一种沃诺拉赞中间体的制备方法及其应用与流程

本发明涉及有机合成，特别涉及一种沃诺拉赞中间体的制备方法及其应用。

背景技术：

1、沃诺拉赞是一种钾离子竞争性酸阻滞剂(p-cab)，原研药厂是武田制药(takeda)，于2014年12月在日本获pmda批准上市，商品名为用于治疗胃肠道酸相关性疾病，包括幽门螺杆菌感染、胃食管返流、十二指肠溃疡、胃溃疡以及食管炎等。5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛(5-(2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carbaldehyde，cas：881674-56-2)为制备沃诺拉赞的重要中间体，其结构如下。

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3、原研专利wo2007026916a1公开了5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛式6的制备方法，其合成路线如下：

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5、该制备方法存在以下不足：使用了2'-氟苯乙酮(式1)、溴化试剂等毒性高、安全性差的试剂；反应过程需要用到大量盐酸气体，会造成环境污染；需进行五步反应，合成路线较长，总收率低等。总的来说，该方法还存在工艺安全性差、工序繁杂、收率低等问题，不适合工业化生产。

6、中国专利cn107935902a公开了5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的合成方法，其利用2-氟苯甲酸与溴代物偶联，只需一步即可得到目标产物，但是该溴代物原料昂贵，且制备困难，自制路线长，成本高，不适合工业化生产。

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8、因此，噬需开发一种适合工业化生产的5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法，具有原料易得、工艺安全简便、收率高、成本低等优势，适合工业化生产。

2、本发明还提出上述5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法的应用。

3、本发明第一方面实施例涉及5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法，包括步骤：

4、将2-(2-氟苯基)-1h-吡咯在lewis酸催化下与1,1-二卤甲氧基甲烷反应。

5、该反应为甲酰化反应，反应路线如下：

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7、以1,1-二卤甲氧基甲烷选择1,1-二氯甲氧基甲烷、lewis酸选择alcl3作为示例，反应机理如下：

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9、本实施例5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法，其原料易得，工艺安全简便，反应条件温和，收率高，成本低，适合工业化生产。在具体实施例中，在-20℃反应2h(含加料时间)，收率达90％，产物纯度达98％。

10、根据本发明的一些实施方式，所述1,1-二卤甲氧基甲烷为1,1-二氯甲氧基甲烷(cas:4885-02-3)。

11、根据本发明的一些实施方式，所述1,1-二卤甲氧基甲烷与2-(2-氟苯基)-1h-吡咯的摩尔比＞1:1。

12、根据本发明的一些实施方式，所述1,1-二卤甲氧基甲烷与2-(2-氟苯基)-1h-吡咯的摩尔比为1～1.5:1，例如可以是1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1等。

13、根据本发明的一些实施方式，所述lewis酸选自alcl3、fecl3、sc(otf)3、sncl4中的一种或者几种。

14、根据本发明的一些实施方式，所述lewis酸选自alcl3。

15、根据本发明的一些实施方式，所述反应在第一溶剂存在下进行。

16、根据本发明的一些实施方式，所述第一溶剂选自硝基甲烷、氯苯、氟苯、四氯化碳、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或者几种。

17、根据本发明的一些实施方式，所述第一溶剂为硝基甲烷/二氯甲烷混合溶液。

18、进一步地，硝基甲烷、二氯甲烷的体积比为0.5～2:1，例如可以是1:1、2:1、1:2。

19、根据本发明的一些实施方式，所述反应的温度为-40℃～0℃，例如可以是-40℃、-30℃、-20℃、-10℃、0℃。

20、根据本发明的一些实施方式，所述反应的时间为1h～3h，例如可以是1h、1.5h、2h、2.5h、3h。

21、根据本发明的一些实施方式，所述反应后进行第一萃取和重结晶。

22、根据本发明的一些实施方式，所述第一萃取的萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚。

23、根据本发明的一些实施方式，所述第一萃取在水相中进行。

24、进一步地，所述第一萃取中，萃取剂与水的体积比为0.5～3:1，例如可以是1:2、1:1、3:2、2:1、3:1。

25、根据本发明的一些实施方式，所述第一萃取分多次进行，例如可以分2次以上进行。可以理解，在第一萃取分多次时，前述实施例的所述萃取剂与水的体积比是指萃取剂的总量与水的体积比。

26、根据本发明的一些实施方式，所述重结晶前进行第一洗涤和第一干燥。

27、根据本发明的一些实施方式，所述第一洗涤采用饱和食盐水洗涤。

28、根据本发明的一些实施方式，所述重结晶在正己烷/乙酸乙酯混合溶液中进行。

29、进一步地，所述正己烷/乙酸乙酯混合溶液中，正己烷、乙酸乙酯的体积比为0.5～2:1，例如可以是1:2、2:3、1:1、2:1。

30、根据本发明的一些实施方式，所述反应的收率≥90％。

31、根据本发明的一些实施方式，所述2-(2-氟苯基)-1h-吡咯采用1-卤-2-氟苯在金属催化剂存在下与吡咯发生偶联反应制得。

32、反应路线如下：

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34、根据本发明的一些实施方式，所述1-卤-2-氟苯选自1-氯-2-氟苯、1-溴-2-氟苯或1-碘-2-氟苯。

35、根据本发明的一些实施方式，所述1-卤-2-氟苯选自1-溴-2-氟苯或1-碘-2-氟苯。

36、根据本发明的一些实施方式，所述金属催化剂选自pdcl2、pd(dppf)cl2、pd(oac)2或pd(dppe)cl2中的一种或者几种。

37、根据本发明的一些实施方式，所述金属催化剂选自pd(dppf)cl2或pd(dppe)cl2中的一种或者两种。

38、根据本发明的一些实施方式，所述金属催化剂的用量为所述1-卤-2-氟苯的摩尔量的0.1％～10％，例如可以是10％、5％、2％、1％、0.5％或0.1％。

39、根据本发明的一些实施方式，所述金属催化剂的用量为所述1-卤-2-氟苯的摩尔量的0.1％～5％。

40、根据本发明的一些实施方式，所述金属催化剂的用量为所述1-卤-2-氟苯的摩尔量的0.1％～2％。

41、根据本发明的一些实施方式，所述吡咯与所述1-卤-2-氟苯的摩尔比＞1:1。

42、根据本发明的一些实施方式，所述吡咯与所述1-卤-2-氟苯的摩尔比为1～4:1，进一步为2～4:1。

43、根据本发明的一些实施方式，所述偶联反应在碱和第二溶剂存在下进行。

44、根据本发明的一些实施方式，所述碱选自kotbu、dbu、et3n、koac、naoac、k2co3或dipea中的一种或者几种。选用上述类型的碱，具有更好的安全性，便于工业化生产。

45、根据本发明的一些实施方式，所述碱与所述1-卤-2-氟苯的摩尔比＞1:1。

46、根据本发明的一些实施方式，所述碱与所述1-卤-2-氟苯的摩尔比1～4:1，进一步为2～4:1。

47、根据本发明的一些实施方式，所述第二溶剂选自n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中的一种或者几种；进一步选自n,n-二甲基乙酰胺。

48、根据本发明的一些实施方式，所述偶联反应在惰性气氛下进行。

49、根据本发明的一些实施方式，所述偶联反应的温度为60℃～120℃，例如可以是60℃、80℃、100℃、120℃。

50、根据本发明的一些实施方式，所述偶联反应的时间为6h～12h，例如可以是6h、8h、10h、12h。

51、根据本发明的一些实施方式，所述偶联反应后进行第二萃取。

52、根据本发明的一些实施方式，所述第二萃取的萃取剂选自乙醚、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚。

53、根据本发明的一些实施方式，所述第二萃取在水相中进行。

54、进一步地，所述第二萃取中，萃取剂与水的体积比为0.5～2:1，例如可以是1:2、1:1、3:2、2:1。

55、根据本发明的一些实施方式，所述第二萃取分多次进行，例如可以分3～5次进行。可以理解，在第二萃取分多次时，前述实施例的所述萃取剂与水的体积比是指萃取剂的总量与水的体积比。

56、根据本发明的一些实施方式，所述第二萃取后进行第二洗涤和第二干燥。

57、根据本发明的一些实施方式，所述第二洗涤采用饱和食盐水洗涤。

58、根据本发明的一些实施方式，所述第二洗涤的次数为两次以上。

59、根据本发明的一些实施方式，所述偶联反应的收率≥60％。

60、本发明第二方面实施例涉及所述5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法在制备沃诺拉赞或制备含沃诺拉赞作为活性成分的药物中的应用。

61、鉴于前述实施例在制备中间体5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛方面具有原料易得、工艺安全简便、反应条件温和、收率高、成本低等优势，将其用于沃诺拉赞及相关药物的生产，能够降低成本，更利于沃诺拉赞及相关药物的工业化生产。

62、根据本发明的一些实施方式，所述药物可以是常见的用于治疗胃肠道酸相关性疾病的药物。

63、根据本发明的一些实施方式，所述胃肠道酸相关性疾病，包括但不限于幽门螺杆菌感染、胃食管返流、十二指肠溃疡、胃溃疡或食管炎等。

64、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。