一种嘧啶衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用

本发明属于医药，具体涉及一种嘧啶衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

1、目前，临床研究发现很多肿瘤患者对放化疗抵抗，所以寻找低毒高效的靶向药和放化疗增敏剂对于肿瘤治疗方具有重要意义。目前肿瘤治疗中常用的dna损伤性化疗药物(如博来霉素，拓扑异构酶ii抑制剂如依托泊昔和多柔比星)和放疗发挥作用的主要机制就是造成dna分子的致死性的双链断裂，进而诱导肿瘤细胞的死亡。但是，肿瘤细胞存在dna损伤修复系统，例如dna依赖蛋白激酶(dna-dependent protein kinase，dna-pk)可将此类断裂修复，从而提高了肿瘤细胞的生存能力，这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。相应地，我们只要抑制这些dna损伤修复，就可以提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性。

2、dna-pk是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，参与并决定着非同源末端连接dna损伤修复通路的整个进程。dna-pk是由催化亚基dna-pkcs和ku70/80异二聚体组成的复合物，其中，ku70/80异二聚体可以识别dna断裂(dsbs)并募集活化激酶亚基dna-pkcs，活化的dna-pkcs引导artemis结合于损伤位点，接着xrcc4/dna-ligase iv复合物被活化的dna-pkcs募集并与之结合，最后由dna-ligase iv定位并连接断裂的dna双链末端，从而完成整个修复过程。研究表明，经过放化疗治疗的肿瘤组织中均发现dna-pk的高表达，而dna-pkcs活性的增加在一定程度上增强了受损dna的修复，阻止了肿瘤细胞死亡，导致了对放化疗产生耐受。此外，放化疗治疗后肿瘤组织中存活的细胞往往是对治疗不敏感的高dna-pkcs活性细胞，这也是疗效不好和预后差的原因。通过与放化疗药物联用，dna-pk抑制剂可以抑制dna-pkcs活性，从而大大减少肿瘤dna修复，诱导细胞进入凋亡程序，达到更佳的治疗效果。

3、因此，本发明希望提出具有抑制dna-pk(dna依赖蛋白激酶)功能的新型化合物，以更好地应用于肿瘤的治疗。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种嘧啶衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。该嘧啶衍生物具有良好的dna-pk抑制活性和药代动力学稳定性，可有效抑制肿瘤生长，并协同增强化疗和放疗效果。

2、本发明提供了一种嘧啶衍生物或其在药学上可接受的盐、立体异构体，所述嘧啶衍生物的结构通式如(i)所示：

3、

4、其中，x、y和z分别独立地选自ch、n；r1选自取代或未取代的以下基团：c5-c12饱和或不饱和碳杂环基、c5-c12饱和或不饱和螺杂环基、c5-c12饱和或不饱和稠杂环基，其中，所述取代基团是指选自下组的一个或多个基团：羟基、卤素、氰基、氨基。

5、本发明中所述嘧啶衍生物在药学上可接受的盐可以是：链或环中携带氮原子的酸加成盐、与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、重硫酸、磷酸或硝酸)形成的酸加成盐、与有机酸(例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、马来酸、富马酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸)形成的酸加成盐。

6、优选地，所述r1选自以下基团：

7、

8、优选地，所述嘧啶衍生物选自以下化合物：

9、

10、本发明还提供了上述嘧啶衍生物的制备方法，其合成方法如下所示：

11、

12、在上述合成方法中，第一步先将z上的氢用r1基团进行取代，第二步再在氯原子上发生取代，制得最终嘧啶衍生物。

13、本发明还提供了上述嘧啶衍生物或其在药学上可接受的盐、立体异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。上述嘧啶衍生物或其在药学上可接受的盐、立体异构体具有抑制dna-pk(dna依赖蛋白激酶)的作用，可用于预防和/或治疗dna-pk介导的疾病，例如肿瘤。

14、优选地，所述肿瘤选自结肠癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、头颈癌、食道癌、乳腺癌、结直肠癌、淋巴瘤、白血病、滑膜肉瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、膀胱癌、鳞状细胞癌、成神经管细胞瘤、肾癌或神经胶质瘤。

15、本发明提供了一种抗肿瘤药物，包括作为第一治疗剂的上述嘧啶衍生物或其在药学上可接受的盐、立体异构体。该抗肿瘤药物可与化疗药物或放疗方法(如x射线、伽马射线、放射药物治疗等)联合使用，起到良好的协同抗癌效果。

16、优选地，所述抗肿瘤药物还包括药学上可接受的辅料。

17、更优选地，所述药学上可接受的辅料包括纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂或水中的至少一种。

18、优选地，所述抗肿瘤药物还包括第二治疗剂，所述第二治疗剂选自奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西罗莫斯、特癌适、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素d、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、争光霉素、普卡霉素或氨鲁米特、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐单抗(durvalumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)、皮地利珠单抗(pidilizumab)中的至少一种。在上述抗肿瘤药物中加入具有抗癌功效的第二治疗剂，能够更有效地抑制肿瘤生长。

19、除非另有说明，在本发明出现的以下术语具有下述含义：

20、术语“卤素”、“卤代”是指氟、氯、溴或碘。

21、术语“碳杂环基”是指包含特定数目的杂原子的环状烷基，所述环原子包括碳原子和1、2、3或4个杂原子，特别是氮、氧和/或硫，其中所述杂原子是相同的或不同的，其可以是单环(如c5-c10环烷基)，也可以是双环或三环形式，例如桥环、稠环或螺环(如c5-c10桥环烷基、c5-c10稠环烷基、c5-c10螺环烷基)形式。

22、术语“取代”是指在指定原子上的一个或多个氢被选自指出的基团替换，条件是：不超过所指定原子的现有情况下的正常价，并且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量可以组合，只要这种组合可以产生稳定化合物即可。

23、相对于现有技术，本发明的有益效果如下：

24、(1)本发明所述嘧啶衍生物具有优异的dna-pk抑制作用，在生物体内表现出良好的药代动力学性质，且能协同增强化疗和放疗效果，从而起到较好的抗肿瘤作用。

25、(2)本发明所述嘧啶衍生物的合成路线短，制备工艺简单，易于进行大规模工业生产。