具有延长的半衰期的抗体和IgG融合蛋白的制作方法

本发明涉及包含犬或猫可结晶片段区(fc区)的抗体或igg fc融合蛋白，其由于fc区中的一个或多个特定氨基酸取代而具有增强的半衰期。相对于包含未取代的犬或猫fc区的相应抗体或igg fc融合蛋白而言，半衰期的增加可能是在中等酸性的ph下对新生儿fc受体(fcrn)的结合亲和力增加的结果。还提供了包含这些抗体和/或igg融合蛋白的药物组合物。

背景技术：

1、药物抗体研究的一个重要目标是开发在相对较低的剂量和降低的给药频率下有效的抗体。这些属性有助于降低治疗成本，从而使更多的患者获得治疗，同时增加患者的便利性并提高患者的依从性，从而获得更好的治疗效果。为了实现这一目标，许多研究集中于调节igg同种型的治疗性抗体和所谓的新生儿fc受体(fcrn)之间的结合。这是因为fcrn与igg的结合被认为是维持和延长抗体血浆半衰期的关键因素。

2、fcrn是一种异二聚体，由mhc i类样α结构域和b2-微球蛋白(b2-m)亚单位组成。fcrn在几种组织中表达：最显著的是在血管内皮、肾、骨髓衍生细胞和血脑屏障中。fcrn在与其他igg fc受体的位置不同的igg fc中的某一位置与igg结合。igg与fcrn的结合高度依赖于ph，在低ph(例如低于ph 6.5)的内体区室中，这种结合以高亲和力发生，但在细胞表面的生理ph(例如ph 7.4)下具有明显降低的结合亲和力[参见，例如borok等人,j.biol.chem.290(7):4282–4290,(2015)]。在内体区室中，igg与fcrn的强结合保护了抗体免于被内体中的蛋白分解酶降解，并允许受体结合的抗体再循环至细胞表面，在细胞表面，增加的ph削弱了相互作用，并允许抗体在生理ph下释放至循环中。

3、先前的研究表明，某些位置的某些突变会改变人igg与人fcrn的结合[参见例如，us 7,083,784、us 7,658,921、us 7,217,797、us 7,217,798、us 8,088,376、us10,336,818和wo2019/147973]。然而，人和犬或猫的igg蛋白在其氨基酸序列上存在许多差异，这使得人序列中的残基与犬或猫序列中的残基具有不同的环境和/或特性。这种可变性使得很难将一个物种的一种igg的特性直接转移至另一个物种的igg。最近一直在对伴侣动物进行大量相应的研究[参见例如，wo2018073185、wo2020082048、wo20210116560、us20200362035、us20200216536、wo2020191289、wo2021231464和us20210347854]。然而，任何特定的突变或突变组合可能对延长抗体的半衰期或其他属性具有显著不同的影响，这也使得很难预测这种突变对关键抗体性质(包括诱导抗药物(抗体)抗体的潜力)的影响。因此，仍然需要在犬和/或猫的igg蛋白中鉴定可以延长治疗性抗体和/或相应的治疗性fc融合蛋白的半衰期的新特异性取代/突变。

4、本文对任何参考文献的引用不应被解释为承认该参考文献可作为本技术的“现有技术”获得。

技术实现思路

1、本发明提供了具有增强的半衰期的抗体和igg fc融合蛋白。因此，在本发明的一个方面，提供了一种包含轻链和重链的抗体，其中重链包含可结晶片段区(fc区)，其包含在根据kabat的eu指数编号的如下氨基酸残基位置的氨基酸取代：氨基酸残基位置252、氨基酸残基位置254、氨基酸残基位置256、氨基酸残基位置308、氨基酸残基位置433、氨基酸残基位置434、氨基酸残基位置436或这些氨基酸位置的任何组合。在该类型的某些实施方案中，fc区为犬fc区(cfc)。在该类型的其他实施方案中，fc区是猫fc区(ffc)。

2、本发明还提供了包含可结晶片段区(fc区)的igg fc融合蛋白，其包含在根据kabat的eu指数编号的如下氨基酸残基位置的氨基酸取代：氨基酸残基位置252、氨基酸残基位置254、氨基酸残基位置256、氨基酸残基位置308、氨基酸残基位置433、氨基酸残基位置434、氨基酸残基位置436或这些氨基酸位置的任何组合。在该类型的某些实施方案中，fc区为犬fc区(cfc)。在该类型的其他实施方案中，fc区是猫fc区(ffc)。

3、在特定实施方案中，本发明的抗体或igg fc融合蛋白包含一个或多个这种氨基酸取代。在某些实施方案中，在氨基酸残基位置252用酪氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置254用苏氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置256用天冬氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置256用谷氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置308用脯氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置433用赖氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置433用亮氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置434用苯丙氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置434用组氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置434用酪氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置436用苏氨酸残基取代。

4、在相关实施方案中，本发明的抗体或igg fc融合蛋白包含两个或更多个这种氨基酸取代。在特定实施方案中，本发明的抗体或igg fc融合蛋白包含在氨基酸残基位置252用酪氨酸残基取代，并且在氨基酸残基位置256用天冬氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置308用脯氨酸残基取代，并且在氨基酸残基位置434用酪氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置433用赖氨酸残基取代，并且在氨基酸残基位置434用苯丙氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置433用赖氨酸残基取代，并且在氨基酸残基位置434用酪氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置433用亮氨酸残基取代，并且在氨基酸残基位置434用苯丙氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置433用亮氨酸残基取代，并且在氨基酸残基位置434用酪氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置256用天冬氨酸残基取代，并且在氨基酸残基位置434用酪氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置434用酪氨酸残基取代，并且在氨基酸残基位置436用苏氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置252用酪氨酸残基取代，在氨基酸残基位置254用苏氨酸残基取代，并且在氨基酸残基位置256用谷氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置256用天冬氨酸残基取代，在氨基酸残基位置308用脯氨酸残基取代，并且在氨基酸残基位置434用酪氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置433用赖氨酸残基取代，在氨基酸残基位置434用苯丙氨酸残基取代，并且在氨基酸残基位置436用苏氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置433用赖氨酸残基取代，在氨基酸残基位置434用酪氨酸残基取代，并且在氨基酸残基位置436用苏氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置433用亮氨酸残基取代，在氨基酸残基位置434用苯丙氨酸残基取代，并且在氨基酸残基位置436用苏氨酸残基取代。在其他实施方案中，在氨基酸残基位置433用亮氨酸残基取代，在氨基酸残基位置434用酪氨酸残基取代，并且在氨基酸残基位置436用苏氨酸残基取代。

5、与包含相应野生型犬fc或猫fc的相应抗体或相应的igg fc融合蛋白的半衰期相比，本发明的抗体和igg fc融合蛋白优选地具有延长的半衰期。在特定实施方案中，与包含相应野生型犬fc或猫fc的相应抗体或相应的igg fc融合蛋白相比，所述抗体或igg fc融合蛋白在中等酸性ph下对其新生儿fc受体(fcrn)具有增强的结合亲和力。

6、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的某些实施方案中，fc区是猫fc区(ffc)。在特定实施方案中，ffc为igg-la fc。在其他实施方案中，ffc为igg-1am fc。在其他实施方案中，ffc为igg-lb fc。在其他实施方案中，ffc为igg-1bm fc。在其他实施方案中，ffc为igg-2fc。在其他实施方案中，ffc为igg-2m fc。

7、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的更特定的实施方案中，ffc包含与seq idno:9具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:9具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:9具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:9具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:9具有至少99％同一性的氨基酸序列。在具体实施方案中，ffc包含seq id no:9的氨基酸序列。

8、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的其他特定实施方案中，ffc包含与seq idno:10具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:10具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:10具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:10具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:10具有至少99％同一性的氨基酸序列。在具体实施方案中，ffc包含seq id no:10的氨基酸序列。

9、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的其他特定实施方案中，ffc包含与seq idno:11具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:11具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:11具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:11具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:11具有至少99％同一性的氨基酸序列。在具体实施方案中，ffc包含seq id no:11的氨基酸序列。

10、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的其他特定实施方案中，ffc包含与seq idno:12具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:12具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:12具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:12具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:12具有至少99％同一性的氨基酸序列。在具体实施方案中，ffc包含seq id no:12的氨基酸序列。

11、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的其他特定实施方案中，ffc包含与seq idno:50具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:50具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:50具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:50具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:50具有至少99％同一性的氨基酸序列。在具体实施方案中，ffc包含seq id no:50的氨基酸序列。

12、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的其他特定实施方案中，ffc包含与seq idno:51具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:51具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:51具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:51具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，ffc包含与seq id no:51具有至少99％同一性的氨基酸序列。在具体实施方案中，ffc包含seq id no:51的氨基酸序列。

13、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的某些实施方案中，fc区是犬fc区(cfc)。在特定实施方案中，cfc为igg-a fc。在其他实施方案中，cfc为igg-am fc。在其他实施方案中，cfc为igg-b fc。在其他实施方案中，cfc为igg-bm fc。在其他实施方案中，cfc为igg-cfc。在其他实施方案中，cfc为igg-cm fc。在其他实施方案中，cfc为igg-d fc。在其他实施方案中，cfc是igc-dm fc。

14、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的更特定的实施方案中，cfc包含与seq idno:1具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:1具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:1具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:1具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:1具有至少99％同一性的氨基酸序列。在具体实施方案中，cfc包含seq id no:1的氨基酸序列。

15、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的其他特定实施方案中，cfc包含与seq idno:2具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:2具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:2具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:2具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:2具有至少99％同一性的氨基酸序列。在具体实施方案中，cfc包含seq id no:2的氨基酸序列。

16、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的其他特定实施方案中，cfc包含与seq idno:3具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:3具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:3具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:3具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:3具有至少99％同一性的氨基酸序列。在具体实施方案中，cfc包含seq id no:3的氨基酸序列。

17、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的其他特定实施方案中，cfc包含与seq idno:4具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:4具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:4具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:4具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:4具有至少99％同一性的氨基酸序列。在具体实施方案中，cfc包含seq id no:4的氨基酸序列。

18、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的其他特定实施方案中，cfc包含与seq idno:5具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:5具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:5具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:5具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:5具有至少99％同一性的氨基酸序列。在具体实施方案中，cfc包含seq id no:5的氨基酸序列。

19、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的其他特定实施方案中，cfc包含与seq idno:6具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:6具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:6具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:6具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:6具有至少99％同一性的氨基酸序列。在具体实施方案中，cfc包含seq id no:6的氨基酸序列。

20、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的其他特定实施方案中，cfc包含与seq idno:7具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:7具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:7具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:7具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:7具有至少99％同一性的氨基酸序列。在特定实施方案中，cfc包含seq id no:7的氨基酸序列。

21、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的其他特定实施方案中，cfc包含与seq idno:8具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:8具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:8具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:8具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cfc包含与seq id no:8具有至少99％同一性的氨基酸序列。在具体实施方案中，cfc包含seq id no:8的氨基酸序列。

22、在本发明的抗体或igg fc融合蛋白的相关实施方案中，cfc进一步包含犬铰链区。在某些实施方案中，犬铰链区包含与seq id no:13具有至少80％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬铰链区包含与seq id no:13具有至少85％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬铰链区包含与seq id no:13具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬铰链区包含与seq id no:13具有至少95％同一性的氨基酸序列。在特定实施方案中，犬铰链区包含seq id no:13的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬铰链区包含与seq id no:14具有至少80％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬铰链区包含与seqid no:14具有至少85％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬铰链区包含与seq idno:14具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬铰链区包含与seq id no:14具有至少95％同一性的氨基酸序列。在特定实施方案中，犬铰链区包含seq id no:14的氨基酸序列。在替代性实施方案中，犬铰链区包含与seq id no:15具有至少80％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬铰链区包含与seq id no:15具有至少85％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬铰链区包含与seq id no:15具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬铰链区包含与seq id no:15具有至少95％同一性的氨基酸序列。在特定实施方案中，犬铰链区包含seq id no:15的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬铰链区包含与seq id no:16具有至少80％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬铰链区包含与seq id no:16具有至少85％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬铰链区包含与seq id no:16具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬铰链区包含与seq id no:16具有至少95％同一性的氨基酸序列。在特定实施方案中，犬铰链区包含seq id no:16的氨基酸序列。

23、在特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:17的氨基酸序列的犬白细胞介素-13受体α1-犬igg融合蛋白(犬il-13rα1-犬igg融合蛋白)。在其他实施方案中，犬il-13rα1-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:17具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα1-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:17具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα1-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:17具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα1-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:17具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα1-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:17具有至少99％同一性的氨基酸序列。

24、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:18的氨基酸序列的犬白细胞介素-13受体α2-犬igg融合蛋白(犬il-13rα2-犬igg融合蛋白)。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:18具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq idno:18具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:18具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:18具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:18具有至少99％同一性的氨基酸序列。

25、在其他特定的实施方案中，所述igg fc融合蛋白是犬il-13rα2-犬igg融合蛋白，其包含seq id no:19的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:19具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:19具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:19具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:19具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:19具有至少99％同一性的氨基酸序列。

26、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:20的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:20具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:20具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:20具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:20具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:20具有至少99％同一性的氨基酸序列。

27、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:21的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:21具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:21具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:21具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:21具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:21具有至少99％同一性的氨基酸序列。

28、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:22的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:22具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:22具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:22具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:22具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:22具有至少99％同一性的氨基酸序列。

29、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:23的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:23具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:23具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:23具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:23具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:23具有至少99％同一性的氨基酸序列。

30、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:24的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:24具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:24具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:24具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:24具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:24具有至少99％同一性的氨基酸序列。

31、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:25的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:25具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:25具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:25具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:25具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:25具有至少99％同一性的氨基酸序列。

32、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:26的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:26具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:26具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:26具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:26具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:26具有至少99％同一性的氨基酸序列。

33、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:27的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:27具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:27具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:27具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:27具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:27具有至少99％同一性的氨基酸序列。

34、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:28的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:28具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:28具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:28具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:28具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:28具有至少99％同一性的氨基酸序列。

35、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:29的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:29具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:29具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:29具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:29具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:29具有至少99％同一性的氨基酸序列。

36、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:30的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:30具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:30具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:30具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:30具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:30具有至少99％同一性的氨基酸序列。

37、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:31的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:31具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:31具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:31具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:31具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:31具有至少99％同一性的氨基酸序列。

38、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:32的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:32具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:32具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:32具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:32具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:32具有至少99％同一性的氨基酸序列。

39、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:33的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:33具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:33具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:33具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:33具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:33具有至少99％同一性的氨基酸序列。

40、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq idno:34的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:34具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:34具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:34具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:34具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:34具有至少99％同一性的氨基酸序列。

41、在其他特定实施方案中，所述igg fc融合蛋白是包含seq id no:35的氨基酸序列的犬il-13rα2-犬igg融合蛋白。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:35具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:35具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:35具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:35具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，犬il-13rα2-犬igg融合蛋白包含与氨基酸序列seq id no:35具有至少99％同一性的氨基酸序列。

42、如下文所述，除非另有明确说明，本发明的抗体是igg抗体。在具体实施方案中，本发明的抗体是猫抗体。在相关实施方案中，该抗体是猫源化抗体。在其他实施方案中，该抗体是犬抗体。在其他实施方案中，该抗体是犬源化抗体。

43、在特定实施方案中，犬源化抗体是犬源化的犬白细胞介素-31受体α(cil-31ra)抗体。在更具体的实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含可变区，其包含seq id no:44的氨基酸序列。在更具体的实施方案中，该抗体进一步包含cil-31ra犬源化抗体的轻链。在特定实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的轻链包含seq id no:45的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的轻链包含与氨基酸序列seq id no:45具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的轻链包含与氨基酸序列seqid no:45具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的轻链包含与氨基酸序列seq id no:45具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的轻链包含与氨基酸序列seq id no:45具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的轻链包含与氨基酸序列seq id no:45具有至少99％同一性的氨基酸序列。

44、在特定实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含seq id no:36的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:36具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:36具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:36具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:36具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:36具有至少99％同一性的氨基酸序列。

45、在其他特定实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含seq id no:37的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:37具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:37具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:37具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:37具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:37具有至少99％同一性的氨基酸序列。

46、在其他特定实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含seq id no:38的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:38具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:38具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:38具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:38具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:38具有至少99％同一性的氨基酸序列。

47、在其他特定实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含seq id no:39的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:39具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:39具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:39具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:39具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:39具有至少99％同一性的氨基酸序列。

48、在其他特定实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含seq id no:40的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:40具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:40具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:40具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:40具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:40具有至少99％同一性的氨基酸序列。

49、在其他特定实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含seq id no:41的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:41具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:41具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:41具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:41具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:41具有至少99％同一性的氨基酸序列。

50、在其他特定实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含seq id no:42的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:42具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:42具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:42具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:42具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:42具有至少99％同一性的氨基酸序列。

51、在其他特定实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含seq id no:43的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:43具有至少90％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:43具有至少95％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:43具有至少97％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:43具有至少98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方案中，cil-31ra犬源化抗体的重链包含与氨基酸序列seq id no:43具有至少99％同一性的氨基酸序列。

52、本发明进一步提供了包含编码本发明的单个抗体重链、抗体轻链或igg融合蛋白的单个核苷酸序列的单个核酸。因此，本发明提供了包含编码本发明的抗体重链、抗体轻链或igg融合蛋白的核苷酸序列的核酸。在特定实施方案中，本发明提供了包含编码本发明的任何一种犬-13rα1-犬igg融合蛋白的核苷酸序列的核酸。在相关的特定实施方案中，本发明提供了包含编码本发明的任何一种犬-13rα2-犬igg融合蛋白的核苷酸序列的核酸。在特定实施方案中，本发明提供了包含编码cil-31ra犬源化抗体重链的核苷酸序列的核酸，所述抗体包含含有seq id no:44的氨基酸序列的可变区。在相关实施方案中，本发明提供了包含编码cil-31ra犬源化抗体的任何一条重链的核苷酸序列的核酸。本发明还提供了包含编码cil-31ra犬源化抗体的任何一条轻链的核苷酸序列的核酸。此外，本发明提供了包含多个核苷酸序列的核酸，每个核苷酸序列编码本发明的抗体重链和轻链。本发明进一步提供了包含多个核苷酸序列的核酸，每个核苷酸序列编码本发明的igg融合蛋白。本发明进一步提供包含这些核酸的载体。在特定实施方案中，载体是表达载体。本发明进一步提供了包含本发明的任一载体的宿主细胞。

53、本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的具有增强的半衰期的抗体和igg fc融合蛋白以及药学上可接受的载体。该增强的半衰期至少部分归因于抗体和igg fc融合蛋白包含可结晶片段区(fc)(在其fc区包含一个或多个氨基酸取代)。在更具体的实施方案中，药物包含本发明的犬-13rα1-犬igg融合蛋白和药学上可接受的载体。在相关实施方案中，药物包含本发明的犬-13rα2-犬igg融合蛋白和药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，药物包含本发明的cil-31ra犬源化抗体和药学上可接受的载体。本发明还提供了药物组合物，其包含犬-13rα1-犬igg融合蛋白、犬-13rα2-犬igg融合蛋白和/或犬源化cil-31ra犬源化抗体的组合。本发明进一步提供了治疗患有特应性皮炎的犬的方法，其包括向犬施用任何一种或多种本发明的药物组合物。

54、通过参考具体实施方式和附图，将更好地理解本发明的这些和其他方面。