，该[6.5.5]氮杂稠环骨架吲哚啉衍生物在先前文献中几乎没有报道。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种多稠环吲哚啉衍生物的制备方法，在钴催化下，利用容易制备的含炔基吲哚衍生物与重氮氰乙酸叔丁酯进行环加成反应，一步高效合成了[6.5.5]氮杂稠环骨架吲哚啉衍生物。

2、为达到上述目的，提出以下技术方案：

3、本发明公开了一种多稠环吲哚啉衍生物的制备方法，所述多稠环吲哚啉衍生物为[6.5.5]氮杂稠环骨架吲哚啉衍生物，它以式(1)所示的含炔基吲哚衍生物与式(2)所示的重氮氰乙酸叔丁酯为原料，在钴催化与配体作用下，在有机溶剂中，于70-120℃温度下进行反应，反应结束后经后处理得到式(3)所示的[6.5.5]氮杂稠环骨架吲哚啉衍生物，其反应通式如下：

4、

5、式中：r1选自烷基、烷氧基、卤素中的一种；r2为烷基、苯基、烷氧羰基中的一种；r3选自烷基、烷氧基、卤素中的一种；r4为氢、烷基、苯基中的一种。

6、进一步地，本发明还限定了r1选自甲基、异丙基、甲氧基、氯、氟中的一种；r2选自甲基、正戊基、苯基、甲氧羰基中的一种；r3选自甲基、甲氧基、氟、氯中的一种；r4选自氢、甲基、苯基中的一种。

7、进一步地，本发明还限定了溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、三氟甲苯或甲基叔丁基醚中的任意一种，溶剂的体积用量与含炔基吲哚衍生物的物质的量比为5-20：1，体积单位为毫升，物质的量单位为毫摩尔。

8、进一步地，本发明还限定了钴催化剂选自碘化钴、溴化钴、氯化钴、氟化钴、醋酸钴、二羰基环戊二烯钴、二三苯基膦氯化钴、硫氰酸钴、5,10,15,20-四苯基-21h,23h-卟啉钴、酞菁钴或乙酰丙酮钴中的任意一种。

9、进一步地，本发明还限定了配体选自三苯基膦、(rac)-binap、1,2-双(二苯膦)乙烷、1,10-菲啰啉或联吡啶中的任意一种。

10、进一步地，本发明还限定了含炔基吲哚衍生物、重氮氰乙酸叔丁酯、钴催化剂、配体的摩尔比为1:2:0.05-0.1:0.06-0.1。

11、进一步地，本发明还限定了反应温度为70-120℃，反应时间为7-24h，优选为100℃反应12h。

12、进一步地，本发明还限定了后处理步骤为：反应结束后，旋蒸除去溶剂后经柱层析分离得到目标产物；柱层析的流动相为体积比10-20：1的石油醚和乙酸乙酯混合物。

13、通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

14、本发明通过以含炔基吲哚衍生物及重氮氰乙酸叔丁酯作为原料，在钴催化及配体作用下，进行环加成反应一步高效合成[6.5.5]氮杂稠环骨架吲哚啉衍生物。本发明通过在钴、配体和溶剂作用下，卡宾中间体通过对炔烃三键及吲哚双键进行加成，实现了[6.5.5]氮杂稠环骨架吲哚啉衍生物的快速构建。该反应操作简便，具有反应原料易得、底物适用性广和目标产物易分离等优点，适于推广应用。

技术特征：

1.一种多稠环吲哚啉衍生物的制备方法，所述多稠环吲哚啉衍生物为[6.5.5]氮杂稠环骨架吲哚啉衍生物，其特征在于以式(1)所示的含炔基吲哚衍生物与式(2)所示的重氮氰乙酸叔丁酯为原料，在钴催化与配体作用下，在有机溶剂中于70-120℃下进行反应，反应结束后经后处理得到式(3)所示的[6.5.5]氮杂稠环骨架吲哚啉衍生物，其反应通式如下：

2.根据权利要求1所述的多稠环吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于r1选自甲基、异丙基、甲氧基、氯、氟中的一种；r2选自甲基、正戊基、苯基、甲氧羰基中的一种；r3选自甲基、甲氧基、氟、氯中的一种；r4选自氢、甲基、苯基中的一种。

3.根据权利要求1所述的多稠环吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、三氟甲苯或甲基叔丁基醚中的任意一种，溶剂的体积用量与式(1)所示的含炔基吲哚衍生物的物质的量比为5-20：1，体积单位为毫升，物质的量单位为毫摩尔。

4.根据权利要求1所述的多稠环吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于钴催化剂选自碘化钴、溴化钴、氯化钴、氟化钴、醋酸钴、二羰基环戊二烯钴、二三苯基膦氯化钴、硫氰酸钴、5,10,15,20-四苯基-21h,23h-卟啉钴、酞菁钴或乙酰丙酮钴中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的多稠环吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于配体选自三苯基膦、(rac)-binap、1,2-双(二苯膦)乙烷、1,10-菲啰啉或联吡啶中的任意一种。

6.根据权利要求1-5任一项所述的多稠环吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于式(1)所示的含炔基吲哚衍生物、式(2)所示的重氮氰乙酸叔丁酯、钴催化剂、配体的摩尔比为1:2:0.05-0.1:0.06-0.1。

7.根据权利要求1-5任一项所述的多稠环吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于反应温度为70-120℃，反应时间为7-24h，优选为100℃反应12h。

8.根据权利要求1-5任一项所述的多稠环吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于后处理步骤为：反应结束后，旋蒸除去溶剂后经柱层析分离得到目标产物；柱层析的流动相为体积比10-20：1的石油醚和乙酸乙酯混合物。

技术总结
本发明公开了一种多稠环吲哚啉衍生物的制备方法，即[6.5.5]氮杂稠环骨架吲哚啉衍生物的制备方法。该方法以含炔基吲哚衍生物及重氮氰乙酸叔丁酯作为原料，以钴作为催化剂，在有机溶剂中，通过配体作用，于70‑120℃的温度下反应生成相应的化合物。本发明在钴、配体和溶剂作用下，卡宾中间体通过对炔烃三键及吲哚双键进行加成，实现了[6.5.5]氮杂稠环骨架吲哚啉衍生物的快速构建。该反应操作简便，具有反应原料易得、底物适用性广和目标产物易分离等优点。

技术研发人员：梁仁校,刘敬元,贾义霞
受保护的技术使用者：浙江工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13