一种联苯肼酯的合成方法与流程

本发明属于农药合成，具体涉及一种联苯肼酯的合成方法。

背景技术：

1、联苯肼酯(bifenazate)是一种选择性叶面喷雾用杀螨剂，其对螨的各个生活阶段杀灭均有效，具有杀卵活性和对成螨的击倒活性，持效期长，对植食性叶螨、全爪螨等均有效，具有触杀作用；其与现有商业化的杀螨剂无交互抗性，可用于防治苹果、草莓等作物叶螨和全爪螨，毒性低，对环境友好。目前，联苯肼酯的合成方法多有报道，主要有以下几种合成路线：

2、路线1、以4-羟基联苯与偶氮二甲酸异丙酯反应，经水解脱羧、甲氧基化反应得联苯肼酯。该路线虽步骤较短，但缺点明显，需要用到价格较贵的偶氮二甲酸异丙酯和三氟化硼，且三氟化硼回收困难，污染大；碱水解时间长达4天，且选择性差，收率低。

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4、路线2、以3-溴-4-甲氧基联苯和二苯甲酮腙在醋酸钯的催化下偶联，然后酸水解得到肼盐，酰胺化得到目标产物。由于二苯甲基反应位阻很大，使得偶联反应和水解反应都很困难，且要用到昂贵的钯催化剂，难以实现工业化。

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6、路线3、以4-羟基联苯为起始原料，经硝化、甲氧基化、硝基还原、重氮化加成、偶氮还原和酰胺化反应得到目标产物联苯肼酯。该路线虽然较长，但原料易得，反应条件温和，收率较高，是现行工厂生产使用的方法。该路线最大的缺点是会产生大量无机废盐、产能较低，与现在倡导的节能、环保的时代要求不符。

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8、路线4、以4-卤苯酚或5-卤-2-甲氧基苯胺为起始原料，先合成2-(5-卤-2-甲氧基苯基)肼-1-甲酸异丙酯，然后通过suzuki偶联得到目标产物。该路线虽然前面步骤原料便宜，但最后一步需要用到昂贵的苯硼酸(酯)和钯催化剂，成本大大增加。

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10、通过以上几个路线可以看出合成目标产物关键步骤是苯环上胺和肼的合成，从原子经济性和操作简便性来看，直接偶联是最好的方法，但上述路线1和路线2直接偶联的方法都存在各自的问题和缺陷。因此，目前亟需研发一种新的联苯肼酯的合成方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有技术中存在的上述问题，提出了一种联苯肼酯的合成方法，该合成方法包括溴代、偶联、醚化三个反应步骤，具有步骤少、收率高、成本低等优点，有利于联苯肼酯的工业化生产。

2、本发明的技术方案是：

3、一种联苯肼酯的合成方法，包括如下步骤：

4、(1)溴代反应：将4-羟基联苯加入有机溶剂中，按照4-羟基联苯与氢溴酸和双氧水的摩尔比为1：(1～5)：(1～3)的比例加入氢溴酸和双氧水，设置反应温度为-10℃～50℃，保温2.5～3.5h，反应完成后，静置，向有机相中加亚硫酸氢钠溶液洗，然后浓缩结晶、过滤、烘干得到3-溴-4-羟基联苯；

5、所述4-羟基联苯与氢溴酸和双氧水的摩尔比为1：(1～5)：(1～3)范围内的任一比值，例如可以是1:1:1、1:1.5:1.3、1:2:1、1:3:2、1:2:1.5、1:1.5:1.5、1:2:2、1:3:3、1:4:3、1:5:3等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

6、反应温度为-10℃～50℃，例如可以是-10℃、-5℃、0℃、3℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、40℃、50℃等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

7、保温时间为2.5～3.5h，例如可以是2.5h、2.7h、2.9h、3h、3.2h、3.3h、3.5h等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

8、(2)偶联反应：将制得的3-溴-4-羟基联苯与肼基甲酸异丙酯、铜催化剂、配体、碱和有机溶剂在氮气气氛中，80～85℃反应3.5～4.5h；

9、上述反应温度为80～85℃范围内的任一数值，例如可以是80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

10、上述反应时间为3.5～4.5h范围内的任一数值，例如可以是3.5h、3.6h、3.7h、3.8h、3.9h、4h、4.1h、4.2h、4.3h、4.4h、4.5h等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

11、(3)醚化反应：将步骤(2)反应液降温至60～65℃，保持氮气气氛，滴加甲基化试剂，滴加完毕后保温反应1.5～2.5h，反应结束后降温、过滤除盐，滤液减压脱溶至有大量固体析出，然后加水打浆除掉残留的溶剂和无机盐，再次过滤，滤饼加入甲苯重结晶，即得联苯肼酯。

12、上述温度为60～65℃范围内的任一数值，例如可以是60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

13、上述反应时间为1.5～2.5h范围内的任一数值，例如可以是1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h、2h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h、2.5h等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

14、进一步的，所述步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，所述有机溶剂与4-羟基联苯的重量比为(2～8)：1。

15、所述有机溶剂与4-羟基联苯的重量比为(2～8)：1范围内的任一比值，例如可以是2:1、2.5:1、3:1、3.7:1、4:1、4.2:1、5:1、5.5:1、6:1、6.3:1、7:1、7.5:1、8:1等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

16、进一步的，所述步骤(1)中4-羟基联苯、氢溴酸、双氧水的摩尔比为1：3：2，所加入氢溴酸为40％氢溴酸，双氧水浓度为20％～50％。

17、所述双氧水的浓度可以为20％、30％、40％、50％等，在20％～50％范围内其他未列举的数值同样适用。

18、进一步的，所述步骤(1)中反应温度为0～5℃，保温时间3小时。

19、进一步的，所述步骤(2)中肼基甲酸异丙酯与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比为(1～3)：1；例如可以是1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

20、进一步的，所述步骤(2)中铜催化剂与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比为(0.001～0.1)：1，所述铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜中的一种或几种。

21、上述铜催化剂与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比为(0.001～0.1)：1范围内的任一比值，例如可以是0.001:1、0.003:1、0.005:1、0.01:1、0.015:1、0.02:1、0.03:1、0.05:1、0.08:1、0.1:1等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

22、进一步的，所述步骤(2)中碱与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比为(2～5)：1，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯中的一种或几种。

23、上述碱与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比为(2～5)：1范围内的任一比值，例如可以是2:1、2.3:1、2.5:1、2.7:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

24、进一步的，所述步骤(2)中配体与铜催化剂的摩尔比为(1～2)：1，所述配体为l1～l10中的一种或几种；

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26、上述配体与铜催化剂的摩尔比为(1～2)：1范围内的任一比值，例如可以是1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.5:1、1.7:1、1.8:1、2:1等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

27、进一步的，所述步骤(2)中有机溶剂与3-溴4-羟基联苯的重量比为(3～10)：1，所述有机溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、二氧六环中的一种或几种。

28、上述有机溶剂与3-溴4-羟基联苯的重量比为(3～10)：1范围内的任一比值，例如可以是3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、6:1、6.5:1、7:1、8:1、9:1、10:1等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

29、进一步的，所述步骤(3)中甲基化试剂与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比(0.8～2)：1，所述甲基化试剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯中的一种或几种。

30、上述甲基化试剂与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比(0.8～2)：1范围内的任一比值，例如可以是0.8:1、0.9:1、1:1、1.2:1、1.3:1、1.5:1、1.7:1、1.8:1、2:1等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

31、进一步的，所述步骤(3)中醚化反应结束后降温至20～40℃后再过滤。

32、上述温度20～40℃优选室温25℃，还可以是20℃、22℃、24℃、27℃、28℃、30℃、35℃、40℃等，20～40℃范围内其他未列举的数值同样适用。

33、进一步的，所述步骤(3)中加入甲苯的量为滤饼折干重量的2～5倍。

34、上述重量倍数为2～5倍范围内的任一倍数，例如可以是2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、5倍等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。

35、本发明的有益效果：

36、本发明所提供的联苯肼酯的合成方法，突破性地使用了直接偶联的路线，大大减少反应步骤，使得产品收率提高，同时因反应操作减少，极大地提高了产能，具有显著的优点及实用价值。