一种替加环素降解醌化杂质的制备方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种替加环素降解醌化杂质的制备方法。

背景技术：

1、替加环素（tigecycline）是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素,对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性,是甘氨酰四环素类中的首个药品,美国食品药品管理局(fda)于2005年6月批准上市的新药。 2005年6月美国fda批准用于成人复杂皮肤及软组织感染(csssls)和成人复杂的腹内感染,包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。

2、替加环素其cas号为：220620-09-7，化学名：(4s,4as,5ar,12as)-4,7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺 | 2-并四苯甲酰胺,4,7-双(二甲胺基)-9-[[2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]氨基]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-,(4s,4as,5ar,12as)，结构式如下：

3、。

4、体外药敏试验结果显示，替加环素对绝大多数常见致病菌均表现出很好的抑菌活性，其抗菌谱涵盖了几乎所有的革兰阴性菌(铜绿假单胞菌除外)、革兰阳性菌[包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(mrsa)与万古霉素耐药的肠球菌(vre)]、厌氧菌与部分分枝杆菌。另外，虽然尚无确切证据，但根据替加环素的构效关系，也可以期望它会与其他四环素类药物一样对“非典型”致病原，如军团菌、支原体、衣原体、立克次体及在细胞内繁殖的布氏杆菌等发挥出理想的疗效。

5、迄今为止没有任何药物能既对多药耐药非发酵菌(包括耐药的不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌)，又对mrsa与vre均表现出理想的抑菌活性，其他四环素类药物虽然也有类似的作用，但活性相对较弱，在中国内也没有注射用药供选择。替加环素因结构特殊的关系，有可能不受其他四环素类药物常见两大耐药机制(核糖体保护与外排机制)的影响，也尚未发现与四环素外的抗生素有交叉耐药现象。除“不可思议”的抗菌谱外，与其他四环素类药物一样，替加环素在多数组织器官中保持较高的浓度，如在肺、结肠、胆囊的浓度分别是血清的3．7倍、2．3倍和38倍。刘又宁在 《替加环素带来的希望与困惑》，《中华结核和呼吸杂志》2013年1月第36卷，中报道的成人医院获得性肺炎微生物学与临床特点调查结果也印证了替加环素优秀的体外抗菌活性：分离到的142株鲍曼不动杆菌中96%对替加环素敏感，没有耐药菌株；48株肠杆菌科细菌中98％敏感，49株金黄色葡萄球菌(其中40株为mrsa)100％敏感，但铜绿假单胞菌82株的耐药率为98％。在中国，替加环素对鲍曼不动杆菌的敏感性要远远高于碳青霉烯类(敏感度不足25％)；对肠杆菌科细菌敏感度与碳青霉烯类似(与亚胺培南、美罗培南同为92％)；而对mrsa与万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺一样均为100％敏感。替加环素相比较下临床耐受性好，常见不良反应为恶心、呕吐和腹泻，其它不良反应少见。因此对相应的适应症给药，其可以达到比较好的治疗效果，而其所带来的不良反应相对来说轻微。

6、研究发现，在替加环素的制备和保存过程中，都有其醌类似物产生，由于有醌的结构片段，因而其毒性，包括基因毒性需要引起高度重视。所以在替加环素中需要对其进行严格控制。在美国药典中，替加环素原料药控制醌类似物不得过0.15%，注射用替加环素中不得过0.3%，同时也需要对替加环素进行杂质检测。

7、替加环素醌类似物中文化学名：

8、( s)-4-({6-[2-(叔丁基氨基)乙酰氨基]-8-(二甲基氨基)-5-羟基-4-氧代 -1,2,3,4 -四氢萘-2-基}甲基)-2,5-二羟基-3,6-二氧代环己基-1,4-二烯甲酰胺。

9、替加环素醌类似物英文化学名：

10、( s)-4-({6-[2-(tert-butylamino)acetamido]-8-(dimethylamino)-5-hydroxy-4-oxo -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl}methy-2,5-dihydroxy-3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1-carboxamide。

11、替加环素降解醌化杂质结构式：

12、；

13、替加环素醌类似物分子式：c26h32n4o8；

14、替加环素醌类似物分子量：528.55。

15、替加环素杂质检测中需要使用替加环素醌类似物作为检测对照品，然而市场上替加环素醌类似物较为稀缺，并且不容易得到高纯度的标准品化合物，目前对替加环素杂质c的制备方法及提纯方法也鲜有研究报道。因此亟需一种可以分离提纯替加环素醌类似物的制备方法。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明公开了一种替加环素醌类似物的制备方法，以替加环素为原料，加入脱氢剂脱氢，成环，然后水解氧化开环，重结晶得到替加环素醌类似物。该方法所得的目标产物纯度在95%以上，可直接作为替加环素杂质检测对照品，产生了具体的经济效益，具有良好的应用前景。

2、为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

3、。

4、一种替加环素醌类似物的制备方法，制备步骤为：

5、（1）向化合物2中加入乙腈溶解，分批次加入脱氢试剂，搅拌反应完全后，滴加正庚烷，析出固体，固体用良性溶剂与惰性溶剂的混合溶剂重结晶得到化合物3；

6、（2）向步骤（1）得到的化合物3加入有机溶剂溶解，加氧化剂，室温反应4小时，加入无水硫酸钠干燥2小时，过滤后有机相减压浓缩干，得到的固体用重结晶溶剂进行重结晶，得到高纯的的化合物1。

7、作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中的脱氢试剂为2,3- 二氯-5,6- 二氰基苯 醌。

8、作为本发明的一种改进，所述步骤（2）采用氧化剂进行氧化开环，氧化剂为双氧水。

9、作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中的任一种。

10、作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中的反应温度为0~10℃。

11、作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中脱氢试剂与化合物2的摩尔比为1:1.05。

12、作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中的良性溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，惰性溶剂为正己烷或正庚烷，所述良性溶剂与惰性溶剂的体积比为1:4。

13、作为本发明的一种改进，所述步骤（2）反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中的一种。

14、作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中的重结晶溶剂为二氯甲烷与正己烷或正庚烷的组合溶剂。

15、作为本发明的一种改进，所述重结晶溶剂二氯甲烷与正己烷或正庚烷的体积比为1:2。

16、本发明的有益效果为：

17、（1）本发明中加用脱氢试剂进行成环，能定量快速高效的完成反应，减少副反应，经重结晶后得到化合物3。

18、（2）本发明用双氧水进行氧化水解开环，能定量的进行反应，便于后处理得到替加环素醌类似物。