光催化合成吡唑和吡唑啉的方法

本发明属于有机合成，具体涉及一种光催化合成吡唑和吡唑啉的方法。

背景技术：

1、在制药、农用化学品和具有生物活性的天然产品中，唑类化合物是非常重要并且普遍存在的药效团。其中，吡唑及其部分饱和的对应物吡唑啉在现代药物开发中被广泛应用，在抗菌、抗肿瘤、抗炎、抗惊厥等领域具有广泛的治疗作用。2021年收入最高的200种药品中，有14种出现了吡唑，如eliquis(167.3亿美元)和imbruvica(97.8亿美元)。根据药物库的最新统计，目前有100多种含有吡唑或吡唑啉类化合物的候选药物处于实验和研究阶段。通常来说，吡唑啉类是一种有效的大麻素cb1受体拮抗剂，用于治疗肥胖和相关代谢性疾病。吡唑常用于癌症和炎症性疾病的治疗，也是生物碱、色素和维生素等天然产品中普遍存在的骨架。因此，开发简便和可持续的策略来合成吡唑啉和吡唑类化合物成为高需求。

2、吡唑的合成经历了漫长的发展过程：1883年，克诺尔公司利用1,3-二羰基化合物与肼的缩合(反应式i)，发明了一种创新且可靠的合成吡唑的方法。然而，底物范围有限、效率低下和区域选择性差阻碍了此类方法的应用。

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4、迄今为止，1,3-偶极环加成(huisgen反应)是构建五元杂环最常用的方法。其中，重氮化合物与炔或烯烃的[3+2]环加成为吡唑和吡唑啉的合成提供了强有力的工具(反应式ii)。然而，重氮化合物的异常反应性和危险性极大地阻碍了其应用。此外，大多数研究中的重氮化合物至少需要一个吸电子基团(通常是酯)才能稳定。因此，不含ewg稳定剂的重氮类化合物难以制备，且在大多数情况下具有易爆性，使得通过[3+2]环加成合成吡唑和吡唑啉的结构多样性较差。

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6、为了解决这些问题，现有技术中引入重氮化合物的前体，如n-tosylhydra腙和n-磺酰-1,2,3-三唑，以形成相应的重氮中间体(反应式iii)。其中，腙作为一种易得、安全、可持续、稳定的试剂，受到越来越多的关注。一般来说，腙在强碱性、氧化或热条件下转化为相应的重氮中间体。腙也可以通过卤化反应转化为肼酰氯，随后与烯烃或炔烃进行[3+2]偶极环加成反应，得到吡唑和吡唑啉。然而，将n-磺酰腙活化为肼酰氯需要危险化学品，如n-氯代丁二酰亚胺(ncs)、n-溴代丁二酰亚胺(nbs)或磷试剂来氧化相应的腙，安全性难以保障，限制其大规模应用。

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8、因此，开发一种更温和、更可持续的方法来获得腙的活化是很有必要的。更重要的是，大规模合成和维持其反应性也是被期望的。

技术实现思路

1、本发明基于上述研究进行，目的在于提供一种安全、绿色、高效的光催化合成吡唑和吡唑啉的方法。为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

2、本发明以酮、对甲基苯磺酰肼、烯烃和碱为原料，或者直接以对甲苯磺酰腙衍生物、烯烃、碱为原料通过光催化方式得到产物吡唑和吡唑啉化合物。两种原料合成吡唑和吡唑啉化合物的方式基本相同，仅采用第一种原料时，先进行酮、对甲基苯磺酰肼间的密封搅拌，然后进行合成过程。

3、本发明的第一方面，提供了以酮、对甲基苯磺酰肼、烯烃和碱为原料时的合成过程：

4、氩气保护下，将摩尔比为1:1～2的酮、对甲基苯磺酰肼溶于溶剂中，置换氩气三次，密封后在温度为55～65℃的条件下加热搅拌1～2h；加入烯烃、碱和水，456纳米光源下光照，光源距离反应管为2～6厘米(优选4厘米)，控制温度为25-35℃，4～20小时后停止反应，分离纯化后得到吡唑和吡唑啉化合物。

5、优选的酮、对甲基苯磺酰肼的摩尔比为1:1；烯烃与酮的摩尔比为1～3:1，优选为1.5：1；碱与酮的摩尔比为1～3:1，优选为3:1；水与酮的摩尔比为1～3:1，优选为3:1。

6、酮选自以下结构的一种：

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8、烯烃选自以下结构的一种：

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10、碱选自dbu、dabco、dthp、cs2co3、k2co3、na2co3、nahco3中的任意一种或多种组合；

11、对甲基苯磺酰肼溶于溶剂中的浓度为0.1～0.2m，优选为0.2m。

12、溶剂选自γ-戊内酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

13、分离纯化方法如下：采用二氯甲烷和水萃取反应产物，无水硫酸钠干燥后旋除溶剂，通过柱层析分离纯化，得到吡唑和吡唑啉化合物。

14、本发明的第二方面，以对甲苯磺酰腙衍生物、烯烃和碱为原料通过光催化方式得到产物吡唑和吡唑啉化合物，合成过程如下：

15、将摩尔比为1:1～3的对甲苯磺酰腙衍生物、烯烃、碱、水溶于溶剂中，置换氩气三次，密封后在456纳米光源下光照，光源距离反应管为2～6厘米(优选4厘米)，控制温度为25-35℃，4～30小时后停止反应，得到所述吡唑和吡唑啉化合物。

16、优选的对甲苯磺酰腙衍生物与烯烃之间的摩尔比为1:1.5；

17、对甲苯磺酰腙衍生物选自以下结构的一种：

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19、碱选自dbu、dbn、dabco、dthp、cs2co3中的任意一种或多种组合；

20、对甲苯磺酰腙衍生物溶于溶剂中的浓度为0.1～0.2m，优选为0.2m。

21、溶剂选自γ-戊内酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

22、本发明的有益保障及效果如下：

23、本发明的光催化合成吡唑和吡唑啉的方法主要以酮和对甲基苯磺酰肼为主要原料，原料具有刺激性小、易于获得的特点。反应时，本发明在常温常压下，利用光催化反应合成吡唑和吡唑啉化合物，不仅合成工艺简单，显著提高合成产率，而且反应后对环境污染小，绿色环保。本发明能够保证整个产品的质量得到进一步的提升，保证人们的生活得到进一步的改善，具有广阔的应用前景和市场需求。

24、本发明原料廉价易得，操作简单，绿色环保，为吡唑和吡唑啉的合成提供了一条新途径。

技术特征：

1.一种光催化合成吡唑和吡唑啉的方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的光催化合成吡唑和吡唑啉的方法，其特征在于：

3.根据权利要求1所述的光催化合成吡唑和吡唑啉的方法，其特征在于：

4.根据权利要求1所述的光催化合成吡唑和吡唑啉的方法，其特征在于：

5.根据权利要求1所述的光催化合成吡唑和吡唑啉的方法，其特征在于：

6.根据权利要求1所述的光催化合成吡唑和吡唑啉的方法，其特征在于：

7.根据权利要求1所述的光催化合成吡唑和吡唑啉的方法，其特征在于：

8.根据权利要求1所述的光催化合成吡唑和吡唑啉的方法，其特征在于：

9.根据权利要求1所述的光催化合成吡唑和吡唑啉的方法，其特征在于：

10.根据权利要求1所述的光催化合成吡唑和吡唑啉的方法，其特征在于：

技术总结
本发明涉及化学合成技术领域，提供了一种光催化合成吡唑和吡唑啉的方法，包括如下步骤：A、反应原料配制：将对甲苯磺酰腙衍生物、碱、水溶于溶剂中，置换惰性气体多次后密封；或者氩气保护下，先将含羰基化合物物质、对甲基苯磺酰肼溶于溶剂中，置换惰性气体多次后，在温度为55～65℃的条件下密封加热搅拌1～2h，然后密封环状态下加入碱和水；B、合成：将反应管置于456纳米光源下照射，光源距离反应管为2～6厘米，控制反应温度为25‑35℃，4～20小时后停止反应，分离纯化后得到吡唑和吡唑啉化合物。本发明原料廉价易得，操作简单，绿色环保，为吡唑和吡唑啉的合成提供了一条新途径。

技术研发人员：张卫东,张宇,王金鑫,李艳川,李倩楠,蔡观,赵新才
受保护的技术使用者：上海中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13