尼洛加司他的合成的制作方法

本公开涉及合成(s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基氨基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊酰胺(“尼洛加司他(nirogacestat)”或“化合物1”)的方法。

背景技术：

1、(s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基氨基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊酰胺(“尼洛加司他”或“化合物1”)在某些肿瘤或癌症的治疗中表现出很有希望的活性，所述肿瘤或癌症如硬纤维瘤、多发性骨髓瘤、在notch途径基因中具有突变的癌症、腺样囊性癌和t细胞急性成淋巴细胞性白血病(美国专利第10,590,087号)。尼洛加司他的已知合成路线除了在最终分离之外几乎没有提供杂质控制点(bioorganic&medicinal chemistry letters21:2637-2640(2011))。如果在后期中间体中对杂质的控制不是最佳的，则产品中有可能存在可报告水平的杂质。当正缬氨酸部分和四氢萘酮片段偶联时，此路线也表现出低产率(bioorganic&medicinal chemistry letters21:2637-2640(2011))。因此，需要开发新的路线来引入另外的控制点以清除杂质，并使立体化学完整性的任何损失最小化。

技术实现思路

1、本文提供了包括使正缬氨酸部分与1,1'-羰基二咪唑(cdi)反应以形成活化酸酐的方法。例如，本文描述了包括使化合物9

2、

3、与1,1'-羰基二咪唑在适合形成化合物10

4、

5、或其药学上可接受的盐的条件下反应的方法。在一些方面，形成化合物10或其药学上可接受的盐的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(thf)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。在一些方面，形成化合物10或其药学上可接受的盐的过程在一种或多种添加剂的存在下进行。在一些方面，一种或多种添加剂包括氢溴酸吡啶。在一些方面，一种或多种添加剂包括三乙胺。在一些方面，化合物10或其药学上可接受的盐不经分离或纯化在后续过程中使用。

6、本文还描述了包括使化合物10与化合物11

7、

8、在适合形成化合物1

9、

10、或其药学上可接受的盐的条件下反应的方法。在一些方面，使化合物10与化合物11反应的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、丙酮、四氢呋喃(thf)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、乙腈或其组合。在一些方面，不经分离或纯化制备化合物11，并与化合物10反应。在一些方面，既不纯化也不分离化合物1。

11、在一些方面，化合物1是游离碱。在一些方面，化合物1是药学上可接受的盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1的二氢溴酸盐是结晶固体。

12、在一些方面，所述方法还包括使化合物1游离碱与无机酸水溶液在适合形成化合物1的药学上可接受的盐的条件下反应。在一些方面，将ph调节到约1至约1.5。在一些方面，无机酸是氢溴酸。

13、在一些方面，分离化合物1的药学上可接受的盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。

14、本文还描述了包括使化合物12

15、

16、与式iv的化合物

17、

18、在适合形成式v的化合物

19、

20、或其药学上可接受的盐的条件下反应的方法，其中lg是离去基团，且pg是保护基团。在一些方面，lg是-or2，r2是-s(＝o)2r3，且r3是c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基或任选取代的苯基。在一些方面，r2是-s(＝o)2cf3。在一些方面，pg是c1-c6烷基。在一些方面，pg是叔丁基。在一些方面，形成式v的化合物或其药学上可接受的盐的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(thf)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。

21、在一些方面，形成式iv的化合物或其药学上可接受的盐的过程在碱的存在下进行。在一些方面，所述碱是n,n-二异丙基乙胺。在一些方面，真空移除溶剂。

22、在一些方面，将式v的化合物溶解在极性非质子溶剂和无机酸水溶液中。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(thf)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。在一些方面，分离式v的药学上可接受的盐。在一些方面，通过过滤分离式v的药学上可接受的盐。在一些方面，所述无机酸是盐酸。在一些方面，式v的药学上可接受的盐是盐酸盐。

23、本文还描述了还包括使式v的化合物或其药学上可接受的盐与无机酸水溶液在极性质子溶剂中在适合形成化合物9

24、

25、或其药学上可接受的盐的条件下反应的方法。在一些方面，在其中使式v的化合物或其药学上可接受的盐与无机酸水溶液反应的方法中，所述极性质子溶剂是醇。在一些方面，所述醇是异丙醇。

26、在一些方面，在其中使式v的化合物或其药学上可接受的与无机酸水溶液反应的方法中，将ph调节到约2.6至约3.0。

27、在一些方面，在其中使式v的化合物或其药学上可接受的与无机酸水溶液反应的方法中，分离化合物9或其药学上可接受的盐。在一些方面，通过过滤分离化合物9或其药学上可接受的盐。

28、在一些方面，在其中使式v的化合物或其药学上可接受的盐与无机酸水溶液反应的方法中，所述无机酸是盐酸。

29、本公开还涉及通过使化合物10或其药学上可接受的盐与化合物11或其药学上可接受的盐反应来制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法。在一些方面，制备化合物1或其药学上可接受的盐的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、丙酮、四氢呋喃(thf)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、乙腈或其组合。

30、本文提供了包括使通过任何上述方法制备的化合物1游离碱与无机酸水溶液在适合形成化合物1的药学上可接受的盐的条件下反应的方法。在一些方面，化合物1游离碱与无机酸水溶液的过程的ph为约1至约1.5。在一些方面，所述无机酸是氢溴酸。在一些方面，分离化合物1的药学上可接受的盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。

31、本公开还涉及包括使化合物9在溶剂中与1,1'-羰基二咪唑在适合形成化合物10的条件下反应的方法，其中所述方法还包括使化合物10与化合物11在适合形成化合物1或其药学上可接受的盐的条件下反应。在一些方面，形成化合物1或其药学上可接受的盐的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(thf)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。在一些方面，形成化合物1或其药学上可接受的盐的过程在一种或多种添加剂的存在下进行。在一些方面，一种或多种添加剂包括氢溴酸吡啶。在一些方面，一种或多种添加剂包括三乙胺。

32、在一些方面，所述方法还包括使化合物1游离碱与无机酸水溶液在适合形成化合物1的药学上可接受的盐的条件下反应。在一些方面，将ph调节到约1至约1.5。在一些方面，所述无机酸水溶液是氢溴酸。

33、本公开还涉及包括使化合物1的药学上可接受的盐与无机酸水溶液在醇中反应的方法。在一些方面，所述醇是异丙醇。在一些方面，将ph调节到约3至约3.5。在一些方面，分离化合物1的药学上可接受的盐。在一些方面，通过过滤分离化合物1的药学上可接受的盐。在一些方面，所述无机酸水溶液是氢溴酸。

34、在一些方面，通过任一种上述方法合成化合物1。在一些方面，分离本文所述方法的化合物1的药学上可接受的盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。

35、本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和以下中的一者或多者的组合物：

36、(1)0.7％至0.01％的式ii的化合物：

37、

38、其中：

39、r1选自由氢、氟或氯组成的组；

40、r2选自由氢或氯组成的组；

41、r3选自由氟或氯组成的组；且

42、r4选自由-oh和-n(h)ch2c(ch3)3组成的组，

43、或其药学上可接受的盐；

44、(2)0.05％至0.005％的咪唑，或其药学上可接受的盐；或

45、(3)0.7％至0.01％的式ii的化合物或其药学上可接受的盐和0.05％至0.005％的咪唑或其药学上可接受的盐，

46、其中式ii的化合物不是化合物1，且通过高效液相色谱法测定化合物1、式ii的化合物和/或咪唑的百分比。在一些方面，式ii的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。

47、在一些方面，式ii的化合物是式ii-a的化合物

48、

49、或其药学上可接受的盐。在一些方面，式ii-a的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，式ii-a的化合物是二氢溴酸盐。

50、在一些方面，式ii的化合物是式ii-b的化合物

51、

52、或其药学上可接受的盐。在一些方面，式ii-b的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，式ii-b的化合物是二氢溴酸盐。

53、在一些方面，式ii的化合物是式ii-c的化合物

54、

55、或其药学上可接受的盐。在一些方面，式ii-c的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，式ii-c的化合物是二氢溴酸盐。

56、在一些方面，式ii的化合物是式ii-d的化合物

57、

58、或其药学上可接受的盐。在一些方面，式ii-d的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，式ii-d的化合物是二氢溴酸盐。

59、在一些方面，r4是-n(h)ch2c(ch3)3。在一些方面，r4是-oh。在一些方面，r1是氟，r2是氢，且r3是氯。在一些方面，r1是氯，r2是氢，且r3是氟。在一些方面，r1是氢，r2是氯，且r3是氟。在一些方面，r1是氟，r2是氢，且r3是氟。

60、本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.6％至0.01％的化合物2

61、

62、或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物2是氢溴酸盐。在一些方面，化合物2是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。

63、本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.3％至0.01％的化合物3

64、

65、或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物3是氢溴酸盐。在一些方面，化合物3是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。

66、本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物4

67、

68、或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物4是氢溴酸盐。在一些方面，化合物4是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。

69、本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物5

70、

71、或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物5是氢溴酸盐。在一些方面，化合物5是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。

72、本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物6

73、

74、或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物6是氢溴酸盐。在一些方面，化合物6是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。

75、本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物7

76、

77、或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物7是氢溴酸盐。在一些方面，化合物7是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。

78、本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物8

79、

80、或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物8是氢溴酸盐。在一些方面，化合物8是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。

81、本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.05％至0.005％的咪唑或其药学上可接受的盐。在一些方面，咪唑是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。

82、本公开还涉及制备具有易于氧化的活性剂的组合物的方法，所述组合物基本上不含化合物13

83、

84、包括将化合物11溶解在溶剂中并将化合物11的溶液与化合物9合并以形成混合物的步骤，所述混合物用氢溴酸进行处理。在一些方面，易于氧化的活性剂是化合物1的氢溴酸盐。在一些方面，易于氧化的活性剂是化合物1的二氢溴酸盐。

85、在一些方面，用于溶解化合物11的溶剂是式r-oh的醇，其中r是烷基，条件为r不是乙基。在一些方面，所述溶剂是除乙醇之外的伯醇。在一些方面，所述溶剂是仲醇。在一些方面，所述溶剂是叔醇。在一些方面，所述溶剂是2-甲基丙-1-醇。在一些方面，所述溶剂是丙醇。在一些方面，所述溶剂是异丙醇。在一些方面，在氢溴酸处理期间将混合物升温至0-5℃。

86、在一些方面，将混合物维持在小于6的ph下。在一些方面，将混合物维持在小于3的ph下。

87、本公开还涉及制备基本上不含化合物13的化合物1的组合物的方法，包括将化合物10与化合物11合并以形成混合物的步骤，所述混合物用溶剂中的氢溴酸进行处理。在一些方面，化合物1的组合物是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1的组合物是二氢溴酸盐。

88、在一些方面，通过任一种上述方法合成化合物1。