一种抑制程序性细胞坏死的环己基取代苯并噻唑类衍生物及其应用

本发明属于医药，具体地说，涉及一种抑制程序性细胞坏死的环己基取代苯并噻唑类衍生物及其应用。

背景技术：

1、细胞死亡是在细胞中观察到生理或病理现象，依形态学特征分为程序性和非程序性细胞死亡。程序性细胞死亡(programmed cell death，pcd)是多细胞生物体中，某些细胞在个体发育过程中受到基因严格调控的细胞死亡，是细胞主动、有序性的死亡方式，在发育的过程中通过程序性细胞死亡清除一些不再需要的结构，调控细胞数目来形成正常组织器官、维持机体稳态，还可以通过清除异常及有潜在危险的细胞发挥保护作用。非程序性细胞死亡又可称为坏死，是细胞受生物、物理或化学等因素刺激，发生以酶溶性变化为特点的因细胞感染或损伤而发生的细胞被动死亡。随着对细胞死亡机制的研究发现，存在着一种具有严格的“程序性调控”特征，使其有序发生的细胞坏死，即程序性细胞坏死(necroptosis)。

2、程序性细胞坏死是脊椎动物特有的，源于对病原体的二重防御，以确保机体能在应激条件下清除受损细胞维持自身组织平衡。许多研究表明，具有程序性细胞坏死特征的细胞死亡在人类病理中普遍存在，包括感染性疾病、缺血再灌注损伤、神经退行性疾病和肿瘤等一系列急性慢性疾病中，并受受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interactingprotein kinase 1，ripk1)及其下游介质受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interactingprotein kinase 3，ripk3)和混合系激酶区域样蛋白(mixed-lineage kinase domain-like protein，mlkl)的激酶活性控制。

3、因此，通过干预上述蛋白激酶靶点来进行临床疾病治疗是一种可行的策略。首创型ripk1抑制剂necrostatin-1(nec-1)及其类似物在临床前研究中，已经对多种退行性疾病、炎症、癌症等疾病展示出明确的疗效。gsk3145095单独和与其他抗癌药组合进行了i/ii期临床试验；dnl747已进入i期临床试验用于治疗阿尔兹海默症以及肌萎缩侧索硬化；dnl758是一种不透过大脑屏障的ripk1抑制剂，目前用于治疗风湿性关节炎和牛皮癣等自身免疫疾病并对其进行临床前评估。然而，现有的程序性坏死抑制剂均存在着不同程度的缺陷，如活体抑制活性仍不够理想、药代性质不佳、口服生物利用度低等，还有一些无法透过血脑屏障进入中枢神经系统，或是因不能有效抑制鼠源ripk1而难以实施临床前动物试验，这些缺点均限制了其进一步的研究与临床应用。

4、因此，鉴定并发现有效的程序性细胞坏死抑制剂，对于治疗与程序性细胞坏死相关的疾病具有十分重要的意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种抑制程序性细胞坏死的环己基取代苯并噻唑类衍生物。

2、本发明第二个目的是提供一种所述环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐在制备ripk1激酶抑制剂中的应用。

3、本发明的第三个目的是提供一种所述环己基取代苯并噻唑类衍生物在制备预防或治疗程序性细胞坏死的药物或在制备程序性细胞坏死抑制剂中的应用。

4、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

5、本发明的第一方面提供了一种环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐，结构如通式i所示：

6、

7、r1选自氢、-nhr6、-or7、

8、r2选自氢、-nhr6、-or7、

9、r3选自氢、-nhr6、-or7、

10、r4选自氢、-nhr6、-or7、

11、r5选自氢、-nhr6、-or7、

12、r6选自氢、

13、r7选自氢、c1～c10烷基；

14、r8选自c1～c10烷基、

15、r9选自c1～c10烷基、卤素取代的c1～c10烷基、c3～c6环烷基、c1～c5烷氧基c1～c10烷基、

16、r10选自c1～c10烷基、

17、r11选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

18、r12选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

19、r13选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

20、r14选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

21、r15选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

22、r16选自氢、c1～c10烷基；

23、r1、r2、r3、r4、r5不能同时为氢。

24、较优选的，所述环己基取代苯并噻唑类衍生物中，

25、r1选自氢、-nhr6、-or7、

26、r2选自氢、-nhr6、-or7、

27、r3选自氢、-nhr6、-or7、

28、r4选自氢、-nhr6、-or7、

29、r5选自氢、-nhr6、-or7、r6选自氢、r7选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基；

30、r8选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、

31、

32、r9选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、

33、

34、r10选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、

35、

36、r1、r2、r3、r4、r5不能同时为氢。

37、最优选的，所述环己基取代苯并噻唑类衍生物选自以下化合物的一种：

38、

39、

40、本发明的第二方面提供了一种所述环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐在制备ripk1激酶抑制剂中的应用。

41、本发明的第三方面提供了一种所述环己基取代苯并噻唑类衍生物在制备预防或治疗程序性细胞坏死的药物或在制备程序性细胞坏死抑制剂中的应用。

42、本发明的第四方面提供了一种所述环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病的药物中的应用，或在制备治疗由ripk1激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的疾病的药物中的应用。

43、本发明的第五方面提供了一种所述环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐在制备治疗炎症型急性肺损伤的药物或在制备抗炎的药物中的应用。

44、由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：

45、本发明的全新型结构的环己基取代苯并噻唑类衍生物可以用于预防或治疗程序性细胞坏死所引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病，可以作为预防或治疗程序性细胞坏死的药物或作为程序性细胞坏死抑制剂使用。

46、本发明提供了该类新型环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐可以作为程序性细胞坏死相关激酶抑制剂，还可以作为程序性细胞坏死抑制剂，有效地抑制细胞坏死，达到纳摩尔级，其中活性最好的化合物i-7的抗细胞坏死活性达到22.4纳摩尔，特别的是化合物i-7在体内也表现出了良好的活性，可以很好的保护小鼠全身炎症反应综合症(sirs)模型和小鼠急性肺损伤模型；可以用于制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物，或制备由程序性细胞坏死相关激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤的药物。本发明合成简单，合成成本低。