一种盐酸地那维林的合成方法与流程

本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种盐酸地那维林的合成方法。

背景技术：

1、盐酸地那维林是二苯乙醇酸(即2，2-二苯基-2-羟基乙酸)类衍生物，化学式为c24h34clno3。其结构中含有一个酯基、二苯基甲醚及三级胺，在强酸或强碱的水溶液中均不稳定，因此一般以固体盐酸盐的形式保存，盐酸地那维林结构式如下所示：

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3、盐酸地那维林主要用于哺乳动物母畜的生殖健康，作用于子宫，促进分娩，能够有效的提高母畜顺产和胎儿的存活率。该药物在欧洲国家已经广泛使用，而且使用效果非常理想。虽然其合成路线看似简单，但在国内外药典中，均无收录盐酸地那维林，对其质量要求仍未有定论，国内也无企业具有盐酸地那维林的生产资质或药品生产许可文号。

4、申请号为de4133785、公开日为1993年09月23日的德国专利，公开了一种盐酸地那维林的合成方法：利用羧酸盐和活泼卤代物进行酯化反应，生成第一步中间体；再使用氯化亚砜，进行氯代反应，将羟基转化为氯；第三步再使用2-乙基丁醇进行高温亲核取代反应，生成目标产物。但是，该合成方法存在以下缺陷：原料中使用了氯化亚砜，氯化亚砜对设备腐蚀性强，对设备的要求较高，且以2-乙基丁醇为溶剂，价格高，使用量大，不适合工艺放大。,其工艺路线如下所示：

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6、公开号为cn113061095a，公开日为2022年01月28日的中国专利申请，公开了一种新的合成路线，包括以下步骤：先将二苯乙醇酸(即2，2-二苯基-2-羟基乙酸)在酰氯的作用下进行卤代反应，生成羟基卤代中间体；在傅酸剂的作用下，2-乙基丁醇进攻苄位卤，进行亲核取代反应生成中间体；再与n,n-二甲氨基氯乙烷盐酸盐进行酯化反应，然后再通往氯化氢气体，得到目标产物。该工艺路线与de4133785相似，只是改变了反应的顺序，调整官能团在中间体的位置，其化学反应的本质机理是一致的。其中，该方法中也使用到了氯化亚砜和2-乙基丁醇，并且该方法中先进行氯代反应，反应的选择性差，而且合成路径中有两分子酯化副产物，对反应收率和纯化收率造成不利影响,其工艺路线如下所示：

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8、公开号为cn113979873a，公开日为2022年01月28日的中国专利申请，也是以相同的起始原料，以氯化亚砜为氯代试剂，同时取代苄羟基和羧羟基，再利用官能团反应活性的不同，先进行酰氯的取代反应，最后进行苄位氯的取代反应。该工艺综合上述两条工艺的基础上，进行一锅多步反应，制备目标产物，但每个位置官能团的变化反应机理均是相同的。其缺点在于中间体有两个氯代物反应位点，在进行sn1亲核取代时，存在竞争关系，从而导致反应杂质不易控制。其工艺路线如下所示：

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技术实现思路

1、为解决上述背景技术提到的现有技术的不足，本发明提供一种盐酸地那维林的合成方法，其包括以下步骤：

2、s100、将2，2-二苯基-2-羟基乙酸、n,n-二甲基乙醇胺、三膦化物i与偶氮二甲酸酯i进行第一mitsunobu反应，制得中间体i；其中，第一mitsunobu反应的反应温度为-40℃～-20℃；

3、s200、将中间体i与三膦化物ii、偶氮二甲酸酯ii、2-乙基丁醇进行第二mitsunobu反应生成中间体ii，得到含有中间体ii的混合物；其中，第二mitsunobu反应的反应温度为30℃～60℃；

4、s300、萃取：所述s200反应结束后，在所述含有中间体ii的混合物中加入萃取溶剂进行萃取处理，得到含有中间体ii的萃取液；

5、s400、成盐：在含有中间体ii的萃取液中加入成盐剂，以使所述盐酸地那维林析出，即得所述盐酸地那维林；

6、其中，所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸的结构式为所述中间体i的结构式为所述中间体ii的结构式为所述盐酸地那维林的结构式为

7、其中，优选第一mitsunobu反应的反应温度为-30℃，第二mitsunobu反应的反应温度为40℃。

8、本发明提供了一种合成盐酸地那维林的新方法，其以2，2-二苯基-2-羟基乙酸为原料，经过第一mitsunobu反应制备得到中间体i，该中间体i的反应体系不经过分离纯化，直接在加热条件下进行第二mitsunobu反应制得中间体ii(即合成游离态的地那维林)，该方法经过一锅法，两步mitsunobu反应即可实现官能团的拼接，合成游离态的地那维林，并经过简单萃取、成盐处理后，转为地那维林盐酸盐(即盐酸地那维林)。该合成方法新颖独特，且具有以下优点：合成路线简短，反应条件温和；对设备要求低，操作方便，容易实现工业化生产；合成过程无需复杂纯化手段，且目标产物盐酸地那维林的反应收率高。

9、在一些实施例中，所述第一mitsunobu反应中，所述三膦化物i为三苯基膦、三叔丁基膦、三丁基膦中的一种或多种组合；所述偶氮二甲酸酯i为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、n,n,n',n'-四甲基偶氮二甲酰胺中的一种或多种组合。

10、其中，使用的三膦化物i与偶氮二甲酸酯i的组合可以是三苯基膦(pph3)和偶氮二甲酸二乙酯(dead)，三苯基膦(pph3)和偶氮二甲酸二异丙酯(diad)，三苯基膦(pph3)和偶氮二甲酸二叔丁酯(dtad)，三叔丁基膦和偶氮二甲酸二乙酯(dead)，三丁基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(diad)、三丁基膦和n,n,n',n'-四甲基偶氮二甲酰胺(tmad)等组合，优选三苯基膦(pph3)和偶氮二甲酸二乙酯(dead)组合。

11、在一些实施例中，所述第一mitsunobu反应中，所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述三膦化物i的摩尔比为1：(1～2)；所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述偶氮二甲酸酯i的摩尔比为1：(1～2)；所述n,n-二甲基乙醇胺与所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸的摩尔比为1：(1～1.1)。

12、其中，优选所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述三膦化物i的摩尔比为1：1.5；所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述偶氮二甲酸酯i的摩尔比为1：1.5；所述n,n-二甲基乙醇胺与所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸的摩尔比为1：1.05。

13、在一些实施例中，所述第二mitsunobu反应中，所述三膦化物ii为三叔丁基膦、三丁基膦中的一种或多种组合；所述偶氮二甲酸酯ii为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、n,n,n',n'-四甲基偶氮二甲酰胺中的一种或多种组合。

14、其中，使用的三膦化物ii与偶氮二甲酸酯ii的组合可以是三叔丁基膦和偶氮二甲酸二乙酯(dead)，三丁基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(diad)，三丁基膦和n,n,n',n'-四甲基偶氮二甲酰胺(tmad)等组合；其中优选三丁基膦和n,n,n',n'-四甲基偶氮二甲酰胺(tmad)组合。

15、在一些实施例中，所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述三膦化物ii的摩尔比为1：(2～4)；所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述偶氮二甲酸酯ii的摩尔比为1：(2～4)；所述2-乙基丁醇与所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸的摩尔比为1：(2～4)。

16、其中，优选所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述三膦化物ii的摩尔比为1：3；所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述偶氮二甲酸酯ii的摩尔比为1：3；所述2-乙基丁醇与所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸的摩尔比为1：3。

17、在一些实施例中，所述第一mitsunobu反应和所述第二mitsunobu反应于溶剂中进行，所述溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺中的一种或多种组合。

18、在一些实施例中，所述s300中，将所述含有中间体ii的混合物加入水中，并加入酸性试剂调节体系ph至4～5，再使用第一萃取溶剂进行第一萃取处理；取第一萃取处理得到的水相，加入碱性试剂调节调节体系ph至8～9，再使用第二萃取溶剂进行第二萃取处理；取第二萃取处理得到的有机相进行洗涤、干燥处理，得到含有中间体ii的萃取液。

19、在一些实施例中，所述酸性试剂包括盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种组合；所述第一萃取溶剂为二氯甲烷；所述碱性试剂包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种组合；所述第二萃取溶剂包括乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、乙酸异丙酯中的一种或多种组合。

20、在一些实施例中，所述s400中，将含有中间体ii的萃取液体系温度降温至-10℃～10℃，并加入成盐剂，以使所述盐酸地那维林析出，即得所述盐酸地那维林。其中，优选将含有中间体ii的萃取液体系温度降温至0℃。

21、在一些实施例中，所述成盐剂包括氯化氢气体、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢甲醇溶液中的一种或多种组合。

22、与现有的技术相比，本发明提供的盐酸地那维林的合成方法，具有以下

23、有益效果：

24、该盐酸地那维林的合成方法新颖独特，其合成路线简短，反应条件温和；对设备要求低，操作方便，容易实现工业化生产；合成过程无需复杂纯化手段，且目标产物盐酸地那维林的反应收率高。