一种盐酸文拉法辛EP杂质H的制备方法与流程

本发明涉及药物有机合成，尤其涉及一种盐酸文拉法辛ep杂质h的制备方法。

背景技术：

1、文拉法辛(effexor)是5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)类药物中的抗抑郁药。它的作用主要是通过阻断参与神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的转运蛋白，从而在突触中保留更多活性神经递质。正式批准文拉法辛用于治疗重度抑郁症(mdd)、广泛性焦虑症(gad)、社交焦虑症和恐慌症。截至2014年，加拿大临床实践指南建议将文拉法辛作为治疗广泛性焦虑、社交焦虑、恐慌症、重性抑郁症(mdd)的一线治疗方案，并考虑将其作为治疗强迫症的二线治疗方案(ocd)。venlafaxine也可用于预防偏头痛，减轻与更年期相关的血管舒缩症状13以及管理神经性疼痛(尽管只有极少数证据表明这种情况有效)。

2、文拉法辛在美国于1993年12月获批上市，在日本于2015年12月获批上市。国内已上市，医保甲类药品。

3、欧洲药典7.0的盐酸文拉法辛的质量标准中列入了编号为a-g的杂质，其结构式分别如下：

4、

5、俞旭峰、阳凯等，在中国医药工业杂志，2013,44(7)中，报道了盐酸文拉法辛ep杂质a/c/d/e/f/g的制备方法。但唯独没有对盐酸文拉法辛ep杂质h的合成方法报道。

6、盐酸文拉法辛ep杂质h的cas号为1329795-88-1，化学结构式如下：

7、

8、专利cn103483210a报道了盐酸文拉法辛一种新杂质的制备方法，该新杂质和ep杂质h结构类似，比杂质h多了一个甲基。根据该专利，ep杂质h是制备该杂质的前一个中间体。该杂质的结构式如下：

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10、根据该专利的方法，制备盐酸文拉法辛ep杂质h结构式的化合物合成路线如下：

11、

12、对甲氧基苯乙腈先在碱性条件下水解为对甲氧基苯乙酸，再用硼氢化钠/三氟化硼乙醚还原为对甲氧基苯乙醇，再与甲基磺酰氯反应生成2-(4-甲氧基-苯基)-乙醇甲磺酸酯，再进一步与1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇在乙腈和碳酸氢钠溶液中进行氨解反应，得到盐酸文拉法辛杂质h。

13、用该方法，以对甲氧基苯乙腈为原料需要经过4步反应，才能合成盐酸文拉法辛杂质h。

技术实现思路

1、为了解决现有技术工艺步骤长、产物分离难度大、总收率和纯度低的技术问题，本发明提供了一种盐酸文拉法辛杂质h的制备方法。本发明的具体技术方案为：

2、一种盐酸文拉法辛ep杂质h的制备方法，包括以下步骤：

3、在加氢催化剂和氢气的作用下，1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇与4-甲氧基苯乙腈在醇类溶剂中进行加氢偶联反应，反应结束后经过后处理得到所述的盐酸文拉法辛ep杂质h。

4、过程合成路线如下：

5、

6、本发明的可能的反应机理如下：首先4-甲氧基苯乙腈进行催化加氢生成亚胺中间体，该亚胺中间体与1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇进行偶联反应并脱去一分子氨生成亚胺偶联中间体，然后在氢气存在下还原得到所述盐酸文拉法辛ep杂质h。

7、

8、采用本发明的方法制备盐酸文拉法辛杂质h，工艺步骤短，且后处理的分离纯化操作简便易行，制得的目标产物具有较高的纯度。

9、本发明中，加氢催化剂的种类会对反应结果产生较大的影响，作为优选，所述加氢催化剂为雷尼镍、雷尼钴、钯炭、铂炭、铑炭或钌炭，所述加氢催化剂的用量为所述4-甲氧基苯乙腈质量的2～10wt％；作为最优选，所述的加氢催化剂为铑炭，所述铑炭的负载量为5～10％。

10、作为优选，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种或者多种。

11、作为优选，反应时还加入有机酸作为助剂。助剂的加入可以促进反应的进行，作为进一步的优选，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、甲基磺酸或对甲苯磺酸，所述有机酸与所述4-甲氧基苯乙腈质量比为0.3～1.0:1。

12、作为优选，所述加氢偶联反应的反应温度为20～80℃，反应时间2～40小时。

13、作为优选，所述氢气的压力范围为0.1～3.0mpa，更进一步优选为0.5～1.0mpa。

14、作为优选，所述1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇与4-甲氧基苯乙腈的摩尔比为1.1～1.3：1。

15、作为优选，所述后处理过程如下：

16、降温过滤除去所述加氢催化剂，滤液加碱调ph至10～11，减压浓缩，浓缩液经过柱层析得到所述的盐酸文拉法辛ep杂质h。作为进一步的优选，所述的碱为氢氧化钠。

17、与现有技术相比，本发明具有以下优点：

18、采用本发明的方法制备盐酸文拉法辛ep杂质h，合成路线短，总收率高，操作步骤少，制备得到的杂质纯度高，适用于作为盐酸文拉法辛的杂质对照品。

技术特征：

1.一种盐酸文拉法辛ep杂质h的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加氢催化剂为雷尼镍、雷尼钴、钯炭、铂炭、铑炭或钌炭，所述加氢催化剂的用量为所述4-甲氧基苯乙腈质量的2～10wt％。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种或者多种。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时还加入有机酸作为助剂。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、甲基磺酸或对甲苯磺酸，所述有机酸与所述4-甲氧基苯乙腈质量比为0.3～1.0:1。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加氢偶联反应的温度为20～80℃，反应时间2～40小时。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢气的压力范围为0.1～3.0mpa。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己-1-醇与4-甲氧基苯乙腈的摩尔比为1.1～1.3：1。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述后处理过程如下：

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠。

技术总结
本发明涉及药物有机合成技术领域，公开了一种盐酸文拉法辛EP杂质H的制备方法，包括：以1‑(2‑氨基‑1(4‑甲氧基苯基)乙基)环己‑1‑醇和4‑甲氧基苯乙腈为原料，在加氢催化剂和氢气作用下进行加氢偶联反应，制得盐酸文拉法辛EP杂质H。整个合成路线的原料易得，转化率高，且后处理的分离纯化操作简便易行，制得的产物具有较高的纯度。

技术研发人员：胡克斌,胡明阳,邹志锋,卢立者,李晓黎,赫亚征,谭跃浪,吕能
受保护的技术使用者：浙江普洛家园药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13