作为HPK1降解剂的基于吡咯并[2,3-b]吡嗪的双功能化合物及其用途的制作方法

本披露提供了基于吡咯并[2,3-b]吡嗪的双功能化合物及其组合物和使用方法。本文披露的化合物具有降解造血祖细胞激酶1(hpk1)蛋白的活性，因此降低或抑制hpk1的功能。披露的化合物可用于治疗各种hpk1介导的疾病，包括癌症。

背景技术：

1、hpk1调节各种免疫细胞的多种功能，并且已经证明其激酶活性在t细胞受体(tcr)[liou,j.等人,immunity[免疫],2000.12(4):第399-408页]、b细胞受体(bcr)[liou,j.等人,immunity[免疫],2000.12(4):第399-408页]、转化生长因子受体(tgf-βr)[wang,w.等人,j biol chem[生物化学杂志],1997.272(36):第22771-5页；zhou,g.等人,j biol chem[生物化学杂志],1999.274(19):第13133-8页]、以及gs偶联的pge2受体(ep2和ep4)[ikegami,r.等人,j immunol[免疫学杂志],2001.166(7):第4689-96页]激活时被诱导。hpk1的过表达以激酶依赖性方式抑制tcr诱导的ap-1依赖性基因转录的激活，这表明hpk1是抑制erk mapk途径所必需的[liou,j.等人,immunity[免疫],2000.12(4):第399-408页]，并且这种阻断被认为是负向调节tcr诱导的il-2基因转录的抑制机制[sawasdikosol,s.,等人,immunol res[免疫学研究],2012.54:第262-5页]。

2、体外hpk1-/-t细胞具有较低的tcr激活阈值，增殖稳健，且产生提高的量的th1细胞因子，hpk1-/-小鼠经历更严重的自身免疫症状[sawasdikosol,s.,等人,immunol res[免疫研究],2012.54:第262-5页]。在人类中，hpk1在银屑病关节炎患者的外周血单核细胞或系统性红斑狼疮(sle)患者的t细胞中被下调[batliwalla,f.m.,等人,mol med[分子医学],2005.11(1-12):第21-9页]，这指示hpk1活性减弱可能有助于患者的自身免疫。此外，hpk1还可以经由t细胞依赖性机制调控抗肿瘤免疫力。在产生pge2的路易斯(lewis)肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，hpk1敲除小鼠的肿瘤发展更为缓慢[美国专利申请号2007/0087988]。hpk1缺陷型t细胞比野生型t细胞更能有效控制肿瘤生长和转移[alzabin,s.等人,cancer immunol immunother[癌症免疫学与免疫疗法],2010.59(3):第419-29页]。类似地，与野生型bmdc相比，hpk1敲除小鼠的bmdc更能有效增强t细胞反应以根除路易斯肺癌[alzabin,s.等人,j immunol[免疫学杂志],2009.182(10):第6187-94页]。

3、据信，hpk1通过在ser376磷酸化含有sh2结构域的76kda的白细胞蛋白(slp76)来负调节t细胞激活，导致14-3-3蛋白的募集，从而导致slp76的蛋白水解降解[shui,j-w.,等人,nat immunol[自然免疫学],2007.8(1):第84-91页]。除了激酶活性之外，hpk1蛋白还可能具有支架功能。例如，hpk1可能与脱粒促进衔接蛋白(adap)竞争与slp76结合，抑制t细胞粘附[patzak,i.m.,等人,eur jimmunol[欧洲免疫学杂志],2010.40(11):第3220-5页]。降解hpk1蛋白可能达到阻碍hpk1的激酶和支架功能以增强t细胞活性的目的。此外，蛋白质降解方式有望克服由于基因突变和/或过度表达而产生的潜在耐药性。

4、蛋白水解靶向嵌合体(protac)是一种通过小分子选择性敲低靶标蛋白的新型策略(sakamoto km等人,proc natl acad sci[美国国家科学院院报]2001,98:第8554-9页；sakamoto k.m.等人,methods enzymol.[酶学方法]2005；399:第833-47页)。protac利用泛素-蛋白酶系统靶向特定蛋白质并诱导其在细胞中降解(zhou p.等人,mol cell.[分子细胞]2000；6(3):第751-6页；neklesa t.k.等人,pharmacol ther.[药理学与治疗学]2017；174:138-144；lu m.等人,eur j med chem.[欧洲药物化学杂志]2018；146:第251-9页)。

5、wo 2020227325披露了作为hpk1降解剂的几个系列的二价化合物。然而，需要提供新的hpk1蛋白降解剂来治疗hpk1介导的疾病，特别是癌症。

技术实现思路

1、本发明的一个目的是通过使hpk1抑制剂与e3连接酶配体缀合来提供一系列蛋白水解靶向嵌合体(protac)化合物，以及提供其制备方法和用途，这些化合物的功能是将靶向的蛋白质募集至e3泛素连接酶以进行降解。特别地，本披露提供了具有式(i)的protac化合物。

2、方面1.一种具有式(i)的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐或其立体异构体，

5、其中

6、z选自n或crza；

7、rza选自氢、-c1-8烷基、环烷基；

8、r1和r2各自独立地是氢、氘、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基r1a取代；或

9、r1和r2与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基r1b取代；

10、r1a和r1b各自独立地是-d(氘)、卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-cn、-no2、-or1c、-so2r1c、-so2nr1cr1d、-cor1c、-co2r1c、-conr1cr1d、-c(＝nr1c)nr1dr1e、-nr1cr1d、-nr1ccor1d、-nr1cconr1dr1e、-nr1cco2r1c、-nr1csonr1dr1e、-nr1cso2nr1dr1e、或-nr1cso2r1d，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：卤素、-c1-8烷基、-or1f、-nr1fr1g、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

11、r1c、r1d、r1e、r1f、和r1g各自独立地是氢、-c1-8烷基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

12、n1是0、1、2、3或4；

13、n2是0、1、2或3；

14、r3在每次出现时独立地是卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、-c1-8烷基-杂环基、-c1-8烷基-环烷基、芳基、杂芳基、氧代、-cn、-no2、-or3a、-so2r3a、-so2nr3ar3b、-cor3a、-co2r3a、-conr3ar3b、-c(＝nr3a)nr3br3c、-nr3ar3b、-nr3acor3b、-nr3aconr3br3c、-nr3aco2r3b、-nr3asonr3br3c、-nr3aso2nr3br3c、或-nr3aso2r3b，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、-c1-8烷基-杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基r3d取代；或

15、或当n1＝2时，两个r3，当在苯基环的相邻碳原子上时，与它们所附接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为环成员的5至8元环，这些杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫；

16、r3a、r3b、和r3c各自独立地是氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基r3e取代；或

17、(r3a和r3b)、(r3b和r3c)、或(r3c和r3a)与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基r3e取代；

18、r3d和r3e各自独立地是卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-cn、-no2、-or3f、-so2r3f、-so2nr3fr3g、-cor3f、-co2r3f、-conr3fr3g、-c(＝nr3f)nr3gr3h、-nr3fr3g、-nr3fcor3g、-nr3fconr3gr3h、-nr3fco2r3f、-nr3fsonr3fr3g、-nr3fso2nr3gr3h、或-nr3fso2r3g，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：卤素、-c1-8烷基、-or3i、-nr3ir3j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

19、r3f、r3g、r3h、r3i、和r3j各自独立地是氢、-c1-8烷基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

20、r4、r5和r6各自独立地是氢、卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-cn、-no2、-or4a、-so2r4a、-cor4a、-co2r4a、-conr4ar4b、-c(＝nr4a)nr4br4c、-nr4ar4b、-nr4acor4b、-nr4aconr4br4c、-nr4aco2r4b、-nr4asonr4br4c、-nr4aso2nr4br4c、或-nr4aso2r4b，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被以下取代：卤素、羟基、-c1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

21、r4a、r4b、和r4c各自独立地是氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

22、x1和x2各自独立地是单键、-crx1rx2-、-crx1rx2crx3rx4、或-crx1rx2crx3rx4crx5rx6；

23、其中rx1、rx2、rx3、rx4、rx5和rx6在每次出现时独立地选自氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c3-c8环烷基、3至8元杂环基、c6-c12芳基、5至12元杂芳基，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c3-c8环烷基、3至8元杂环基、c6-c12芳基或5至12元杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基rxa取代；

24、所述rxa中的每个独立地是氧代、卤素、羟基、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8卤代烷基、-c3-c8环烷基、3至8元杂环基、c6-c12芳基或5至12元杂芳基；

25、该接头是键或二价连接基团，并且

26、该降解决定子是e3泛素连接酶部分。

27、方面2.根据方面1所述的化合物，其中该降解决定子部分选自：

28、

29、

30、其中

31、y1和y2各自独立地是-ch2-、-nh-或-c(o)-；

32、y3、y4、y5和y6各自独立地是ch或n；

33、y7是ch或n；

34、l选自键、-ch2-、-o-、-nh-和-s-；

35、n5是0、1、2、3、或4；

36、n6是0、1、或2；

37、r8各自独立地是氢、卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-cn、-no2、-or8a、-so2r8a、-cor8a、-co2r8a、-conr8ar8b、-c(＝nr8a)nr8br8c、-nr8ar8b、-nr8acor8b、-nr8aconr8br8c、-nr8aco2r8b、-nr8asonr8br8c、-nr8aso2nr8br8c、或-nr8aso2r8b，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被以下取代：卤素、羟基、-c1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；并且

38、r8a、r8b、和r8c各自独立地是氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。

39、方面3.根据方面2所述的化合物，其中降解决定子部分选自：

40、

41、其中r8和n5如上所定义。

42、方面4.根据方面2所述的化合物，其中降解决定子部分选自：

43、

44、方面5.根据方面2所述的化合物，其中降解决定子部分选自：

45、

46、其中r8和n5如上所定义。

47、方面6.根据方面2所述的化合物，其中降解决定子部分选自：

48、

49、方面7.根据方面2所述的化合物，其中r8是氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-cn、-no2、-or8a、-so2r8a、-cor8a、-co2r8a、-conr8ar8b、-c(＝nr8a)nr8br8c、-nr8ar8b、-nr8acor8b、-nr8aconr8br8c、-nr8aco2r8b、-nr8asonr8br8c、-nr8aso2nr8br8c、或-nr8aso2r8b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被以下取代：-f、-cl、-br、-i、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；并且

50、r8a、r8b、和r8c各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。

51、方面8.根据方面2所述的化合物，其中r8是氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或-cn。

52、方面9.根据方面2所述的化合物，其中r8是氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

53、方面10.根据方面1所述的化合物，其中该部分是

54、其中*ln是指与部分附接的位置，并且**ln是指与部分附接的位置；

55、z1和z2各自独立地选自ch或n；

56、n7是0或1；

57、l1是单键、-o-、-so2-、-c(o)-、-nrl1a-、-c3-c8环亚烷基-、*l1-o-c1-8亚烷基-**l1、*l1-c1-8亚烷基-o-**l1、*l1-so2-c1-8亚烷基-**l1、*l1-c1-8亚烷基-so2-**l1、*l1-c(o)-c1-8亚烷基-**l1、*l1-c1-8亚烷基-c(o)-**l1、*l1-nrl1a-c1-8亚烷基-**l1、*l1-c1-8亚烷基-nrl1a-**l1、*l1-nrl1ac(o)-**l1、*l1-c(o)nrl1a-**l1、*l1-nrl1ac(o)c1-8亚烷基-**l1、*l1-c(o)nrl1ac1-8亚烷基-**l1、*l1-c1-8亚烷基nrl1ac(o)-**l1、*l1-c1-8亚烷基c(o)nrl1a-**l1、-c1-8亚烷基-、-c2-8亚烯基-、-c2-8亚炔基-、-[o(crl1arl1b)u1]v1-、*l1-co-(crl1arl1b)u1-**l1、*l1-(crl1arl1b)u1-co-**l1、*l1-(crl1arl1b)u1-**l1；所述-c3-c8环亚烷基-、*l1-o-c1-8亚烷基-**l1、*l1-c1-8亚烷基-o-**l1、*l1-so2-c1-8亚烷基-**l1、*l1-c1-8亚烷基-so2-**l1、*l1-c(o)-c1-8亚烷基-**l1、*l1-c1-8亚烷基-c(o)-**l1、*l1-nrl1a-c1-8亚烷基-**l1、*l1-c1-8亚烷基-nrl1a-**l1、*l1-nrl1ac(o)c1-8亚烷基-**l1、*l1-c(o)nrl1ac1-8亚烷基-**l1、*l1-c1-8亚烷基nrl1ac(o)-**l1、*l1-c1-8亚烷基c(o)nrl1a-**l1、-c1-8亚烷基-、-c2-8亚烯基或-c2-8亚炔基-中的每个任选地被至少一个rl1c取代；

58、u1和v1各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

59、其中*l1是指与该部分附接的位置，并且**l1是指与部分附接的位置；

60、l2选自单键、-o-、-so2-、-co-、-nrl2a-、-c3-c8环亚烷基-、*l2-o-c1-8亚烷基-**l2、*l2-c1-8亚烷基-o-**l2、*l2-so2-c1-8亚烷基-**l2、*l2-c1-8亚烷基-so2-**l2、*l2-co-c1-8亚烷基-**l2、*l2-c1-8亚烷基-co-**l2、*l2-nrl2a-c1-8亚烷基-**l2、*l2-c1-8亚烷基-nrl2a-**l2、*l2-nrl2ac(o)-**l2、*l2-c(o)nrl2a-**l2、*l2-nrl2ac(o)c1-8亚烷基-**l2、*l2-c(o)nrl2ac1-8亚烷基-**l2、*l2-c1-8亚烷基nrl2ac(o)-**l2、*l2-c1-8亚烷基c(o)nrl2a-**l2、-c1-8亚烷基-、-c2-8亚烯基-、-c2-8亚炔基-、-[o(crl2arl2b)u2]v2-、*l2-co-(crl2arl2b)u2-**l2、*l2-(crl2arl2b)u2-co-**l2、*l2-(crl2arl2b)u2-**l2；所述-c3-c8环亚烷基-、*l2-o-c1-8亚烷基-**l2、*l2-c1-8亚烷基-o-**l2、*l2-so2-c1-8亚烷基-**l2、*l2-c1-8亚烷基-so2-**l2、*l2-co-c1-8亚烷基-**l2、*l2-c1-8亚烷基-co-**l2、*l2-nrl2a-c1-8亚烷基-**l2、*l2-c1-8亚烷基-nrl2a-**l2、*l2-nrl2ac(o)c1-8亚烷基-**l2、*l2-c(o)nrl2ac1-8亚烷基-**l2、*l2-c1-8亚烷基nrl2ac(o)-**l2、*l2-c1-8亚烷基c(o)nrl2a-**l2、-c1-8亚烷基-、-c2-8亚烯基或-c2-8亚炔基-中的每个任选地被至少一个取代基rl2c取代；

61、u2和v2各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

62、其中*l2是指与该部分附接的位置，并且**l2是指与部分附接的位置；

63、l3选自单键、-o-、-so2-、-co-、-nrl3a-、-c3-c8环亚烷基-、*l3-o-c1-8亚烷基-**l3、*l3-c1-8亚烷基-o-**l3、*l3-so2-c1-8亚烷基-**l3、*l3-c1-8亚烷基-so2-**l3、*l3-co-c1-8亚烷基-**l3、*l3-c1-8亚烷基-co-**l3、*l3-nrl3a-c1-8亚烷基-**l3、*l3-c1-8亚烷基-nrl3a-**l3、*l3-nrl3ac(o)-**l3、*l3-c(o)nrl3a-**l3、*l3-nrl3ac(o)c1-8亚烷基-**l3、*l3-c(o)nrl3ac1-8亚烷基-**l3、*l3-c1-8亚烷基nrl3ac(o)-**l3、*l3-c1-8亚烷基c(o)nrl3a-**l3、-c1-8亚烷基-、-c2-8亚烯基-、-c2-8亚炔基-、-[o(crl3arl3b)u3]v3-,-*l3-co-(crl3arl3b)u3-**l3、*l3-(crl3arl3b)u3-co-**l3、*l3-(crl3arl3b)u3-**l3；所述-c3-c8环亚烷基-、*l3-o-c1-8亚烷基-**l3、*l3-c1-8亚烷基-o-**l3、*l3-so2-c1-8亚烷基-**l3、*l3-c1-8亚烷基-so2-**l3、*l3-co-c1-8亚烷基-**l3、*l3-c1-8亚烷基-co-**l3、*l3-nrl3a-c1-8亚烷基-**l3、*l3-c1-8亚烷基-nrl3a-**l3、*l3-nrl3ac(o)c1-8亚烷基-**l3、*l3-c(o)nrl3ac1-8亚烷基-**l3、*l3-c1-8亚烷基nrl3ac(o)-**l3、*l3-c1-8亚烷基c(o)nrl3a-**l3、-c1-8亚烷基-、-c2-8亚烯基-、-c2-8亚炔基-中的每个任选地被至少一个取代基rl3c取代；

64、u3和v3各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

65、其中*l3是指与部分附接的位置，并且**l3是指与该部分附接的位置；

66、rl1a、rl1b、rl1c、rl2a、rl2b、rl2c、rl3a、rl3b和rl3c各自独立地选自氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基rl3d取代；

67、rl3d是卤素、羟基、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、-c1-8烷氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。

68、方面11.根据方面10所述的化合物，其中l1是单键、-o-、-so2-、-c(o)-、-nh-、-n(ch3)-、-n(c2h5)-、-n(c3h7)-、*l1-o-ch2-**l1、*l1-o-c2h4-**l1、*l1-o-c3h6-**l1、*l1-o-c4h8-**l1、*l1-ch2-o-**l1、*l1-c2h4-o-**l1、*l1-c3h6-o-**l1、*l1-c4h8-o-**l1、*l1-so2-ch2-**l1、*l1-so2-c2h4-**l1、*l1-so2-c3h6-**l1、*l1-so2-c4h8-**l1、*l1-ch2-so2-**l1、*l1-c2h4-so2-**l1、*l1-c3h6-so2-**l1、*l1-c4h8-so2-**l1、*l1-c(o)-ch2-**l1、*l1-c(o)-c2h4-**l1、*l1-c(o)-c3h6-**l1、*l1-c(o)-c4h8-**l1、*l1-ch2-c(o)-**l1、*l1-c2h4-c(o)-**l1、*l1-c3h6-c(o)-**l1、*l1-c4h8-c(o)-**l1、*l1-nh-ch2-**l1、*l1-nh-c2h4-**l1、*l1-nh-c3h6-**l1、*l1-nh-c4h8-**l1、*l1-ch2-nh-**l1、*l1-c2h4-nh-**l1、*l1-c3h6-nh-**l1、*l1-c4h8-nh-**l1、*l1-nhc(o)-**l1、*l1-c(o)nh-**l1、*l1-n(ch3)c(o)-**l1、*l1-c(o)n(ch3)-**l1、*l1-n(c2h5)c(o)-**l1、*l1-c(o)n(c2h5)-**l1、*l1-n(c3h7)c(o)-**l1、*l1-c(o)n(c3h7)-**l1、*l1-nhc(o)ch2-**l1、*l1-nhc(o)c2h4-**l1、*l1-nhc(o)c3h6-**l1、*l1-nhc(o)c4h8-**l1、*l1-c(o)nhch2-**l1、*l1-c(o)nhc2h4-**l1、*l1-c(o)nhc3h6-**l1、*l1-c(o)nhc4h8-**l1、*l1-ch2nhc(o)-**l1、*l1-c2h4nhc(o)-**l1、*l1-c3h6nhc(o)-**l1、*l1-c4h8nhc(o)-**l1、*l1-ch2c(o)nh-**l1、*l1-c2h4c(o)nh-**l1、*l1-c3h6c(o)nh-**l1、*l1-c4h8c(o)nh-**l1、-ch2-、-c2h4-、-c3h6-、-c4h8-、-o(ch2)2-、-[o(ch2)2]2-、-[o(ch2)2]3-、-[o(ch2)2]4-或-[o(ch2)2]5-。

69、方面12.根据方面10所述的化合物，其中l1是*l1-ch2-c(o)-**l1、*l1-ch2ch2-c(o)-**l1、*l1-ch2ch2ch2-c(o)-**l1、*l1-ch2-nh-**l1、*l1-ch2ch2-nh-**l1、*l1-ch2ch2ch2-nh-**l1、*l1-ch2nhc(o)-**l1、*l1-ch2ch2nhc(o)-**l1、*l1-ch2ch2ch2nhc(o)-**l1、*l1-ch2c(o)nh-**l1、*l1-ch2ch2c(o)nh-**l1、*l1-ch2ch2ch2c(o)nh-**l1、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-。

70、方面13.根据方面10所述的化合物，其中l2是单键、-o-、-so2-、-c(o)-、-nh-、-n(ch3)-、-n(c2h5)-、-n(c3h7)-、*l2-o-ch2-**l2、*l2-o-c2h4-**l2、*l2-o-c3h6-**l2、*l2-o-c4h8-**l2、*l2-ch2-o-**l2、*l2-c2h4-o-**l2、*l2-c3h6-o-**l2、*l2-c4h8-o-**l2、*l2-so2-ch2-**l2、*l2-so2-c2h4-**l2、*l2-so2-c3h6-**l2、*l2-so2-c4h8-**l2、*l2-ch2-so2-**l2、*l2-c2h4-so2-**l2、*l2-c3h6-so2-**l2、*l2-c4h8-so2-**l2、*l2-c(o)-ch2-**l2、*l2-c(o)-c2h4-**l2、*l2-c(o)-c3h6-**l2、*l2-c(o)-c4h8-**l2、*l2-ch2-c(o)-**l2、*l2-c2h4-c(o)-**l2、*l2-c3h6-c(o)-**l2、*l2-c4h8-c(o)-**l2、*l2-nh-ch2-**l2、*l2-nh-c2h4-**l2、*l2-nh-c3h6-**l2、*l2-nh-c4h8-**l2、*l2-ch2-nh-**l2、*l2-c2h4-nh-**l2、*l2-c3h6-nh-**l2、*l2-c4h8-nh-**l2、*l2-nhc(o)-**l2、*l2-c(o)nh-**l2、*l2-n(ch3)c(o)-**l2、*l2-c(o)n(ch3)-**l2、*l2-n(c2h5)c(o)-**l2、*l2-c(o)n(c2h5)-**l2、*l2-n(c3h7)c(o)-**l2、*l2-c(o)n(c3h7)-**l2、*l2-nhc(o)ch2-**l2、*l2-nhc(o)c2h4-**l2、*l2-nhc(o)c3h6-**l2、*l2-nhc(o)c4h8-**l2、*l2-c(o)nhch2-**l2、*l2-c(o)nhc2h4-**l2、*l2-c(o)nhc3h6-**l2、*l2-c(o)nhc4h8-**l2、*l2-ch2nhc(o)-**l2、*l2-c2h4nhc(o)-**l2、*l2-c3h6nhc(o)-**l2、*l2-c4h8nhc(o)-**l2、*l2-ch2c(o)nh-**l2、*l2-c2h4c(o)nh-**l2、*l2-c3h6c(o)nh-**l2、*l2-c4h8c(o)nh-**l2、-ch2-、-c2h4-、-c3h6-、-c4h8-、-o(ch2)2-、-[o(ch2)2]2-、-[o(ch2)2]3-、-[o(ch2)2]4-或-[o(ch2)2]5-。

71、方面14.根据方面10所述的化合物，其中l2是单键、-c(o)-、-nh-、*l2-nhc(o)-**l2、*l2-c(o)nh-**l2、*l2-nh-ch2-**l2、*l2-nh-ch2ch2-**l2、*l2-nh-ch2ch2ch2-**l2、*l2-c(o)-ch2-**l2、*l2-c(o)-ch2ch2-**l2、*l2-c(o)-ch2ch2ch2-**l2、*l2-nhc(o)ch2-**l2、*l2-nhc(o)ch2ch2-**l2、*l2-nhc(o)ch2ch2ch2-**l2、*l2-c(o)nhch2-**l2、*l2-c(o)nhch2ch2-**l2、或*l2-c(o)nhch2ch2ch2-**l2。

72、方面15.根据方面10所述的化合物，其中l3是单键、-o-、-so2-、-c(o)-、-nh-、-n(ch3)-、-n(c2h5)-、-n(c3h7)-、*l3-o-ch2-**l3、*l3-o-c2h4-**l3、*l3-o-c3h6-**l3、*l3-o-c4h8-**l3、*l3-ch2-o-**l3、*l3-c2h4-o-**l3、*l3-c3h6-o-**l3、*l3-c4h8-o-**l3、*l3-so2-ch2-**l3、*l3-so2-c2h4-**l3、*l3-so2-c3h6-**l3、*l3-so2-c4h8-**l3、*l3-ch2-so2-**l3、*l3-c2h4-so2-**l3、*l3-c3h6-so2-**l3、*l3-c4h8-so2-**l3、*l3-c(o)-ch2-**l3、*l3-c(o)-c2h4-**l3、*l3-c(o)-c3h6-**l3、*l3-c(o)-c4h8-**l3、*l3-ch2-c(o)-**l3、*l3-c2h4-c(o)-**l3、*l3-c3h6-c(o)-**l3、*l3-c4h8-c(o)-**l3、*l3-nh-ch2-**l3、*l3-nh-c2h4-**l3、*l3-nh-c3h6-**l3、*l3-nh-c4h8-**l3、*l3-ch2-nh-**l3、*l3-c2h4-nh-**l3、*l3-c3h6-nh-**l3、*l3-c4h8-nh-**l3、*l3-nhc(o)-**l3、*l3-c(o)nh-**l3、*l3-n(ch3)c(o)-**l3、*l3-c(o)n(ch3)-**l3、*l3-n(c2h5)c(o)-**l3、*l3-c(o)n(c2h5)-**l3、*l3-n(c3h7)c(o)-**l3、*l3-c(o)n(c3h7)-**l3、*l3-nhc(o)ch2-**l3、*l3-nhc(o)c2h4-**l3、*l3-nhc(o)c3h6-**l3、*l3-nhc(o)c4h8-**l3、*l3-c(o)nhch2-**l3、*l3-c(o)nhc2h4-**l3、*l3-c(o)nhc3h6-**l3、*l3-c(o)nhc4h8-**l3、*l3-ch2nhc(o)-**l3、*l3-c2h4nhc(o)-**l3、*l3-c3h6nhc(o)-**l3、*l3-c4h8nhc(o)-**l3、*l3-ch2c(o)nh-**l3、*l3-c2h4c(o)nh-**l3、*l3-c3h6c(o)nh-**l3、*l3-c4h8c(o)nh-**l3、-ch2-、-c2h4-、-c3h6-、-c4h8-、-o(ch2)2-、-[o(ch2)2]2-、-[o(ch2)2]3-、-[o(ch2)2]4-或-[o(ch2)2]5-。

73、方面16.根据方面10所述的化合物，其中l3是单键。

74、方面17.根据方面10所述的化合物，其中部分是其中*ln是指与部分附接的位置，并且**ln是指与部分附接的位置。

75、方面18.根据方面1所述的化合物，其中该部分是

76、其中*ln是指与该部分附接的位置，并且**ln是指与该部分附接的位置。

77、方面19.根据方面1所述的化合物，其中r1和r2各自独立地是氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被至少一个取代基r1a取代；或

78、r1和r2与它们所附接的原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基r1b取代；

79、r1a和r1b各自独立地是-d、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代、-cn、-no2、-or1c、-so2r1c、-so2nr1cr1d、-cor1c、-co2r1c、-conr1cr1d、-c(＝nr1c)nr1dr1e、-nr1cr1d、-nr1ccor1d、-nr1cconr1dr1e、-nr1cco2r1c、-nr1csonr1cr1d、-nr1cso2nr1dr1e、或-nr1cso2r1d，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-or1f、-nr1fr1g、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；

80、r1c、r1d、r1e、r1f、和r1g各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。

81、方面20.根据方面1所述的化合物，其中r1和r2各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被至少一个oh取代；或

82、r1和r2与它们所附接的原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员。

83、方面21.根据方面1所述的化合物，其中r1和r2各自独立地是氢、-cd3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-羟基丙基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、或4-羟基丁基。

84、方面22.根据方面1所述的化合物，其中r3在每次出现时独立地是-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-ch2-杂环基、-ch2ch2-杂环基、-ch2ch2ch2-杂环基、-ch2ch2ch2ch2-杂环基、-ch2-环烷基、-ch2ch2-环烷基、-ch2ch2ch2-环烷基、-ch2ch2ch2ch2-环烷基、氧代、-cn、-no2、-or3a、-so2r3a、-so2nr3ar3b、-cor3a、-co2r3a、-conr3ar3b、-c(＝nr3a)nr3br3c、-nr3ar3b、-nr3acor3b、-nr3aconr3br3c、-nr3aco2r3b、-nr3asonr3br3c、-nr3aso2nr3br3c、或-nr3aso2r3b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-ch2-杂环基、-ch2ch2-杂环基、-ch2ch2ch2-杂环基、-ch2ch2ch2ch2-杂环基、-ch2-环烷基、-ch2ch2-环烷基、-ch2ch2ch2-环烷基或-ch2ch2ch2ch2-环烷基中的每个任选地被至少一个取代基r3d取代；或

85、或两个r3，当在苯基环的相邻碳原子上时，与它们所附接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为环成员的5至8元环，这些杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫；

86、r3a、r3b、和r3c各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被至少一个取代基r3e取代；或

87、(r3a和r3b)、(r3b和r3c)、或(r3c和r3a)与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基r3e取代；

88、r3d和r3e各自独立地是-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代、-cn、-no2、-or3f、-so2r3f、-so2nr3fr3g、-cor3f、-co2r3f、-conr3fr3g、-c(＝nr3f)nr3gr3h、-nr3fr3g、-nr3fcor3g、-nr3fconr3gr3h、-nr3fco2r3f、-nr3fsonr3fr3g、-nr3fso2nr3gr3h、或-nr3fso2r3g，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-or3i、-nr3ir3j、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；

89、r3f、r3g、r3h、r3i、和r3j各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-。

90、方面23.根据方面1所述的化合物，其中r3在每次出现时独立地是-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-ch2-杂环基、-ch2ch2-杂环基、-ch2ch2ch2-杂环基、-ch2ch2ch2ch2-杂环基、-ch2-环烷基、-ch2ch2-环烷基、-ch2ch2ch2-环烷基、-ch2ch2ch2ch2-环烷基、氧代、-cn、-no2、-or3a、-so2r3a、-so2nr3ar3b、-cor3a、-co2r3a、-conr3ar3b、-c(＝nr3a)nr3br3c、-nr3ar3b、-nr3acor3b、-nr3aconr3br3c、-nr3aco2r3b、-nr3asonr3br3c、-nr3aso2nr3br3c、或-nr3aso2r3b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-ch2-杂环基、-ch2ch2-杂环基、-ch2ch2ch2-杂环基、-ch2ch2ch2ch2-杂环基、-ch2-环烷基、-ch2ch2-环烷基、-ch2ch2ch2-环烷基或-ch2ch2ch2ch2-环烷基中的每个任选地被至少一个取代基r3d取代；或

91、两个r3，当在苯基环的相邻碳原子上时，与它们所附接的两个居间碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为环成员的5至8元环，这些杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫；

92、r3a、r3b、和r3c各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被至少一个取代基r3e取代；或

93、(r3a和r3b)、(r3b和r3c)、或(r3c和r3a)与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基r3e取代；

94、r3d和r3e各自独立地是-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代、-cn、-no2、-or3f、-so2r3f、-so2nr3fr3g、-cor3f、-co2r3f、-conr3fr3g、-c(＝nr3f)nr3gr3h、-nr3fr3g、-nr3fcor3g、-nr3fconr3gr3h、-nr3fco2r3f、-nr3fsonr3fr3g、-nr3fso2nr3gr3h、或-nr3fso2r3g，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-or3i、-nr3ir3j、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；

95、r3f、r3g、r3h、r3i、和r3j各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、c1-8烷氧基-c1-8烷基。

96、方面24.根据方面1所述的化合物，其中r3在每次出现时选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-f、-cl、-br、-i、-cn、or3a或-nr3aconr3br3c；所述-c1-8烷基任选地被至少一个取代基r3d取代；r3a、r3b和r3c各自独立地是氢或-c1-8烷基(优选地甲基)；r3d各自独立地是-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。

97、方面25.根据方面1所述的化合物，其中r3是-f、-cl、-br、-i、oh、cn、-ch3、-c2h5、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)ch3、-ch2ch2ch2ch3、-ch(ch3)ch2ch3、-ch2ch(ch3)ch3、-c(ch3)3、-ch2f、-chf2、-cf3或-nhcoch3。

98、方面26.根据方面1所述的化合物，其中部分是

99、方面27.根据方面1所述的化合物，其中部分是

100、方面28.根据方面1所述的化合物，其中r4、r5和r6各自独立地是氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代、-cn、-no2、-or4a、-so2r4a、-cor4a、-co2r4a、-conr4ar4b、-c(＝nr4a)nr4br4c、-nr4ar4b、-nr4acor4b、-nr4aconr4br4c、-nr4aco2r4b、-nr4asonr4br4c、-nr4aso2nr4br4c、或-nr4aso2r4b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被以下取代：-f、-cl、-br、-i、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；

101、r4a、r4b、和r4c各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。

102、方面29.根据方面1所述的化合物，其中r5和r6各自独立地是氢或-c1-8烷基(优选地氢或甲基)。

103、方面30.根据方面1所述的化合物，其中r4来自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-or4a或-nr4ar4b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基任选地被至少一个取代基取代，这些取代基是-oh、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；

104、r4a和r4b各自是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选地r4选自-ch3、-och3、-nhch3、-chf2、或-c(ch3)2oh。

105、方面31.根据方面1所述的化合物，其中x1和x2各自独立地是单键、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-。

106、方面32.根据方面31所述的化合物，其中当x1是-ch2-时，x2是-ch2ch2-；或

107、当x1是-ch2ch2-时，x2是-ch2-；或当x1是单键时，x2是-ch2ch2ch2-；或当x1是-ch2ch2ch2-时，x2是单键。

108、方面33.根据方面1所述的化合物，其中rx1、rx2、rx3、rx4、rx5和rx6各自选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基中的每个任选地被至少一个取代基rxa取代；所述rxa中的每个独立地是氧代、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。

109、方面34.根据方面33所述的化合物，其中rxa选自氧代、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。

110、方面35.根据方面34所述的化合物，其中rxa选自氧代、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基。

111、方面36.根据方面1所述的化合物，其中该化合物选自

112、

113、

114、在第二方面，本文披露了药物组合物，该药物组合物包含本文披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载剂或赋形剂。

115、在第三方面，本文披露了通过抑制和/或蛋白质降解降低hpk1活性的方法，该方法包括向个体施用本文披露的化合物或其药学上可接受的盐，包括具有式(i)的化合物或本文示例的特定化合物。

116、在第四方面，本文披露了治疗患者的疾病或障碍的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文披露的化合物或其药学上可接受的盐作为hpk1降解剂，其中该本文披露的化合物包括具有式(i)的化合物或本文示例的特定化合物。在一些实施例中，该疾病或障碍与抑制hpk1相关。优选地，该疾病或障碍是癌症。