一种类风湿性关节炎诊断分类器的构建方法及其应用

本发明属于医药和生物医学检测领域技术，具体涉及一种类风湿性关节炎诊断分类器的构建方法及其应用。

背景技术：

1、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，ra)是一种以多关节炎、全身性炎症和自身抗体产生为特征的慢性全身炎症性自身免疫性疾病。它具有高度异质性的临床表现和可变的病程。在过去几十年中，为了更好地了解ra的发病机制和指导ra的治疗，ra患者可根据性别、年龄、血清阳性/阴性、初发/复治、一般和难治性的分类。然而，ra的疾病异质性尚无法清晰表征。这也是目前常规治疗虽取得了一定的疗效，但据中国风湿病数据库2万多例ra患者的统计，仅有17％患者可达到疾病低活动度指标，而且长期免疫抑制治疗会破坏免疫防御和免疫监视功能，增加感染和肿瘤的风险。基于ra治疗的现状及矛盾，我们有必要据其疾病的异质性特征给予分类探索，以便于更好地了解疾病和指导治疗。

2、由于ra患者中的滑膜组织中免疫性细胞(如t细胞、b细胞、自然杀伤(nk)细胞等)和基质性细胞(如巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞(dcs)等)的比例、活性及其所含生物标志物不同且具有高特异性，因此通过确定其滑膜组织免疫细胞浸润主要类型以实现ra分型，其对ra的诊疗是非常必要的。

技术实现思路

1、基于上述背景，本发明提供了一种ra诊断分类器的构建方法及其应用。

2、为实现上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现：

3、本发明提供了一种ra诊断分类器的构建方法，包括以下步骤：

4、步骤1：基于ra的基因表达谱，获取ra数据集；

5、步骤2：基于步骤1得到的ra数据集对ra免疫微环境rime进行分类，获得两种亚型；

6、步骤3：基于步骤2得到的两种亚型，提取特征基因并构建ra滑膜免疫微环境人类指数rsimi分类器。

7、进一步地，所述步骤2中获得两种亚型的方法为无监督聚类分析法。

8、进一步地，所述步骤2中两种亚型为基质亚型c1和免疫亚型c2。

9、进一步地，所述步骤3的具体过程包括：

10、步骤3.1：利用“limma”包来识别基质亚型c1和免疫亚型c2的差异基因；

11、步骤3.2：基于识别得到的差异基因，使用r包“boruta”提取出79个特征基因；

12、步骤3.3：基于提取得到的特征基因，利用签名基因进行pca算法，主成分1作为签名基因得分，获得79个分类生物标志物签名评分；

13、步骤3.4：基于79个分类生物标志物签名评分，采用下式进行rsimi评分：

14、rmsg score＝∑pc1i-∑pc1j

15、其中，i是基质亚型相关的分类生物标志物，包括37个生物标志物；j是免疫亚型相关的分类生物标志物，包括42个生物标志物；

16、步骤3.5：获得rsimi评分后，即成功构建rsimi分类器。

17、本发明还提供了上述ra诊断分类器在ra药物治疗中药物选择方面的应用。

18、进一步地，所述药物包括英夫利昔单抗、阿巴西普、阿达木单抗、甲氨蝶呤、利妥昔单抗和塞妥珠单抗。

19、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

20、(1)本发明首次对ra进行“免疫微环境”分类，获得两种亚型：基质亚型c1和免疫亚型c2，并研究不同亚型的临床特征，增强对ra疾病的深入了解，为ra的诊疗提供新的思路和依据。

21、(2)本发明基于疾病免疫微环境的分型探究常规三联dmards、生物制剂或tnf抑制剂治疗的治疗效果，结果显示c1组患者对塞妥珠单抗更敏感(p＝0.03)。相比之下，c2组的患者对阿巴西普(p＝0.001)和利妥昔单抗(p＝0.001)更为敏感。c2组对英夫利昔单抗(p＝0.530)的敏感性略高，c1组对阿达木单抗(p＝0.580)和甲氨蝶呤(p＝0.730)的敏感性略高。这将有助于ra更加个性化的诊断、治疗或预防。

技术特征：

1.一种类风湿性关节炎诊断分类器的构建方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于：所述步骤2中获得两种亚型的方法为无监督聚类分析法。

3.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于：所述步骤2中两种亚型为基质亚型c1和免疫亚型c2。

4.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于：所述步骤3的具体过程包括：

5.一种类风湿性关节炎诊断分类器在类风湿性关节炎药物治疗中药物选择方面的应用，其特征在于：采用权利要求1～4任一项所述的rsimi分类器。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述药物包括英夫利昔单抗、阿巴西普、阿达木单抗、甲氨蝶呤、利妥昔单抗和塞妥珠单抗。

技术总结
本发明属于医药和生物医学检测领域技术，具体涉及一种类风湿性关节炎诊断分类器的构建方法及其应用。该方法包括：基于类风湿性关节炎的基因表达谱，获取类风湿性关节炎数据集；基于类风湿性关节炎数据集对类风湿性关节炎免疫微环境RIME进行分类，获得两种亚型(基质亚型C1和免疫亚型C2)；基于两种亚型，提取特征基因并构建类风湿关节炎滑膜免疫微环境人类指数RSIMI分类器。本发明提供的类风湿性关节炎分型和构建的RSIMI分类器将为个体化治疗和精准医疗的临床指导提供理论支持。

技术研发人员：张升校,赵蓉,贺培风,于琦,张译文,范建鑫,姚佳媛,郭锦程,张荷艺,程婷,李小峰,王彩虹
受保护的技术使用者：山西医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12