用于抑制己酮糖激酶（KHK）的组合物及方法与流程

背景技术：

技术实现思路

1、本发明部分基于寡核苷酸(例如，rnai寡核苷酸)降低肝脏中khk表达的发现。具体而言，鉴别出khk mrna内的目标序列，产生与这些目标序列结合且抑制khk mrna表达的寡核苷酸。如本文所证明，寡核苷酸抑制肝脏中的鼠类khk表达，及/或猴及人类khk表达。不受理论束缚，本文所述的寡核苷酸可用于治疗与khk表达相关的疾病、病症或病状(例如，非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肝炎(nash))。在一些实施方案中，本文所述的寡核苷酸可用于治疗与khk基因突变相关的病症、疾病或病状。

2、因此，在一些方面中，本发明提供一种用于降低khk表达的双链rnai寡核苷酸，该寡核苷酸包含反义链及有义链，其中该反义链及该有义链形成双螺旋区，其中该反义链包含与seq id no:4-387中的任一者的khk mrna目标序列互补的区域且其中该互补区域的长度为至少15个连续核苷酸，或其药学上可接受的盐。在一些方面中，本发明提供一种用于降低khk表达的双链rnai寡核苷酸，该寡核苷酸包含反义链及有义链，其中该反义链及该有义链形成双螺旋区，其中该反义链包含与seq id no:4-387中的任一者的khk mrna目标序列互补的区域，且其中该互补区域的长度为至少15个连续核苷酸，且其中khk表达降低了至少50％。

3、在前述或相关方面的任一者中，该有义链包含seq id no:4-387中的任一者中所阐述的序列。

4、在前述或相关方面中的任一者中，该反义链包含seq id no:388-771中的任一者中所阐述的序列。

5、在其他方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链rnai寡核苷酸，其中该双链rnai剂包含形成双螺旋区的有义链及反义链，其中该有义链包含至少15个与seq id no:4-387的核苷酸序列中的任一者相差不超过3个核苷酸的连续核苷酸且该反义链包含至少15个与seq id no:388-771的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸的连续核苷酸，或其药学上可接受的盐。在其他方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链rnai寡核苷酸，其中该双链rnai剂包含形成双链区的有义链及反义链，其中该有义链包含至少15个与seq idno:4-387的核苷酸序列中的任一者相差不超过3个核苷酸的连续核苷酸且该反义链包含至少15个与seq id no:388-771的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸的连续核苷酸，且其中khk表达降低了至少50％，或其药学上可接受的盐。

6、在前述或相关方面中的任一者中，有义链的长度为15至50个核苷酸。在一些方面中，有义链的长度为18至36个核苷酸。在其他方面中，有义链的长度为15至30个核苷酸。在一些方面中，反义链的长度为15至30个核苷酸。在一些方面中，反义链的长度为22个核苷酸。

7、在前述或相关方面中的任一者中，反义链及有义链形成长度为至少19个核苷酸的双螺旋区。在前述或相关方面中的任一者中，反义链及有义链形成长度为至少20个核苷酸的双螺旋区。在前述或相关方面中的任一者中，反义链及有义链形成长度为20个核苷酸的双螺旋区。在一些方面中，反义链的长度为22个核苷酸且反义链及有义链形成长度为至少19个核苷酸的双螺旋区。在一些方面中，反义链长度为22个核苷酸且反义链及有义链形成长度为至少20个核苷酸的双螺旋区。在一些方面中，反义链长度为22个核苷酸且反义链及有义链形成长度为20个核苷酸的双螺旋区。

8、在前述或相关方面中的任一者中，反义链包含长度为至少19个连续核苷酸、任选地长度为至少20个核苷酸的互补区域。

9、在前述或相关方面中的任一者中，有义链在其3'端包含阐述为以下的茎-环：s1-l-s2，其中s1与s2互补，且其中l在s1与s2之间形成长度为3至5个核苷酸的环。

10、在一些方面中，本发明提供一种用于降低khk表达的rnai寡核苷酸，该寡核苷酸包含长度为15至50个核苷酸的有义链及反义链，其中该有义链及该反义链形成双螺旋区，其中该反义链包含与seq id no:4-387中的任一者的khk mrna目标序列互补的区域且其中该互补区域的长度为至少15个连续核苷酸，或其药学上可接受的盐。

11、在其他方面中，本发明提供一种用于降低khk表达的rnai寡核苷酸，该寡核苷酸包含长度为15至50个核苷酸的有义链及长度为15至30个核苷酸的反义链，其中该反义链及该有义链形成双螺旋区，其中该反义链包含与seq id no:4-387中的任一者的khk mrna目标序列互补的区域，且其中该互补区域的长度为至少15个连续核苷酸，或其药学上可接受的盐。

12、在其他方面中，本发明提供一种用于降低khk表达的rnai寡核苷酸，该寡核苷酸包含长度为15至50个核苷酸的有义链及反义链，其中该有义链及该反义链形成双螺旋区，其中该反义链包含与seq id no:4-387中的任一者的khk mrna目标序列互补的区域且其中该互补区域的长度为19个连续核苷酸，任选地长度为20个核苷酸，或其药学上可接受的盐。

13、在其他方面中，本发明提供一种用于降低khk表达的rnai寡核苷酸，该寡核苷酸包含长度为18至36个核苷酸的有义链及反义链，其中该有义链及该反义链形成双螺旋区，其中该反义链包含与seq id no:4-387中的任一者的khk mrna目标序列互补的区域且其中该互补区域的长度为19个连续核苷酸，任选地长度为20个核苷酸，或其药学上可接受的盐。

14、在其他方面中，本发明提供一种用于降低khk表达的rnai寡核苷酸，该寡核苷酸包含长度为18至36个核苷酸的有义链及长度为22个核苷酸的反义链，其中该反义链及该有义链形成双螺旋区，其中该反义链包含与seq id no:4-387中的任一者的khk mrna目标序列互补的区域，且其中该互补区域的长度为19个连续核苷酸，任选地长度为20个核苷酸，或其药学上可接受的盐。

15、在一些方面中，本发明提供一种降低khk表达的rnai寡核苷酸，该寡核苷酸包含长度为18至36个核苷酸的有义链及长度为22个核苷酸的反义链，其中该有义链及该反义链形成双螺旋区，其中该有义链的3'端包含阐述为s1-l-s2的茎-环，其中s1与s2互补，且其中l在s1与s2之间形成长度为3-5个核苷酸的环，其中该反义链包含与seq id no:4-387中的任一者的khk mrna目标序列互补的区域，且其中该互补区域的长度为19个连续核苷酸，任选地长度为20个核苷酸，或其药学上可接受的盐。

16、在其他方面中，本发明提供一种降低khk表达的rnai寡核苷酸，该寡核苷酸包含长度为36个核苷酸的有义链及长度为22个核苷酸的反义链，其中该有义链及该反义链形成双螺旋区，其中该有义链的3'端包含阐述为s1-l-s2的茎-环，其中s1与s2互补，且其中l在s1与s2之间形成长度为3-5个核苷酸的环，其中该反义链包含与seq id no:4-387中的任一者的khk mrna目标序列互补的区域，且其中该互补区域的长度为19个连续核苷酸，任选地长度为20个核苷酸，或其药学上可接受的盐。

17、在其他方面中，本发明提供一种用于降低khk表达的rnai寡核苷酸，该寡核苷酸包含长度为36个核苷酸的有义链及长度为22个核苷酸的反义链，其中该有义链及该反义链形成长度为至少19个核苷酸，任选地长度为20个核苷酸的双螺旋区，其中该有义链的3'端包含阐述为s1-l-s2的茎-环，其中s1与s2互补，且其中l在s1与s2之间形成长度为3-5个核苷酸的环，其中该反义链包含与seq id no:4-387中的任一者的khk mrna目标序列互补的区域，且其中该互补区域的长度为19个连续核苷酸，任选地长度为20个核苷酸，或其药学上可接受的盐。

18、在一些方面中，本发明提供一种用于降低khk表达的rnai寡核苷酸，该寡核苷酸包含：

19、(i)长度为19-30个核苷酸的反义链，其中该反义链包含含有khk mrna目标序列的互补区域的核苷酸序列，其中该互补区域选自seq id no:948-953；及

20、(ii)长度为19-50个核苷酸的有义链，其包含该反义链的互补区域，

21、其中该反义链及该有义链为形成在反义链的3'末端具有1至4个核苷酸的突出端的不对称双螺旋区的单独链。在一些方面中，rnai寡核苷酸在3'末端包含茎-环，其中茎环阐述为s1-l-s2，其中s1与s2互补且其中l在s1与s2之间形成长度为3至5个核苷酸的环。

22、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种包含阐述为s1-l-s2的茎环的rnai寡核苷酸，其中s1与s2互补，且其中l在s1与s2之间形成长度为3至5个核苷酸的环。在一些方面中，l为三环或四环。在前述或相关方面中的任一者中，l为四环。在一些方面中，四环包含序列5'-gaaa-3'。在前述或相关方面中的任一者中，s1及s2的长度为1-10个核苷酸且具有相同长度。在一些方面中，s1及s2长度为1个核苷酸、2个核苷酸、3个核苷酸、4个核苷酸、5个核苷酸、6个核苷酸、7个核苷酸、8个核苷酸、9个核苷酸或10个核苷酸。在一些方面中，s1及s2的长度为6个核苷酸。在前述或相关方面中的任一者中，茎-环包含序列5'-gcagccgaaaggcugc-3'(seq id no:871)。

23、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其包含带切口的四环结构。在一些方面中，rnai寡核苷酸在该有义链的3'末端与该反义链的5’末端之间包含切口。在一些方面中，反义链及有义链不共价连接。

24、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供rnai寡核苷酸，其中反义链包含长度为一或多个核苷酸的3’突出端。在一些方面中，3'突出端包含嘌呤核苷酸。在一些方面中，3'突出端的长度为2个核苷酸。在一些方面中，3'突出端选自aa、gg、ag及ga。在一些方面中，3'突出端为gg或aa。在一些方面中，3'突出端为gg。

25、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其包含至少一个经修饰的核苷酸。在一些方面中，经修饰的核苷酸包含2'-修饰。在一些方面中，2'-修饰为选自以下的修饰：2'-氨基乙基、2'-氟、2'-o-甲基、2'-o-甲氧基乙基及2'-脱氧-2'-氟-β-d-阿拉伯糖核酸。在一些方面中，2'-修饰为2'-氟。在一些方面中，2'-修饰为2'-o-甲基。在一些方面中，2'-修饰为2'-氟及2'-o-甲基。

26、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其包含至少一个经修饰的核苷酸，其中有义链的约10-15％、10％、11％、12％、13％、14％或15％的核苷酸包含2'-氟修饰。在一些方面中，反义链的约25-35％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％的核苷酸包含2'-氟修饰。在一些方面中，寡核苷酸的约25-35％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％的核苷酸包含2'-氟修饰。在一些方面中，该有义链包含自5'至3'位置为1-36的36个核苷酸，其中位置8-11包含2'-氟修饰。在一些方面中，反义链包含自5'至3'位置为1-22的22个核苷酸，其中位置2、3、4、5、7、10及14包含2'-氟修饰。在一些方面中，有义链及/或反义链的其余核苷酸包含2'-o-甲基修饰。

27、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中所有核苷酸经修饰。在一些方面中，有义链的位置8、9、10及11(自5'至3')经修饰。在一些方面中，有义链的位置3、8、9、10、12、13及17(自5'至3')经修饰。在一些方面中，反义链的位置2、3、4、5、7、10及14(自5'至3')经修饰。在一些方面中，反义链的位置2至5、7、8、10、14、16及19(自5'至3')经修饰。在一些方面中，有义链的位置8、9、10及11(自5'至3')及反义链的位置2、3、4、5、7、10及14(自5'至3')经修饰。在一些方面中，有义链的位置3、8、9、10、12、13及17(自5'至3')及反义链的位置2-5、7、8、10、14、16及19(自5'至3')经修饰。在一些方面中，修饰为2'-氟修饰。

28、在前述或相关方面中的任一者中，寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷酸间键联。在一些方面中，至少一个经修饰的核苷酸间键联为硫代磷酸酯键联。在一些方面中，该反义链包含(i)位置1与2之间及位置2与3之间；或(ii)位置1与2之间、位置2与3之间及位置3与4之间的硫代磷酸酯键联，其中位置自5'至3'编号为1-4。在一些方面中，该反义链的长度为22个核苷酸，且包含位置20与21之间及位置21与22之间的硫代磷酸酯键联，其中位置自5'至3'编号为1-22。

29、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该反义链的5'-核苷酸的糖的4'-碳包含磷酸酯类似物。在一些方面中，该磷酸酯类似物是氧基甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二酰基膦酸酯，任选地其中该磷酸酯类似物包含5'-甲氧基膦酸酯-4'-氧基的4'-磷酸酯类似物。

30、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种包含反义链的rnai寡核苷酸，该反义链在5'末端包含磷酸化核苷酸，其中该磷酸化核苷酸选自尿苷及腺苷。在一些方面中，磷酸化核苷酸为尿苷。

31、在前述或相关方面中的任一者中，寡核苷酸体内降低或抑制khk表达。在前述或相关方面中的任一者中，寡核苷酸为dicer底物。在一些方面中，寡核苷酸为dicer底物，其在内源性dicer加工时产生能够降低哺乳动物细胞中khk表达的长度为19-23个核苷酸的双链核酸。

32、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该寡核苷酸的至少一个核苷酸与一或多个靶向配体结合。在一些方面中，各靶向配体包含碳水化合物、氨基糖、胆固醇、多肽或脂质。在一些方面中，茎环包含一或多种与茎环的一或多个核苷酸结合的靶向配体。在一些方面中，一或多个靶向配体结合至环的一或多个核苷酸。在一些方面中，该环包含自5'至3'编号为1-4的4个核苷酸，其中在位置2、3及4处的核苷酸各自包含一或多个靶向配体，其中所述靶向配体相同或不同。

33、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中各靶向配体包含n-乙酰半乳糖胺(galnac)部分。在一些方面中，galnac部分为单价galnac部分、二价galnac部分、三价galnac部分或四价galnac部分。在一些方面中，茎-环的l的至多4个核苷酸各自与单价galnac部分结合。

34、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其包含含有互补区域的反义链，其中该互补区域与khk mrna目标序列在该反义链的核苷酸位置2-8处完全互补，其中核苷酸位置自5'至3'编号。在一些方面中，该互补区域与khk mrna目标序列在该反义链的核苷酸位置2-11处完全互补，其中核苷酸位置自5'至3'编号。

35、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中有义链包含seq id no:872-878及886-911中的任一者的核苷酸序列。

36、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中反义链包含seq id no:879-884及912-938中的任一者的核苷酸序列。

37、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中反义链包含选自seq id no:913、917、918、920、923及936的核苷酸序列。在一些方面中，有义链包含选自seq id no:942-947的核苷酸序列。在一些方面中，有义链包含选自seq id no:887、891、892、894、897及909的核苷酸序列。

38、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中有义链及反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：

39、(a)分别为seq id no:886及912；

40、(b)分别为seq id no:887及913；

41、(c)分别为seq id no:910及937；

42、(d)分别为seq id no:888及914；

43、(e)分别为seq id no:889及915；

44、(f)分别为seq id no:890及916；

45、(g)分别为seq id no:891及917；

46、(h)分别为seq id no:877及884；

47、(i)分别为seq id no:878及930；

48、(j)分别为seq id no:876及883；

49、(k)分别为seq id no:875及882；

50、(l)分别为seq id no:892及918；

51、(m)分别为seq id no:893及919；

52、(n)分别为seq id no:894及920；

53、(o)分别为seq id no:904及931；

54、(p)分别为seq id no:895及921；

55、(q)分别为seq id no:905及932；

56、(r)分别为seq id no:896及922；

57、(s)分别为seq id no:911及938；

58、(t)分别为seq id no:906及933；

59、(u)分别为seq id no:897及923；

60、(v)分别为seq id no:907及934；

61、(w)分别为seq id no:908及935；

62、(x)分别为seq id no:903及929；

63、(y)分别为seq id no:901及927；

64、(z)分别为seq id no:874及881；

65、(aa)分别为seq id no:902及928；

66、(bb)分别为seq id no:873及880；

67、(cc)分别为seq id no:872及879；

68、(dd)分别为seq id no:898及924；

69、(ee)分别为seq id no:899及925；

70、(gg)分别为seq id no:900及926；及

71、(hh)分别为seq id no:909及936。

72、在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中有义链及反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：

73、(a)分别为seq id no:887及913；

74、(b)分别为seq id no:891及917；

75、(c)分别为seq id no:892及918；

76、(d)分别为seq id no:894及920；

77、(e)分别为seq id no:897及923；及

78、(f)分别为seq id no:909及936。

79、在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:909及936中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:894及920中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq idno:897及923中所阐述的核苷酸序列。在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:892及918中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:891及917中所阐述的核苷酸序列。在又其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:887及913中所阐述的核苷酸序列。

80、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中如本文中所描述的寡核苷酸实现khk mrna的至少50％基因敲低。在一些方面中，本文所述的寡核苷酸在体外实现khk mrna的至少50％基因敲低。在一些方面中，本文所述的寡核苷酸在体内实现khk mrna的至少50％基因敲低。在一些方面中，本文所述的寡核苷酸在体外及体内实现khk mrna的至少50％基因敲低。在一些方面中，实现khk mrna的至少50％基因敲低的本文所述的寡核苷酸包含有义链及反义链，其中该有义链及该反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：

81、(a)分别为seq id no:886及912；

82、(b)分别为seq id no:887及913；

83、(c)分别为seq id no:910及937；

84、(d)分别为seq id no:890及916；

85、(e)分别为seq id no:891及917；

86、(f)分别为seq id no:892及918；

87、(g)分别为seq id no:893及919；

88、(h)分别为seq id no:894及920；

89、(i)分别为seq id no:911及938；

90、(j)分别为seq id no:899及925；

91、(k)分别为seq id no:900及926；

92、(l)分别为seq id no:909及936；及

93、(m)分别为seq id no:897及923。

94、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链经修饰，其中该反义链及该有义链包含一或多个经2'-氟及2'-o-甲基修饰的核苷酸及至少一个硫代磷酸酯键联，其中该反义链的5'-核苷酸的糖的4'-碳包含磷酸酯类似物。

95、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链包含seq id no:774-804中的任一者的核苷酸序列。

96、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该反义链包含seq id no:819-849中的任一者的核苷酸序列。

97、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中有义链及反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：

98、(a)分别为seq id no:774及819；

99、(b)分别为seq id no:775及820；

100、(c)分别为seq id no:776及821；

101、(d)分别为seq id no:777及822；

102、(e)分别为seq id no:778及823；

103、(f)分别为seq id no:779及824；

104、(g)分别为seq id no:780及825；

105、(h)分别为seq id no:781及826；

106、(i)分别为seq id no:782及827；

107、(j)分别为seq id no:783及828；

108、(k)分别为seq id no:784及829；

109、(l)分别为seq id no:785及830；

110、(m)分别为seq id no:786及831；

111、(n)分别为seq id no:787及832；

112、(o)分别为seq id no:788及833；

113、(p)分别为seq id no:789及834；

114、(q)分别为seq id no:790及835；

115、(r)分别为seq id no:791及836；

116、(s)分别为seq id no:792及837；

117、(t)分别为seq id no:793及838；

118、(u)分别为seq id no:794及839；

119、(v)分别为seq id no:795及840；

120、(w)分别为seq id no:796及841；

121、(x)分别为seq id no:797及842；

122、(y)分别为seq id no:798及843；

123、(z)分别为seq id no:799及844；

124、(aa)分别为seq id no:800及845；

125、(bb)分别为seq id no:801及846；

126、(cc)分别为seq id no:802及847；

127、(dd)分别为seq id no:803及848；及

128、(ee)分别为seq id no:804及849。

129、在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中有义链及反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：

130、(a)分别为seq id no:775及820；

131、(b)分别为seq id no:779及824；

132、(c)分别为seq id no:780及825；

133、(d)分别为seq id no:782及827；

134、(e)分别为seq id no:785及830；及

135、(f)分别为seq id no:804及849。

136、在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:804及849中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:782及827中所阐述的核苷酸序列。在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq idno:775及820中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:779及824中所阐述的核苷酸序列。在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:780及825中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:785及830中所阐述的核苷酸序列。

137、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链包含seq id no:805-818中的任一者的核苷酸序列。

138、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中反义链包含seq id no:850-863中的任一者的核苷酸序列。

139、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中有义链及反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：

140、(a)分别为seq id no:805及850；

141、(b)分别为seq id no:806及851；

142、(c)分别为seq id no:807及852；

143、(d)分别为seq id no:808及853；

144、(e)分别为seq id no:809及854；

145、(f)分别为seq id no:810及855；

146、(g)分别为seq id no:811及856；

147、(h)分别为seq id no:812及857；

148、(i)分别为seq id no:813及858；

149、(j)分别为seq id no:814及859；

150、(k)分别为seq id no:815及860；

151、(l)分别为seq id no:816及861；

152、(m)分别为seq id no:817及862；及

153、(n)分别为seq id no:818及863。

154、在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:805及850中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:809及854中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq idno:810及855中所阐述的核苷酸序列。在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:812及857中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:815及860中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:818及863中所阐述的核苷酸序列。

155、在一些方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链rnai寡核苷酸(dsrnai)，其中该dsrnai包含有义链及反义链，该反义链包含khk rna转录物，例如khk mrna的互补区域，其中该有义链包含5'-mg-s-ma-ma-mg-ma-mg-ma-fa-fg-fc-fa-mg-ma-mu-mc-mc-mu-mg-mu-ma-mg-mc-ma-mg-mc-mc-mg-[adema-galnac]-[adema-galnac]-[adema-galnac]-mg-mg-mc-mu-mg-mc-3'(seq id no:775)的序列及其所有修饰，且其中该反义链包含5'-[me膦酸酯-4o-mu]-s-fa-s-fc-fa-fg-mg-fa-mu-mc-fu-mg-mc-mu-fu-mc-mu-mc-mu-mu-mc-s-mg-s-mg-3'(seq id no:820)的序列及其所有修饰，其中mc、ma、mg、mu＝2'-ome核糖核苷；fa、fc、fg、fu＝2'f核糖核苷；“-”＝磷酸二酯键联，“-s-”＝硫代磷酸酯键联，且其中adema-galnac＝

156、或其药学上可接受的盐。

157、在一些方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链rnai寡核苷酸(dsrnai)，其中该dsrnai包含有义链及反义链，该反义链包含khk rna转录物，例如khk mrna的互补区域，其中该有义链包含5'-mc-s-ma-mg-ma-mu-mg-mu-fg-fu-fc-fu-mg-mc-mu-ma-mc-ma-mg-ma-ma-mg-mc-ma-mg-mc-mc-mg-[adema-galnac]-[adema-galnac]-[adema-galnac]-mg-mg-mc-mu-mg-mc-3'(seq id no:779)的序列及其所有修饰，且其中该反义链包含5'-[me膦酸酯-4o-mu]-s-fu-s-fc-s-fu-fg-mu-fa-mg-mc-fa-mg-ma-mc-fa-mc-ma-mu-mc-mu-mg-s-mg-s-mg-3'(seq id no:824)的序列及其所有修饰，其中mc、ma、mg、mu＝2'-ome核糖核苷；fa、fc、fg、fu＝2'f核糖核苷；“-”＝磷酸二酯键联，“-s-”＝硫代磷酸酯键联，且其中adema-galnac＝或其药学上可接受的盐。

158、在一些方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链rnai寡核苷酸(dsrnai)，其中该dsrnai包含有义链及反义链，该反义链包含khk rna转录物，例如khk mrna的互补区域，其中该有义链包含5'-mg-s-ma-mc-mu-mu-mu-mg-fa-fg-fa-fa-mg-mg-mu-mu-mg-ma-mu-mc-ma-mg-mc-ma-mg-mc-mc-mg-[adema-galnac]-[adema-galnac]-[adema-galnac]-mg-mg-mc-mu-mg-mc-3'(seq id no:780)的序列及其所有修饰，且其中该反义链包含5'-[me膦酸酯-4o-mu]-s-fg-s-fa-s-fu-fc-ma-fa-mc-mc-fu-mu-mc-mu-fc-ma-ma-ma-mg-mu-mc-s-mg-s-mg-3'(seq id no:825)的序列及其所有修饰，其中mc、ma、mg、mu＝2'-ome核糖核苷；fa、fc、fg、fu＝2'f核糖核苷；“-”＝磷酸二酯键联，“-s-”＝硫代磷酸酯键联，且其中adema-galnac＝

159、或其药学上可接受的盐。

160、在一些方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链rnai寡核苷酸(dsrnai)，其中该dsrnai包含有义链及反义链，该反义链包含khk rna转录物，例如khk mrna的互补区域，其中该有义链包含5'-mu-s-mg-mu-mu-mu-mg-mu-fc-fa-fg-fc-ma-ma-ma-mg-ma-mu-mg-mu-ma-mg-mc-ma-mg-mc-mc-mg-[adema-galnac]-[adema-galnac]-[adema-galnac]-mg-mg-mc-mu-mg-mc-3'(seq id no:785)的序列及其所有修饰，且其中该反义链包含5'-[me膦酸酯-4o-mu]-s-fa-s-fc-fa-fu-mc-fu-mu-mu-fg-mc-mu-mg-fa-mc-ma-ma-ma-mc-ma-s-mg-s-mg-3'(seq id no:830)的序列及其所有修饰，其中mc、ma、mg、mu＝2'-ome核糖核苷；fa、fc、fg、fu＝2'f核糖核苷；“-”＝磷酸二酯键联，“-s-”＝硫代磷酸酯键联，且其中adema-galnac＝

161、或其药学上可接受的盐。

162、在一些方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链rnai寡核苷酸(dsrnai)，其中该dsrnai包含有义链及反义链，该反义链包含khk rna转录物，例如khk mrna的互补区域，其中该有义链包含5'-mg-s-mc-ma-mg-mg-ma-ma-fg-fc-fa-fc-mu-mg-ma-mg-ma-mu-mu-mc-ma-mg-mc-ma-mg-mc-mc-mg-[adema-galnac]-[adema-galnac]-[adema-galnac]-mg-mg-mc-mu-mg-mc-3'(seq id no:804)的序列及其所有修饰，且其中该反义链包含5'-[me膦酸酯-4o-mu]-s-fg-s-fa-s-fa-fu-mc-fu-mc-ma-fg-mu-mg-mc-fu-mu-mc-mc-mu-mg-mc-s-mg-s-mg-3'(seq id no:849)的序列及其所有修饰，其中mc、ma、mg、mu＝2'-ome核糖核苷；fa、fc、fg、fu＝2'f核糖核苷；“-”＝磷酸二酯键联，“-s-”＝硫代磷酸酯键联，且其中adema-galnac＝

163、或其药学上可接受的盐。

164、在一些方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链rnai寡核苷酸(dsrnai)，其中该dsrnai包含有义链及反义链，该反义链包含khk rna转录物，例如khk mrna的互补区域，其中该有义链包含5'-mu-s-mu-mu-mg-ma-mg-ma-fa-fg-fg-fu-mu-mg-ma-mu-mc-mu-mg-ma-ma-mg-mc-ma-mg-mc-mc-mg-[adema-galnac]-[adema-galnac]-[adema-galnac]-mg-mg-mc-mu-mg-mc-3'(seq id no:782)的序列及其所有修饰，且其中该反义链包含5'[me膦酸酯-4o-mu]-s-fu-s-fc-s-fa-fg-ma-fu-mc-ma-fa-mc-mc-mu-fu-mc-mu-mc-ma-ma-ma-s-mg-s-mg-3'(seq id no:827)的序列及其所有修饰，其中mc、ma、mg、mu＝2'-ome核糖核苷；fa、fc、fg、fu＝2'f核糖核苷；“-”＝磷酸二酯键联，“-s-”＝硫代磷酸酯键联，且其中adema-galnac＝

165、或其药学上可接受的盐。

166、在又其他方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链rnai寡核苷酸(dsrnai)，其中该dsrnai包含含有seq id no:775的有义链及含有seq id no:820的反义链，该反义链包含khk rna转录物，例如khk mrna的互补区域，其中该dsrnai呈具有以下结构的结合物形式：

167、

168、

169、在一些方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链rnai寡核苷酸(dsrnai)，其中该dsrnai包含含有seq id no:779的有义链及含有seq id no:824的反义链，该反义链包含khk rna转录物，例如khk mrna的互补区域，其中该dsrnai呈具有以下结构的结合物形式：

170、

171、

172、在一些方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链rnai寡核苷酸(dsrnai)，其中该dsrnai包含含有seq id no:780的有义链及含有seq id no:825的反义链，该反义链包含khk rna转录物，例如khk mrna的互补区域，其中该dsrnai呈具有以下结构的结合物形式：

173、

174、

175、在一些方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链rnai寡核苷酸(dsrnai)，其中该dsrnai包含含有seq id no:782的有义链及含有seq id no:827的反义链，该反义链包含khk rna转录物(如khk mrna)的互补区域，其中该dsrnai呈具有以下结构的结合物形式：

176、

177、

178、在一些方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链rnai寡核苷酸(dsrnai)，其中该dsrnai包含含有seq id no:785的有义链及含有seq id no:830的反义链，该反义链包含khk rna转录物(如khk mrna)的互补区域，其中该dsrnai呈具有以下结构的结合物形式：

179、

180、

181、在一些方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链rnai寡核苷酸(dsrnai)，其中该dsrnai包含含有seq id no:804的有义链及含有seq id no:849的反义链，该反义链包含khk rna转录物(如khk mrna)的互补区域，其中该dsrnai呈具有以下结构的结合物形式：

182、

183、

184、在一些方面中，本发明提供一种用于治疗患有与khk表达相关的疾病、病症或病状的受试者的方法，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的本文所述的任何rnai寡核苷酸或药物组合物，由此治疗该受试者。

185、在一些方面中，本发明提供一种本文所述的寡核苷酸中的任一者的药学上可接受的盐。在一些方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含本文所述的任何rnai寡核苷酸及药学上可接受的载剂、盐、递送剂或赋形剂。在一些方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含本文所述的任何rnai寡核苷酸及药学上可接受的稀释剂、溶剂、载剂、盐及/或佐剂。同样，本文中的寡核苷酸可以其游离酸形式提供。

186、在一些方面中，本发明提供一种用于调节表达khk的目标细胞的khk表达的方法，该方法包含向该目标细胞施用有效量的本文所述的rnai寡核苷酸或药物组合物。

187、在一些方面中，本发明提供一种向受试者递送寡核苷酸的方法，该方法包含施用本文所述的药物组合物。

188、在一些方面中，本发明提供一种用于降低细胞、细胞群或受试者中的khk表达的方法，该方法包含以下步骤：

189、i.使该细胞或细胞群与本文所述的任何rnai寡核苷酸或药物组合物接触；或

190、ii.向受试者施用本文所述的任何rnai寡核苷酸或药物组合物。

191、在前述或相关方面中的任一者中，降低khk表达的方法包含降低khk mrna的量或水平、khk蛋白质的量或水平或两者。

192、在前述或相关方面中的任一者中，该受试者患有与khk表达相关的疾病、病症或病状。在一些方面中，该与khk表达相关的疾病、病症或病状为非酒精性脂肪肝病(nafld)及非酒精性脂肝炎(nash)。

193、在前述或相关方面中的任一者中，rnai寡核苷酸或药物组合物与第二组合物或治疗剂组合施用。

194、在一些方面中，本发明提供一种治疗患有与khk表达相关的疾病、病症或病状的受试者的方法，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的包含有义链及反义链的rnai寡核苷酸，或其药学上可接受的盐，其中该有义链及反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：

195、(a)分别为seq id no:886及912；

196、(b)分别为seq id no:887及913；

197、(c)分别为seq id no:910及937；

198、(d)分别为seq id no:888及914；

199、(e)分别为seq id no:889及915；

200、(f)分别为seq id no:890及916；

201、(g)分别为seq id no:891及917；

202、(h)分别为seq id no:877及884；

203、(i)分别为seq id no:878及930；

204、(j)分别为seq id no:876及883；

205、(k)分别为seq id no:875及882；

206、(l)分别为seq id no:892及918；

207、(m)分别为seq id no:893及919；

208、(n)分别为seq id no:894及920；

209、(o)分别为seq id no:904及931；

210、(p)分别为seq id no:895及921；

211、(q)分别为seq id no:905及932；

212、(r)分别为seq id no:896及922；

213、(s)分别为seq id no:911及938；

214、(t)分别为seq id no:906及933；

215、(u)分别为seq id no:897及923；

216、(v)分别为seq id no:907及934；

217、(w)分别为seq id no:908及935；

218、(x)分别为seq id no:903及929；

219、(y)分别为seq id no:901及927；

220、(z)分别为seq id no:874及881；

221、(aa)分别为seq id no:902及928；

222、(bb)分别为seq id no:873及880；

223、(cc)分别为seq id no:872及879；

224、(dd)分别为seq id no:898及924；

225、(ee)分别为seq id no:899及925；

226、(ff)分别为seq id no:900及926；及

227、(gg)分别为seq id no:909及936。

228、在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中有义链及反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：

229、(a)分别为seq id no:887及913；

230、(b)分别为seq id no:891及917；

231、(c)分别为seq id no:892及918；

232、(d)分别为seq id no:894及920；

233、(e)分别为seq id no:897及923；及

234、(f)分别为seq id no:909及936。

235、在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:887及913中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:891及917中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq idno:892及918中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:894及920中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:897及923中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:909及936中所阐述的核苷酸序列。

236、在一些方面中，本发明提供一种用于治疗患有与khk表达相关的疾病、病症或病状的受试者的方法，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的包含有义链及反义链的rnai寡核苷酸，或其药学上可接受的盐，其中该有义链及该反义链选自由以下组成的组：

237、(a)分别为seq id no:774及819；

238、(b)分别为seq id no:775及820；

239、(c)分别为seq id no:776及821；

240、(d)分别为seq id no:777及822；

241、(e)分别为seq id no:778及823；

242、(f)分别为seq id no:779及824；

243、(g)分别为seq id no:780及825；

244、(h)分别为seq id no:781及826；

245、(i)分别为seq id no:782及827；

246、(j)分别为seq id no:783及828；

247、(k)分别为seq id no:784及829；

248、(l)分别为seq id no:785及830；

249、(m)分别为seq id no:786及831；

250、(n)分别为seq id no:787及832；

251、(o)分别为seq id no:788及833；

252、(p)分别为seq id no:789及834；

253、(q)分别为seq id no:790及835；

254、(r)分别为seq id no:791及836；

255、(s)分别为seq id no:792及837；

256、(t)分别为seq id no:793及838；

257、(u)分别为seq id no:794及839；

258、(v)分别为seq id no:795及840；

259、(w)分别为seq id no:796及841；

260、(x)分别为seq id no:797及842；

261、(y)分别为seq id no:798及843；

262、(z)分别为seq id no:799及844；

263、(aa)分别为seq id no:800及845；

264、(bb)分别为seq id no:801及846；

265、(cc)分别为seq id no:802及847；

266、(dd)分别为seq id no:803及848；及

267、(ee)分别为seq id no:804及849。

268、在前述或相关方面中的任一者中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中有义链及反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：

269、(a)分别为seq id no:775及820；

270、(b)分别为seq id no:779及824；

271、(c)分别为seq id no:780及825；

272、(d)分别为seq id no:782及827；

273、(e)分别为seq id no:785及830；及

274、(f)分别为seq id no:804及849。

275、在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:775及820中所阐述的核苷酸序列。在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:779及824中所阐述的核苷酸序列。在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq idno:780及825中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:782及827中所阐述的核苷酸序列。在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:785及830中所阐述的核苷酸序列。在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:804及849中所阐述的核苷酸序列。

276、在一些方面中，本发明提供一种用于治疗患有与khk表达相关的疾病、病症或病状的受试者的方法，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的包含有义链及反义链的rnai寡核苷酸，或其药学上可接受的盐，其中该有义链及该反义链选自由以下组成的组：

277、(a)分别为seq id no:805及850；

278、(b)分别为seq id no:806及851；

279、(c)分别为seq id no:807及852；

280、(d)分别为seq id no:808及853；

281、(e)分别为seq id no:809及854；

282、(f)分别为seq id no:810及855；

283、(g)分别为seq id no:811及856；

284、(h)分别为seq id no:812及857；

285、(i)分别为seq id no:813及858；

286、(j)分别为seq id no:814及859；

287、(k)分别为seq id no:815及860；

288、(l)分别为seq id no:816及861；

289、(m)分别为seq id no:817及862；及

290、(n)分别为seq id no:818及863。

291、在一些方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:805及850中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:809及854中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq idno:810及855中所阐述的核苷酸序列。在又其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:812及857中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:815及860中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，本发明提供一种rnai寡核苷酸，其中该有义链及该反义链分别包含seq id no:818及863中所阐述的核苷酸序列。

292、在前述或相关方面中的任一者中，与khk表达相关的疾病、病症或病状为非酒精性脂肪肝病(nafld)及非酒精性脂肝炎(nash)。

293、在前述或相关方面中的任一者中，本文所述的rnai寡核苷酸以0.01mg/kg-5mg/kg的浓度施用。

294、在一些方面中，本发明提供本文所述的任何rnai寡核苷酸或药物组合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗与khk表达相关的疾病、病症或病状，任选地治疗非酒精性脂肪肝病(nafld)及非酒精性非酒精性脂肝炎(nash)。

295、在一些方面中，本发明提供本文所述的任何rnai寡核苷酸或药物组合物，其用于或可适用于治疗与khk表达相关的疾病、病症或病状，任选地用于治疗非酒精性脂肪肝病(nafld)及非酒精性脂肝炎(nash)。

296、在一些方面中，本发明提供一种套组，其包含本文所述的任何rnai寡核苷酸、任选的药学上可接受的载剂及包含用于向患有与khk表达相关的疾病、病症或病状的受试者施用的说明书的包装插页。

297、在一些方面中，该与khk表达相关的疾病、病症或病状为非酒精性脂肪肝病(nafld)及非酒精性脂肝炎(nash)。

298、在一些方面中，本发明提供一种用于降低khk表达的寡核苷酸，该寡核苷酸包含长度为15-50个核苷酸的核苷酸序列，其中该核苷酸序列包含与seq id no:4-387中的任一者的khk mrna目标序列互补的区域，且其中该互补区域长度为至少15个连续核苷酸，或其药学上可接受的盐。在一些方面中，寡核苷酸为单链的。在一些方面中，寡核苷酸为反义寡核苷酸。在一些方面中，核苷酸序列的长度为15-30个核苷酸。在一些方面中，核苷酸序列的长度为20-25个核苷酸。在一些方面中，核苷酸序列的长度为22个核苷酸。在一些方面中，互补区域的长度为19个连续核苷酸。在一些方面中，互补区域的长度为20个连续核苷酸。在一些方面中，核苷酸序列包含至少一个修饰。在一些方面中，核苷酸序列包含选自由seq id no:879-885及912-938组成的组的核苷酸序列。在一些方面中，核苷酸序列包含seq id no:920中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，核苷酸序列包含seq id no:923中所阐述的核苷酸序列。在又其他方面中，核苷酸序列包含seq id no:918中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，核苷酸序列包含seq id no:917中所阐述的核苷酸序列。在又其他方面中，核苷酸序列包含seq id no:913中所阐述的核苷酸序列。在又其他方面中，核苷酸序列包含seq idno:936中所阐述的核苷酸序列。在一些方面中，核苷酸序列包含seq id no:894中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，核苷酸序列包含seq id no:897中所阐述的核苷酸序列。在又其他方面中，核苷酸序列包含seq id no:892中所阐述的核苷酸序列。在其他方面中，核苷酸序列包含seq id no:891中所阐述的核苷酸序列。在又其他方面中，核苷酸序列包含seqid no:887中所阐述的核苷酸序列。在又其他方面中，核苷酸序列包含seq id no:909中所阐述的核苷酸序列。

299、在一些方面中，本发明提供一种细胞，其包含本文所述的寡核苷酸。

300、在一些方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含本文中所公开的寡核苷酸或其药学上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的载剂、递送剂或赋形剂。

301、在一些方面中，本发明提供一种用于治疗患有与khk表达相关的疾病、病症或病状的受试者的方法，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的本文所述的寡核苷酸或药物组合物。

302、在一些方面中，本发明提供一种向受试者递送寡核苷酸的方法，该方法包含向该受试者施用本文所述的药物组合物。

303、在一些方面中，本发明提供一种用于降低细胞、细胞群或受试者中的khk表达的方法，该方法包含以下步骤：

304、i.使该细胞或细胞群与本文所述的寡核苷酸或药物组合物接触；或

305、ii.向该受试者施用本文所述的寡核苷酸或药物组合物。在一些方面中，降低khk表达包含降低khk mrna的量或水平、khk蛋白质的量或水平或两者。

306、在前述或相关方面中的任一者中，该受试者患有与khk表达相关的疾病、病症或病状。在一些方面中，该与khk表达相关的疾病、病症或病状为非酒精性脂肪肝病(nafld)及非酒精性脂肝炎(nash)。

307、在前述或相关方面中的任一者中，寡核苷酸或药物组合物与第二组合物或治疗剂组合施用。

308、在一些方面中，本发明提供本文所述的寡核苷酸或药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与khk表达相关的疾病、病症或病状，任选地用于治疗非酒精性脂肪肝病(nafld)及非酒精性非酒精性脂肝炎(nash)。在一些方面中，本发明提供本文所述的寡核苷酸或药物组合物，其用于或可适用于治疗与khk表达相关的疾病、病症或病状，任选地用于治疗非酒精性脂肪肝病(nafld)及非酒精性脂肝炎(nash)。

309、在一些方面中，本发明提供一种套组，其包含本文所述的寡核苷酸、任选的药学上可接受的载剂及包含用于向患有与khk表达相关的疾病、病症或病状的受试者施用的说明书的包装插页。

310、在前述或相关方面中的任一者中，与khk表达相关的疾病、病症或病状为非酒精性脂肪肝病(nafld)及非酒精性脂肝炎(nash)。

311、在一些方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其中该dsrna剂包含形成双螺旋区的有义链及反义链，其中该有义链包含至少15个与选自seqid no:4-387的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸的连续核苷酸，且该反义链包含至少15个与选自seq id no:388-771的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸的连续核苷酸。

312、在一些方面中，本发明提供一种用于抑制khk表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其中该dsrna剂包含形成双螺旋区的有义链及反义链，其中该有义链包含至少15个与选自seqid no:872-878及886-911的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸的连续核苷酸，且该反义链包含至少15个与选自seq id no:879-885及912-938的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸的连续核苷酸。