吡啶硼酸类化合物的连续流合成工艺的制作方法

1.本发明实施例涉及有机合成技术领域，具体涉及一种吡啶硼酸类化合物的连续流合成工艺。


背景技术：

2.吡啶硼酸类化合物在有机合成、化工中间体以及医药领域有着重要的应用。但其现有合成方法主要有两种：有机锂试剂法和格式试剂法。
3.1、有机锂试剂法
4.通常用溴代吡啶与烷基锂反应制备吡啶基锂，然后与烷基硼酸酯作用，经稀酸水解后制得相应吡啶硼酸。该方法为间歇式反应，由于制得吡啶基锂物种对温度敏感，一般需要低温（低于-50℃），能耗大；其次，使用溴代吡啶作为原料，价格昂贵，导致生产成本较大；最后，大量有机锂试剂的使用，存在较大安全隐患。
5.2、格氏试剂法
6.将溴代吡啶与异丙基氯化镁进行格式交换，制得吡啶格式试剂，然后用硼酸三甲基硅基酯与其反应，最后用稀盐酸淬灭反应得到吡啶硼酸。
7.现有方法均以价格昂贵的溴/氯原子作为定位基的吡啶类化合物作为起始原料，极大增加了生产成本，不适用于大量合成吡啶硼酸类化合物。
8.因此，需要开发一种成本低、高效且安全性高的吡啶硼酸类化合物的制备方法。


技术实现要素：

9.为此，本发明实施例提供一种吡啶硼酸类化合物的连续流合成工艺，该方法采用连续流技术，反应高效且安全，同时以不含溴/氯定位基的吡啶类化合物为原料，成本低，同时还有利于提高目标产物的选择性，进而提高收率。
10.为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
11.一种吡啶硼酸类化合物的连续流合成工艺，包括如下步骤：
12.（1）将含吡啶类化合物的溶液连续泵入锂化微反应器1，在所述锂化微反应器1的降温段停留10~90s，得到反应料液，所述降温段设定温度为-40~(-10)℃；
13.（2）所述反应料液流入锂化微反应器1的反应段，有机锂试剂同时且连续泵入锂化微反应器1的反应段，所得混合液在反应段停留30~600s，得到第一反应液，所述反应段的设定温度为-70~(-10)℃；
14.（3）所述第一反应液流入硼酸化微反应器2，在所述硼酸化微反应器2的控温段停留10~90s，得到控温料液，所述控温段的设定温度为-30~0℃；
15.（4）所述控温料液流入硼酸化微反应器2的反应段，硼酸酯试剂同时且连续泵入硼酸化微反应器2的反应段，所得混合液在反应段停留30~800s，得到第二反应液，所述反应段的设定温度为-30~10℃；
16.（5）所述第二反应液流入水解反应釜，经酸化处理，得到吡啶硼酸类化合物。
17.进一步地，所述吡啶类化合物的结构式如式（i）所示：
18.（i）
19.其中，a为氢、氟、甲基、乙基、苄基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧、二甲氨基、二乙氨基或二苄氨基中的一种或多种，取代基的位置为吡啶环上的邻位、间位或对位。
20.进一步地，所述含吡啶类化合物的溶液以正己烷、正戊烷、环己烷、石油醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环中的任一种或多种为溶剂，其浓度为1~3mol/l，流速为10~40ml/min。
21.进一步地，所述有机锂试剂为含烷基锂的溶液，其浓度为0.5~2.5mol/l，流速为5~20ml/min，所述烷基锂选自甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、己基锂中的任一种。
22.进一步地，所述硼酸酯试剂为含烷基硼酸酯的溶液，其浓度为1~3mol/l，流速为10~40ml/min，所述烷基硼酸酯选自硼酸三丁酯、三异丙基硼酸酯或硼酸三乙酯中的任意一种；所述硼酸酯以四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的任一种或多种为溶剂。
23.进一步地，所述吡啶类化合物、烷基锂、烷基硼酸酯的摩尔比为1：(1.05-1.5)：(1.01-1.5)。
24.进一步地，步骤（1）中，所述降温段的设定温度为-30~(-20)℃，停留时间为30~60s；步骤（2）中，所述反应段的设定温度为-40~(-20)℃，停留时间为60~300s；步骤（3）中，所述控温段的设定温度为-30~(-10)℃，停留时间为30~60s；步骤（4）中，所述反应段的设定温度为-20~0℃，停留时间为60~300s。通过对连续流合成工艺各步骤的参数进行优化，发现在上述条件下，能进一步降低副产物的产量，进而达到提高吡啶硼酸类化合物收率的效果。
25.进一步地，所述酸化处理具体包括：用酸淬灭第二反应液，调整水相ph接近中性，然后使用萃取剂萃取水相，静置分层，有机层合并后蒸干，得到粗固体产物，重结晶，得到所述吡啶硼酸类化合物。
26.进一步地，所使用的酸选自0.5~3mol/l的盐酸水溶液、0.5~3mol/l的硫酸水溶液、0.5~3mol/l的柠檬酸水溶液、0.5~3mol/l的酒石酸水溶液或0.5~3mol/l的磷酸水溶液中的任一种，优选0.5~3mol/l的盐酸水溶液。
27.进一步地，所述萃取剂选自四氢呋喃、氯仿、甲苯、丙酮中的一种或几种的混合溶液；所述重结晶使用的溶剂选自正己烷、正庚烷、石油醚、甲苯、乙腈中的一种或几种混合物。
28.本发明实施例具有如下优点：
29.本发明以易得且廉价的不含溴/氯定位基的吡啶类化合物为原料，大大降低吡啶硼酸类化合物的生产成本，且整个过程采用连续化合成方法，既避免了大量副反应的产生，提高了反应产率，又能实现连续化生产，提高了生产效率，由于采用了微反应系统，反应所产生的大量的热可以快速移除，反应的安全性也得到很大提高。
附图说明
30.为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据
提供的附图引伸获得其它的实施附图。
31.图1为本发明实施例提供的吡啶硼酸类化合物的连续流合成方法的流程示意图；
32.图2为本发明实施例1提供的4-甲基吡啶-3-硼酸的1h nmr谱图；
33.图3为本发明实施例1提供的4-甲基吡啶-3-硼酸的hplc谱图；
34.图4为本发明实施例2提供的吡啶-4-硼酸的1h nmr谱图；
35.图5为本发明实施例2提供的吡啶-4-硼酸的hplc谱图；
36.图6为本发明实施例3提供的6-氟吡啶-3-硼酸的1h nmr谱图；
37.图7为本发明实施例3提供的6-氟吡啶-3-硼酸的hplc谱图。
具体实施方式
38.以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
39.实施例1
40.本实施例提供一种4-甲基吡啶-3-硼酸化合物的连续流合成工艺。
41.（1）将4-甲基吡啶（93g, 1 mol）溶于甲苯(750 ml)和四氢呋喃(250 ml)的混合溶剂中，得摩尔浓度为1 mol/l的反应料液，用隔膜泵将反应料液以流量30 ml/min连续泵入锂化微反应器1中，锂化微反应器1包括降温段和反应段，降温段的设定温度为-30℃，反应料液在降温段停留60s，之后流入反应段。
42.（2）与此同时，正丁基锂（2.5 m正己烷溶液）以流量14 ml/min连续泵入锂化微反应器1的反应段，反应段的设定温度为-30℃，压力为2 mpa，混合液在反应段停留2 min，得到锂化产物。
43.（3）锂化产物直接流入硼酸化微反应器2中，硼酸化微反应器2包括控温段和反应段，控温段的设定温度为-20℃，上述锂化产物在控温段停留30s，之后流入反应段。
44.（4）与此同时，三异丙基硼酸酯的四氢呋喃溶液（2 mol/l）以流量18ml/min连续泵入硼酸化微反应器2的反应段，反应段的设定温度为-20℃、压力为3 mpa，混合液在反应段停留60s。
45.（5）反应后的混合液流入水解反应釜，加入稀盐酸溶液（2mol/l, 1l），搅拌5min后，在20min内滴加入15wt%naoh水溶液100ml，ph值达到7。收集反应液有机层，用正己烷对水层连续萃取2-3次，合并有机相脱溶，使用乙腈进行重结晶。在30℃氮气保护下干燥至恒重，得到116.5g产品4-甲基吡啶-3-硼酸，收率为85%，纯度为98.65%。
46.实施例2
47.本实施例提供一种吡啶-4-硼酸化合物的连续流合成工艺。
48.（1）将吡啶（158g, 2 mol）溶于四氢呋喃(1 l)中，得摩尔浓度为2 mol/l的反应料液，用隔膜泵将反应料液以流量30 ml/min连续泵入锂化微反应器1中，锂化微反应器1包括降温段和反应段，降温段的设定温度为-30℃，反应料液在降温段停留30s，之后流入反应段。
49.（2）与此同时，正丁基锂（2.5 m 正己烷溶液）以流量27 ml/min连续泵入锂化微反
应器1的反应段，反应段的设定温度为-30℃、压力为2 mpa，混合液在反应段停留1 min，得到锂化产物。
50.（3）锂化产物直接流入硼酸化微反应器2中，硼酸化微反应器2包括控温段和反应段，控温段的设定温度为-20℃，上述锂化产物在控温段停留30s，之后流入反应段。
51.（4）与此同时，三异丙基硼酸酯的四氢呋喃溶液（2 mol/l）以流量35 ml/min连续泵入硼酸化微反应器2的反应段，反应段的设定温度为-20℃、压力为3 mpa，混合液在反应段停留60s。
52.（5）反应后的混合液流入水解反应釜，加入稀盐酸溶液（2mol/l, 1l），搅拌10min后，在20min内滴加入15wt%naoh水溶液100ml，ph值达到7。收集反应液有机层，用甲苯对水层进行连续萃取2-3次，合并有机相脱溶，使用甲苯进行重结晶。在30℃氮气保护下干燥至恒重，得到160g产品吡啶-4-硼酸，收率为65%，纯度为98.31%。
53.实施例3
54.本实施例提供一种6-氟吡啶-3-硼酸化合物的连续流合成工艺。
55.（1）将2-氟吡啶（194g, 2 mol）溶于甲苯(800ml)和四氢呋喃(200ml)的混合溶剂中，得摩尔浓度为2 mol/l的反应料液，用隔膜泵将反应料液以流量20 ml/min连续泵入锂化微反应器1中，锂化微反应器1包括降温段和反应段，降温段的设定温度为-30℃，反应料液在降温段停留40s，之后流入反应段。
56.（2）与此同时，正丁基锂（2.5 m正己烷溶液）以流量18ml/min连续泵入锂化微反应器1的反应段，反应段的设定温度为-30℃、压力为2 mpa，混合液在反应段停留2 min，得到锂化产物。
57.（3）锂化产物直接流入硼酸化微反应器2中，硼酸化微反应器2包括控温段和反应段，控温段的设定温度为-10℃，上述锂化产物在控温段停留40s，之后流入反应段。
58.（4）与此同时，三异丙基硼酸酯的四氢呋喃溶液（2 mol/l）以流量24 ml/min连续泵入硼酸化微反应器2的反应段，反应段的设定温度为-10℃、压力为3 mpa，混合液在反应段停留2min。
59.（5）反应后的混合液进入水解反应釜，加入稀盐酸溶液（2mol/l, 1l），在-10℃下搅拌30min后，分离出有机相用6m的naoh水溶液1000ml萃取，将萃取的碱液和萃灭后的水相合并后调整ph值达到7.5，用四氢呋喃对水层进行连续萃取2-3次，合并有机相脱溶，使用甲苯进行重结晶。在30℃氮气保护下干燥至恒重，得到211.5g产品6-氟吡啶-3-硼酸，收率为75%，纯度为99.04%。
60.虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。