刺激线粒体周转以治疗疾病的方法和药剂与流程

本公开涉及医学干预方法和药剂，即用于刺激线粒体周转以治疗哺乳动物疾病的方法和药剂。援引加入通过引用将以下文献的全部内容并入本文：bakula和scheibye-knudsen，front.cell.dev.biol.2020年，第8卷，第239页；bose和beal，j.neurochem.，2016年10月，139增刊，第216-231页；joshi和kundu，autophagy，2013年11月1日，第9卷，第11期，第1737-1749页；killackey等人，j.cell biol.，2020年，第219卷，第11页；morciano等人，jclin.med.，2020年3月，第9卷，第3期，第892页；morgia等人，j.int.med.2020年，第287卷，第592-608页；美国专利号6,235,766；美国专利号6,538,144；美国专利号9.943,509 b2；美国专利号10,301,298 b2；u.s.2008/0039363；u.s.2020/0179407；以及ep 2 991 663 b1。

背景技术：

1、线粒体是真核细胞的呼吸细胞器。需氧真核生物需要线粒体经由氧化磷酸化(oxphos)产生其细胞的大部分腺苷三磷酸(atp)，这是细胞内化学能量转移的主要介质。在没有足够线粒体的情况下，细胞缺乏执行基本功能所需的化学能，并且细胞发生故障和/或死亡。

2、线粒体是半自主的，其自身的基因组和细胞周期独立于宿主生物的核基因组和细胞周期。每个线粒体在其细胞、其宿主细胞和宿主细胞的环境之间的复杂信号阵列的引导下在我们的细胞内存活、生长、维持稳态，分裂和死亡。

3、由于健康的线粒体是细胞存活所必需的，因此许多严重的医学病症与线粒体功能障碍相关联并不令人惊讶。例如，已经讨论了线粒体功能障碍是家族性帕金森病发病机理的重要促成因素。(bose和beal，j.neurochem.，2016年10月，139增刊，第216-231页。)并且线粒体遗传疾病虽然个别罕见，但总体上是人类遗传疾病的最常见形式。(morgia等人，j.int.med.2020年，第287卷，第592-608页。)

4、细胞通过稳态的“周转”过程维持线粒体的健康群体，由此新的线粒体产生并生长，而旧的线粒体死亡并再循环。所有种类的疾病与低于正常速率的线粒体维持和周转相关联。(bakula和scheibye-knudsen，front.cell.dev.biol.2020年，第8卷，第239页；killackey等人，j.cell biol.，2020年，第219卷，第11页。)因此，用于治疗此类疾病的新药剂和方法将是高度期望的。

技术实现思路

1、迄今为止，不知道mas激动剂将刺激与线粒体功能障碍不同的线粒体自噬，并且因此在多种疾病中提供期望的治疗益处。本文提供了在有需要的受试者中刺激线粒体自噬的方法，该方法向受试者施用线粒体自噬刺激量的mas受体激动剂或触发mas受体激动剂的内源性产生的物质。

2、预期mas激动剂靶向线粒体自噬途径并且可以经由若干机制以组织特异性方式促进线粒体自噬(诸如mtorc1；nrf2激活；tfeb表达；线粒体复合物v对atp水解的抑制；线粒体动力学)。进一步预期这样的线粒体自噬途径可以包括刺激生物发生(即通过线粒体生物发生维持线粒体质量)，促进自噬体形成，溶酶体形成和酸化，自噬体/溶酶体融合以及自噬溶酶体内容物的降解。

3、本公开涉及用于刺激线粒体周转以治疗哺乳动物疾病的方法和药剂。

4、在一些方面，本公开包括刺激哺乳动物中增加的线粒体周转的方法，该方法包括向哺乳动物施用药理学上合适剂量的mas受体激动剂；mas受体调节剂；触发mas受体激动剂的内源性产生的物质；触发mas受体调节剂的内源性产生的物质；或它们的任何组合。在一些实施方案中，哺乳动物是人类患者。

5、在一些方面，触发mas受体激动剂的内源性产生的物质是触发血管紧张素(1-7)的内源性产生的物质。在一些实施方案中，触发血管紧张素(1-7)的内源性产生的物质是以下中的任一者：ace2酶或其类似物；ace2激活剂或其类似物；ace抑制剂或其类似物；或它们的任何组合。在一些实施方案中，触发血管紧张素(1-7)的内源性产生的物质是以下中的任一者：ace2酶；ace2激活剂；ace抑制剂；或它们的任何组合。在一些实施方案中，ace2酶是重组人ace2酶。在一些实施方案中，ace2激活剂是呫吨酮或三氮脒。在一些实施方案中，ace抑制剂是艾那普利；卡托普利；依那普利；福辛普利；赖诺普利；莫昔普利；培哚普利；喹那普利；雷米普利；群多普利；或它们的任何组合。

6、在一些实施方案中，本公开的mas受体激动剂选自由以下组成的组：杂环非肽血管紧张素(1-7)模拟物(诸如本文定义为式(iii))或其类似物；nle3-a(1-7)或其类似物；血管紧张素(1-7)或其类似物；20-羟基蜕皮酮或其类似物；1-(p-噻吩基苄基)咪唑类似物。在一个实施方案中，nle3-a(1-7)或其类似物、或血管紧张素(1-7)或其类似物是糖基化的。

7、在另一个方面，mas受体激动剂选自由5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(乙基氨基羰基磺酰氨基)-5-异丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑组成的组。

8、在再一个方面，mas受体激动剂选自由以下组成的组：化合物7(在本文的公开内容中定义)；化合物10(在本文的公开内容中定义)；nle3-a(1-7)；血管紧张素(1-7)；以及血管紧张素(1-7)的ang-1-6-ser-o-糖基化类似物；以及1-(p-噻吩基苄基)咪唑。在再一个方面，mas受体激动剂选自由以下组成的组：化合物7；化合物10；nle3-a(1-7)；以及血管紧张素(1-7)。

9、在一些实施方案中，刺激增加的线粒体周转导致对哺乳动物(诸如人)疾病、病症或病状的治疗。在一些实施方案中，刺激增加的线粒体周转导致对疾病的治疗。在一些实施方案中，疾病是与具有低于正常的线粒体周转相关联的疾病。在一些实施方案中，与低于正常的线粒体周转相关联的疾病是炎性疾病、神经退行性疾病、眼病或它们的组合。

10、在一些实施方案中，炎性疾病是原发性胆汁性肝硬化/胆管炎(pbc)、败血症和/或肾损伤/损害；其中神经退行性疾病是精神分裂症；并且其中眼病是fuchs内皮营养不良、小眼综合征7、沃纳综合征和/或范科尼贫血。

11、在一些实施方案中，与低于正常线粒体周转相关联的疾病是以下中的任一者：阿尔茨海默病；肌萎缩侧索硬化(als)；心血管疾病；额颞叶痴呆；造血障碍；帕金森病；原发性胆汁性肝硬化/胆管炎(pbc)；败血症；肾损伤/损害，或它们的任何组合。

12、在一些实施方案中，与低于正常线粒体周转相关联的疾病是以下中的任一者：共济失调毛细血管扩张；常染色体显性视神经萎缩；巴氏综合征；腓骨肌萎缩症；charlevix-saguenay痉挛性共济失调；科凯恩综合征；达农病；法布里病；范科尼贫血；弗里德利希共济失调；fuchs内皮营养不良；戈谢病；智力发育障碍伴身材矮小和各种骨骼异常；克恩斯-塞尔综合征；克拉伯病；乳酸酸中毒；拉福拉病；利伯氏遗传性视神经病变(lhon)；leigh综合征；智力迟钝、x连锁、综合征、特纳型(mrxst)；母系遗传性糖尿病和耳聋综合征(midd)；头小畸型18(mcph18)；小眼综合征7；线粒体dna缺失综合征(mdds)；线粒体脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作(melas)；线粒体神经胃肠道脑肌病(mngie)；线粒体隐性共济失调综合征(miras)；mtdna异质；甲基丙二酸血症(mma)；粘脂糖症ii(ml ii)；多种硫酸酯酶缺乏症；神经变性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹(nadgp)肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(merrf)；神经变性伴脑铁积累5(nbia5)；神经发育障碍伴痉挛性四肢瘫痪和伴有或不伴有癫痫发作的脑异常(nedsbas)；神经元蜡样脂褐质沉积症；尼曼匹克病；神经病变、共济失调和色素性视网膜炎(narp)；皮尔森综合征；庞贝病；横纹肌肉瘤；精神分裂症；痉挛型截瘫15型；痉挛型截瘫49型；脊髓小脑共济失调4(sca4)；脊髓小脑共济失调25(sca25)；vici综合征；沃纳综合征；沃尔夫勒姆综合征；色素性干皮病(xp)a组；泽尔韦格综合征；或它们的任何组合。

13、在另一个实施方案中，与低于正常线粒体周转相关联的疾病是以下中的任一者：阿尔茨海默病；肌萎缩侧索硬化(als)；共济失调毛细血管扩张；常染色体显性视神经萎缩；巴氏综合征；心血管疾病；腓骨肌萎缩症；charlevix-saguenay痉挛性共济失调；科凯恩综合征；达农病；法布里病；范科尼贫血；弗里德利希共济失调；额颞叶痴呆；fuchs内皮营养不良；戈谢病；造血障碍；智力发育障碍伴身材矮小和各种骨骼异常；克恩斯-塞尔综合征；克拉伯病；乳酸酸中毒；拉福拉病；利伯氏遗传性视神经病变(lhon)；leigh综合征；智力迟钝、x连锁、综合征、特纳型(mrxst)；母系遗传性糖尿病和耳聋综合征(midd)；头小畸型18(mcph18)；小眼综合征7；线粒体dna缺失综合征(mdds)；线粒体脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作(melas)；线粒体神经胃肠道脑肌病(mngie)；线粒体隐性共济失调综合征(miras)；mtdna异质；甲基丙二酸血症(mma)；粘脂糖症ii(ml ii)；多种硫酸酯酶缺乏症；神经变性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹(nadgp)肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(merrf)；神经变性伴脑铁积累5(nbia5)；神经发育障碍伴痉挛性四肢瘫痪和伴有或不伴有癫痫发作的脑异常(nedsbas)；神经元蜡样脂褐质沉积症；尼曼匹克病；神经病变、共济失调和色素性视网膜炎(narp)；帕金森病；皮尔森综合征；庞贝病；原发性胆汁性肝硬化/胆管炎(pbc)；横纹肌肉瘤；精神分裂症；败血症；痉挛型截瘫15型；痉挛型截瘫49型；脊髓小脑共济失调4(sca4)；脊髓小脑共济失调25(sca25)；vici综合征；沃纳综合征；沃尔夫勒姆综合征；色素性干皮病(xp)a组；泽尔韦格综合征；或它们的任何组合。

14、在再一个实施方案中，与低于正常的线粒体周转相关联的疾病是以下中的任一者：线粒体dna缺失综合征(mdds)；线粒体神经胃肠道脑肌病(mngie)；线粒体隐性共济失调综合征(miras)；利伯氏遗传性视神经病变(lhon)；肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(merrf)；神经病变、共济失调和色素性视网膜炎(narp)；母系遗传性糖尿病和耳聋综合征(midd)；线粒体脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作(melas)；皮尔森综合征；巴氏综合征；mtdna异质；横纹肌肉瘤；弗里德利希共济失调；甲基丙二酸血症(mma)；乳酸酸中毒；leigh综合征；克恩斯-塞尔综合征；或它们的任何组合。

15、在又一个实施方案中，与低于正常的线粒体周转相关联的疾病是阿尔茨海默病；肌萎缩侧索硬化(als)；共济失调毛细血管扩张；常染色体显性视神经萎缩；巴氏综合征；心血管疾病；腓骨肌萎缩症；charlevix-saguenay痉挛性共济失调；科凯恩综合征；达农病；法布里病；范科尼贫血；额颞叶痴呆；戈谢病；造血障碍；智力发育障碍伴身材矮小和各种骨骼异常；克拉伯病；拉福拉病；头小畸型18；智力迟钝、x连锁、综合征、特纳型(mrxst)；粘脂糖症ii；多种硫酸酯酶缺乏症；神经变性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹(nadgp)神经变性伴脑铁积累5(nbia5)；神经发育障碍伴痉挛性四肢瘫痪和伴有或不伴有癫痫发作的脑异常(nedsbas)；神经元蜡样脂褐质沉积症；尼曼匹克病；帕金森病；庞贝病；痉挛型截瘫15型；痉挛型截瘫49；脊髓小脑共济失调4；脊髓小脑共济失调25；vici综合征；沃尔夫勒姆综合征；色素性干皮病(xp)a组；泽尔韦格综合征；或它们的任何组合。

16、在一些实施方案中，刺激哺乳动物中增加的线粒体周转包括向哺乳动物施用药理学上合适剂量的mas受体激动剂；mas受体调节剂；触发mas受体激动剂的内源性产生的物质；触发mas受体调节剂的内源性产生的物质；或它们的任何组合，还包括共同施用药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、核酸酶、抗真菌剂、抗细菌剂或它们的任何组合。在一些实施方案中，mas受体激动剂；mas受体调节剂；触发mas受体激动剂的内源性产生的物质；触发mas受体调节剂的内源性产生的物质；或它们的任何组合还包括药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、核酸酶、抗真菌剂、抗细菌剂或它们的任何组合。

17、在一些实施方案中，mas受体激动剂的药理学上合适的剂量为0.01mg药剂/kg患者-500mg药剂/kg患者。在一些实施方案中，mas受体激动剂；mas受体调节剂；触发mas受体激动剂的内源性产生的物质；触发mas受体调节剂的内源性产生的物质；或它们的任何组合的药理学上合适的剂量为0.01mg药剂/kg患者-500mg药剂/kg患者。

18、在一些实施方案中，mas受体激动剂；mas受体调节剂；触发mas受体激动剂的内源性产生的物质；触发mas受体调节剂的内源性产生的物质；或它们的任何组合通过局部、口服、静脉内、肌内、眼内、皮内、直肠、经口吸入、经鼻吸入、胃肠外、口腔、硬膜外、脑内、脑室内或它们的任何组合施用。在一些实施方案中，mas受体激动剂；mas受体调节剂；触发mas受体激动剂的内源性产生的物质；触发mas受体调节剂的内源性产生的物质；或它们的任何组合经由静脉滴注、皮下注射针、胶囊、片剂、局部凝胶/乳膏/溶液、皮肤贴片或它们的任何组合来递送。在另一个实施方案中，mas受体激动剂通过局部、口服、静脉内、肌内、眼内、皮内、直肠、经口吸入、经鼻吸入、胃肠外、口腔、硬膜外、脑内、脑室内或它们的任何组合施用。在一些实施方案中，mas受体激动剂；mas受体调节剂；触发mas受体激动剂的内源性产生的物质；触发mas受体调节剂的内源性产生的物质；或它们的任何组合经由静脉滴注、皮下注射针、胶囊、片剂、局部凝胶/乳膏/溶液、皮肤贴片或它们的任何组合来递送。在一个实施方案中，mas受体激动剂经由静脉滴注、皮下注射针、胶囊、片剂、局部凝胶/乳膏/溶液、皮肤贴片或它们的任何组合来递送。

19、在另一个方面，本公开包括治疗患有与低于正常的线粒体周转相关联的疾病的人类患者的方法，该方法包括以下步骤：诊断患者患有与低于正常的线粒体周转相关联的疾病；以及施用药理学有效剂量的线粒体周转刺激药物。在一些实施方案中，线粒体周转刺激药物选自由以下组成的组：杂环非肽血管紧张素(1-7)模拟化合物的类似物；血管紧张素(1-7)或其类似物；nle3-a(1-7)，其类似物；20-羟基蜕皮酮或其类似物；以及1-(p-噻吩基苄基)咪唑的类似物。在一些实施方案中，线粒体周转刺激药物选自由以下组成的组：杂环非肽血管紧张素(1-7)模拟物或其类似物；nle3-a(1-7)或其类似物；血管紧张素(1-7)或其类似物；1-(p-噻吩基苄基)咪唑类似物；以及20-羟基蜕皮酮或其类似物。在一些实施方案中，线粒体周转刺激药物还包括药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、核酸酶、抗真菌剂、抗细菌剂或它们的任何组合。在一些实施方案中，线粒体周转刺激药物经由静脉滴注、皮下注射针、胶囊、片剂、局部凝胶/乳膏/溶液、皮肤贴片或它们的任何组合来递送。在一些实施方案中，线粒体周转刺激药物通过局部、口服、静脉内、肌内、眼内、皮内、直肠、经口吸入、经鼻吸入、胃肠外、口腔、硬膜外、脑内、脑室内或它们的任何组合施用。

20、在实施方案中，与低于正常的线粒体周转相关联的疾病是阿尔茨海默病；肌萎缩侧索硬化(als)；共济失调毛细血管扩张；常染色体显性视神经萎缩；巴氏综合征；心血管疾病；腓骨肌萎缩症；charlevix-saguenay痉挛性共济失调；科凯恩综合征；达农病；法布里病；范科尼贫血；弗里德利希共济失调；额颞叶痴呆；fuchs内皮营养不良；戈谢病；造血障碍；智力发育障碍伴身材矮小和各种骨骼异常；克恩斯-塞尔综合征；克拉伯病；乳酸酸中毒；拉福拉病；利伯氏遗传性视神经病变(lhon)；leigh综合征；智力迟钝、x连锁、综合征、特纳型(mrxst)；母系遗传性糖尿病和耳聋综合征(midd)；头小畸型18(mcph18)；小眼综合征7；线粒体dna缺失综合征(mdds)；线粒体脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作(melas)；线粒体神经胃肠道脑肌病(mngie)；线粒体隐性共济失调综合征(miras)；mtdna异质；甲基丙二酸血症(mma)；粘脂糖症ii(ml ii)；多种硫酸酯酶缺乏症；神经变性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹(nadgp)肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(merrf)；神经变性伴脑铁积累5(nbia5)；神经发育障碍伴痉挛性四肢瘫痪和伴有或不伴有癫痫发作的脑异常(nedsbas)；神经元蜡样脂褐质沉积症；尼曼匹克病；神经病变、共济失调和色素性视网膜炎(narp)；帕金森病；皮尔森综合征；庞贝病；原发性胆汁性肝硬化/胆管炎(pbc)；横纹肌肉瘤；精神分裂症；败血症；痉挛型截瘫15型；痉挛型截瘫49型；脊髓小脑共济失调4(sca4)；脊髓小脑共济失调25(sca25)；vici综合征；沃纳综合征；沃尔夫勒姆综合征；色素性干皮病(xp)a组；泽尔韦格综合征；或它们的任何组合。

21、在一个实施方案中，使用至少线粒体自噬测定来诊断患者。在一些实施方案中，线粒体自噬测定用于评估线粒体功能并且是测量以下的测定：氧耗量；线粒体dna(mtdna)突变、或缺失、或突变和缺失的量；mtdna拷贝数；或线粒体酶的活性。

22、在一些实施方案中，线粒体周转刺激药物，即mas受体激动剂；mas受体调节剂；触发mas受体激动剂的内源性产生的物质；触发mas受体调节剂的内源性产生的物质；或它们的任何组合的药理学有效剂量为0.01mg药剂/kg患者-500mg药剂/kg患者。

23、在再一个实施方案中，mas受体激动剂还包括药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、核酸酶、抗真菌剂、抗细菌剂或它们的任何组合。在一些实施方案中，mas受体激动剂通过局部、口服、静脉内、肌内、眼内、皮内、直肠、经口吸入、经鼻吸入、胃肠外、口腔、硬膜外、脑内、脑室内或它们的任何组合施用。mas受体激动剂可经由静脉滴注、皮下注射针、胶囊、片剂、局部凝胶/乳膏/溶液、皮肤贴片或它们的任何组合来递送。

24、在一个实施方案中，本公开包括治疗患有与低于正常的线粒体周转相关联的疾病的人类患者的方法，该方法包括以下步骤：诊断患者患有与低于正常的线粒体周转相关联的疾病；其中诊断是使用至少线粒体自噬测定进行的；其中与低于正常的线粒体周转相关联的疾病是阿尔茨海默病；肌萎缩侧索硬化(als)；共济失调毛细血管扩张；常染色体显性视神经萎缩；巴氏综合征；心血管疾病；腓骨肌萎缩症；charlevix-saguenay痉挛性共济失调；科凯恩综合征；达农病；法布里病；范科尼贫血；弗里德利希共济失调；额颞叶痴呆；fuchs内皮营养不良；戈谢病；造血障碍；智力发育障碍伴身材矮小和各种骨骼异常；克恩斯-塞尔综合征；克拉伯病；乳酸酸中毒；拉福拉病；利伯氏遗传性视神经病变(lhon)；leigh综合征；智力迟钝、x连锁、综合征、特纳型(mrxst)；母系遗传性糖尿病和耳聋综合征(midd)；头小畸型18(mcph18)；小眼综合征7；线粒体dna缺失综合征(mdds)；线粒体脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作(melas)；线粒体神经胃肠道脑肌病(mngie)；线粒体隐性共济失调综合征(miras)；mtdna异质；甲基丙二酸血症(mma)；粘脂糖症ii(ml ii)；多种硫酸酯酶缺乏症；神经变性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹(nadgp)肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(merrf)；神经变性伴脑铁积累5(nbia5)；神经发育障碍伴痉挛性四肢瘫痪和伴有或不伴有癫痫发作的脑异常(nedsbas)；神经元蜡样脂褐质沉积症；尼曼匹克病；神经病变、共济失调和色素性视网膜炎(narp)；帕金森病；皮尔森综合征；庞贝病；原发性胆汁性肝硬化/胆管炎(pbc)；横纹肌肉瘤；精神分裂症；败血症；痉挛型截瘫15型；痉挛型截瘫49型；脊髓小脑共济失调4(sca4)；脊髓小脑共济失调25(sca25)；vici综合征；沃纳综合征；沃尔夫勒姆综合征；色素性干皮病(xp)a组；泽尔韦格综合征；或它们的任何组合；以及施用药理学有效剂量的线粒体周转刺激药物，其中线粒体周转刺激药物选自由以下组成的组：杂环非肽血管紧张素(1-7)模拟化合物或其类似物；血管紧张素(1-7)或其类似物；nle3-a(1-7)或其类似物；20-羟基蜕皮酮或其类似物；以及1-(p-噻吩基苄基)咪唑的类似物。

25、在一些实施方案中，线粒体周转刺激药物，即mas受体激动剂；mas受体调节剂；触发mas受体激动剂的内源性产生的物质；触发mas受体调节剂的内源性产生的物质；或它们的任何组合的药理学有效剂量为0.01mg药剂/kg患者-500mg药剂/kg患者。

26、在实施方案中，mas受体激动剂还包括药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、核酸酶、抗真菌剂、抗细菌剂或它们的任何组合。在该方法的另一个实施方案中，mas受体激动剂通过局部、口服、静脉内、肌内、眼内、皮内、直肠、经口吸入、经鼻吸入、胃肠外、口腔、硬膜外、脑内、脑室内或它们的任何组合施用。

27、在实施方案中，本公开包括治疗患有与低于正常的线粒体周转相关联的疾病的人类患者的方法，该方法包括：施用药理学有效剂量的mas受体激动剂；其中与低于正常的线粒体周转相关联的疾病是阿尔茨海默病；肌萎缩侧索硬化(als)；共济失调毛细血管扩张；常染色体显性视神经萎缩；巴氏综合征；心血管疾病；腓骨肌萎缩症；charlevix-saguenay痉挛性共济失调；科凯恩综合征；达农病；法布里病；范科尼贫血；弗里德利希共济失调；额颞叶痴呆；fuchs内皮营养不良；戈谢病；造血障碍；智力发育障碍伴身材矮小和各种骨骼异常；克恩斯-塞尔综合征；克拉伯病；乳酸酸中毒；拉福拉病；利伯氏遗传性视神经病变(lhon)；leigh综合征；智力迟钝、x连锁、综合征、特纳型(mrxst)；母系遗传性糖尿病和耳聋综合征(midd)；头小畸型18(mcph18)；小眼综合征7；线粒体dna缺失综合征(mdds)；线粒体脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作(melas)；线粒体神经胃肠道脑肌病(mngie)；线粒体隐性共济失调综合征(miras)；mtdna异质；甲基丙二酸血症(mma)；粘脂糖症ii(ml ii)；多种硫酸酯酶缺乏症；神经变性伴共济失调、肌张力障碍和凝视麻痹(nadgp)肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(merrf)；神经变性伴脑铁积累5(nbia5)；神经发育障碍伴痉挛性四肢瘫痪和伴有或不伴有癫痫发作的脑异常(nedsbas)；神经元蜡样脂褐质沉积症；尼曼匹克病；神经病变、共济失调和色素性视网膜炎(narp)；帕金森病；皮尔森综合征；庞贝病；原发性胆汁性肝硬化/胆管炎(pbc)；横纹肌肉瘤；精神分裂症；败血症；痉挛型截瘫15型；痉挛型截瘫49型；脊髓小脑共济失调4(sca4)；脊髓小脑共济失调25(sca25)；vici综合征；沃纳综合征；沃尔夫勒姆综合征；色素性干皮病(xp)a组；泽尔韦格综合征；或它们的任何组合。

28、在一些实施方案中，mas受体激动剂；mas受体调节剂；触发mas受体激动剂的内源性产生的物质；触发mas受体调节剂的内源性产生的物质；或它们的任何组合的药理学有效剂量为0.01mg药剂/kg患者-500mg药剂/kg患者。在一些实施方案中，mas受体激动剂的药理学有效剂量为0.01mg药剂/kg患者-500mg药剂/kg患者。

29、在一个实施方案中，mas受体激动剂还包括药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、核酸酶、抗真菌剂、抗细菌剂或它们的任何组合。在另一个实施方案中，mas受体激动剂通过局部、口服、静脉内、肌内、眼内、皮内、直肠、经口吸入、经鼻吸入、胃肠外、口腔、硬膜外、脑内、脑室内或它们的任何组合施用。

30、在本公开的实施方案中的任一个实施方案中，1-(p-噻吩基苄基)咪唑类似物是呈任何立体异构形式的式(i)的化合物或其任何比例的混合物，或其生理学上可接受的盐：

31、

32、其中：r(1)为(1)卤素；(2)羟基；(3)(c1-c4)-烷氧基；(4)(c1-c8)-烷氧基，其中1至6个碳原子被杂原子o、s或nh代替，(5)(c1-c4)-烷氧基，被饱和环醚取代；(6)o-(c1-c4)-烯基；(7)o-(c1-c4)-烷基芳基；或(8)苯氧基，未取代或被选自卤素、(c1-c3)-烷基、(c1-c3)-烷氧基和三氟甲基的取代基取代；r(2)为(1)cho；r(3)为(1)(c1-c4)-烷基；或(2)芳基；r(4)为(1)氢；(2)卤素；或(3)(c1-c4)-烷基；x为(1)氧；或(2)硫；y为(1)氧；或(2)-nh-；r(5)为(1)氢；(2)(c1-c6)-烷基；或(3)(c1-c4)-烷基芳基；其中如果y具有在(2)中提及的含义，则r(5)仅可为氢；并且r(6)为(1)(c1-c5)-烷基。

33、在本公开的实施方案中的任一个实施方案中，1-(p-噻吩基苄基)咪唑类似物是全部呈立体异构形式的式(ii)的化合物，及其所有比例的混合物，及其生理学上耐受的盐：

34、

35、其中：r(1)选自1.(c1-c5)-烷基，未取代或被选自nh2、卤素、o-(c1-c3)-烷基、co-o-(c1-c3)-烷基和co2h的基团取代；2.(c3-c8)-环烷基；3.(c1-c3)-烷基-(c3-c8)-环烷基；4.(c6-c10)-芳基，未取代或被选自卤素和o-(c1-c3)-烷基的基团取代；5.(c1-c3)-烷基-(c6-c10)-芳基，其中芳基未被取代或被选自卤素和o-(c1-c3)-烷基的基团取代；6.(c3-c5)-杂芳基；以及7.(c1-c3)-烷基-(c1-c5)-杂芳基；r(2)选自1.氢；2.(c1-c6)-烷基，未取代或被选自卤素和o-(c1-c3)-烷基的基团取代；3.(c3-c8)-环烷基；4.(c1-c3)-烷基-(c3-c8)-环烷基；5.(c6-c10)-芳基，未取代或被选自卤素、o-(c1-c3)-烷基和co-o-(c1-c3)-烷基的基团取代；以及6.(c1-c3)-烷基-(c6-c10)-芳基，未取代或被选自卤素和o-(c1-c3)-烷基的基团取代；r(3)选自1.氢；2.cooh；以及3.coo-(c1-c4)-烷基；r(4)选自1.氢；2.卤素；以及3.(c1-c4)-烷基；r(5)选自1.氢，以及2.(c1-c6)-烷基；r(6)选自氢；2.(c1-c6)-烷基；3.(c1-c3)-烷基-(c3-c8)-环烷基；以及4.(c2-c6)-烯基；x选自1.氧，以及2.nh。

36、在一些实施方案中，1-(p-噻吩基苄基)咪唑为5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基-1-[[4-[2-(乙基氨基羰基磺酰氨基)-5-异丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑，其为如下所图示的化合物：

37、

38、在本公开的任何实施方案中，杂环非肽血管紧张素(1-7)模拟化合物是式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐：

39、

40、其中：环a是五元或六元杂芳基或杂环基环，其含有两个非相邻氮或氧原子的组合，或者三个或四个氮或氧原子的组合；环b是五元或六元杂芳基环，其含有至少一个氮原子；环c是任选取代的芳基环；a1、a2、a3、a4独立地选自由以下组成的组：＝n-、-c(＝o)-、-c(ra)＝、＝c(rb)-、-c(rc)(rd)-n(re)-、-c(rc)(rd)-o-或-[c(rc)(rd)]n-，其中n为1或2；x1-x2为(r6)c-n、n-c(r6)、n-n、n-o、o-n、n-s或s-n；x3为(r7)c＝c(r8)、o、s或n(r9)；z为o、nh或到r5的键；ra和rb独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤代、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、芳氧基、甲酰基、酰基、酰氨基或羧基，前提条件是ra和rb也可接合以形成至多6个原子的环；rc和rd独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、芳基或杂芳基，前提条件是rc和rd也可接合以形成至多6个原子的环；re为氢、烷基、芳基、杂芳基、酰基、烷氧基酰基、氨基酰基、二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；r1、r3、r4、r6、r7和r8独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基甲基、杂芳基甲基、氟代、溴代、碘代、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基或芳氧基烷基；r2为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基甲基、杂芳基甲基、烷氧基、三氟甲氧基、全氟烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基或芳氧基烷基；r5为烷基、芳基、杂芳基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基或芳氧基烷基；并且r9为氢、烷基、芳基、杂芳基、酰基、烷氧基酰基、氨基酰基、二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基。

41、在本公开的任何实施方案中，20-羟基蜕皮酮类似物是式(iv)的化合物：

42、

43、其中：v-u为碳-碳单键，并且y为羟基基团或氢，或者v-u为c＝c亚乙基键；x为氧，q为羰基基团；r1选自：基团(c1-c6)w(c1-c6)；基团(c1-c6)w(c1-c6)w(c1-c6)；基团(c1-c6)w(c1-c6)co2(c1-c6)；基团(c1-c6)a，a表示任选地被oh、ome、(c1-c6)、n(c1-c6)、co2(c1-c6)类型的基团取代的杂环；ch2br基团；w为选自n、o和s的杂原子。

44、在本公开的任何实施方案中，血管紧张素(1-7)类似物是由通式(i)r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8的序列中的基团r1-r8的至少三个连续氨基酸组成的序列，其中r1和r2一起形成式x-ra-rb-的基团，其中x为h或一至三肽基团；ra选自asp、glu、asn、acpc、ala、me2gly、pro、bet、glu(nh2)、gly、asp(nh2)、suc以及它们的糖基化形式；rb选自arg、lys、ala、orn、ser(ac)、sar、d-arg、d-lys、his以及它们的糖基化形式；r3选自由以下组成的组：val、ala、leu、nle、ile、gly、pro、aib、acpc、lys、tyr以及它们的糖基化形式；r4选自由以下组成的组：tyr、tyr(po3)2、thr、ser、hse、ala、azatyr、tyr、phe以及它们的糖基化形式；r5选自由以下组成的组：ile、ala、leu、nle、val、gly以及它们的糖基化形式；r6为his、arg、6-nh2-phe、lys以及它们的糖基化形式；r7为pro、ala、gly、ser或它们的糖基化形式；并且r8选自由以下组成的组：phe、phe(br)、ile、tyr、ser、thr、hyp以及它们的糖基化形式。在式(i)的一些实施方案中，式(i)不包括包含r4作为末端tyr基团的序列。

45、在本公开的任何实施方案中，血管紧张素(1-7)的类似物还可以包含通式(ii)的序列ala1-r2-r3-r4-r5-r6-r7，其中r2选自arg、lys、ala、cit、orn、ser(ac)、sar、d-arg和d-lys；r3选自由以下组成的组：val、ala、leu、nle、ile、gly、pro、aib、acpc、lys和tyr；r4为ser，或与r7形成环状硫醚；r5选自由以下组成的组：ile、ala、leu、nle、val和gly；r6为his、arg、6-nh2-phe、lys以及它们的糖基化形式；并且r7为cys或与r4形成环状硫醚。

46、在本公开的任何实施方案中，疾病可以是与具有高于正常水平的线粒体自噬相关联的疾病。在本公开的任何实施方案中，疾病是与具有低于正常水平的线粒体生物发生相关联的疾病。