一种醋酸布舍瑞林的纯化方法与流程

本发明属于化合物制备，具体涉及一种醋酸布舍瑞林的纯化方法。

背景技术：

1、布舍瑞林是一种gnrh类似物，在使用初期可促使lh、fsh和性激素分泌增加，经1～2周开始产生相反作用，性激素分泌可降低到去势水平，临床主要用于前列腺癌、乳腺癌等。

2、布舍瑞林的合成方法已经比较成熟，但是在对布舍瑞林的纯化时，普遍采用的是反相层析的方法，例如2018106941628。在实际的生产中，发明人发现采用这种反相层析的纯化方法，得到的布舍瑞林的纯度基本满足要求，但是收率一直不够理想。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种醋酸布舍瑞林的纯化方法，该方法得到的布舍瑞林的纯度提高、收率提高。

2、本发明所采用的技术方案为：

3、一种醋酸布舍瑞林的纯化方法，包括以下步骤：布舍瑞林粗品进行阳离子交换层析-洗脱液沉淀-沉淀物凝胶过滤层析-反相层析-旋蒸及纳滤-冻干。

4、所述阳离子交换层析的具体条件为：采用sp sephadex-c25柱，上样液调ph＝6.0±0.10，电导约0.5ms/cm；洗涤为0.05m naac，ph＝6.0±0.10，电导约0.5ms/cm；洗脱为0.5m naac，ph＝9.0±0.10。

5、所述沉淀时采用乙醚，浓度≥85％(v/v％)。

6、所述凝胶过滤层析的具体条件为：采用sephadex-g15柱，上样液用hac调节ph至4.00±0.10；流动相：0.5％(wt％)氯化钠，用hac调节ph至4.00±0.10，220nm下吸光度上升时收集，低于0.200时停止收集。

7、所述反相层析的具体步骤为：

8、a柱子为dac150，填料为smb 200-10的c18，上样液为上步洗脱液用hcl调ph＝4.0±0.10，流动相：12％(v/v％)乙腈，用hac调ph＝4.0±0.10；

9、b继续采用柱子为dac150，填料为smb 200-10的c18，上一步产品用纯化水稀释1倍，上样量为10g左右，检测波长为220nm，流动相：13％(v/v％)乙腈，用磷酸调ph＝5.0±0.10；

10、c继续采用柱子为dac150，填料为smb 200-10的c18，上一步产品用纯化水稀释1倍，上样量为100g左右，检测波长为220nm，一次洗涤为0.1m乙酸铵，ph＝6.0±0.10，醋酸调ph；二次洗涤为0.5％(v/v％)的乙酸+7％(v/v％)的乙腈，洗脱为0.5％(v/v％)的乙酸+50％(v/v％)的乙腈。

11、所述旋蒸时的温度为40℃，纳滤时膜的孔径为100da。

12、所述冻干时的步骤为：

13、1)1h内降温至-45℃维持2h；

14、2)0.5h内升温至-38℃维持2h，真空度0.15mbar；

15、3)0.5h内升温至-20℃维持8h，真空度0.15mbar；

16、4)1h内升温至-10℃维持10h，真空度0.15mbar；

17、5)1h内升温至0℃维持10h，真空度0.15mbar；

18、6)1h内升温至10℃维持10h，真空度0.15mbar；

19、7)1h内升温至30℃维持2h，真空度0.15mbar。

20、与现有技术相比，采用本发明的纯化方法对布舍瑞林粗品纯化后，得到的布舍瑞林成品的纯度提高到99.8％以上，收率由原来改进前的80％提高到本发明的85％以上。

21、本发明的纯化方法在操作过程中不需强酸强碱，生产过程的安全性提到提高。

22、本发明的纯化方法在操作时使用的有机试剂不多，对环境的污染小。

技术特征：

1.一种醋酸布舍瑞林的纯化方法，其特征在于包括以下步骤：布舍瑞林粗品进行阳离子交换层析-洗脱液沉淀-沉淀物凝胶过滤层析-反相层析-旋蒸及纳滤-冻干。

2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：

3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述沉淀时采用乙醚，浓度≥85%。

4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述凝胶过滤层析的具体条件为：采用sephadex-g15柱，上样液用hac调节 ph至4.00±0.10；流动相：0.5%氯化钠，用hac调节ph至4.00±0.10，220nm下吸光度上升时收集，低于0.200时停止收集。

5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述反相层析的具体步骤为：

6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述旋蒸时的温度为40℃，纳滤时膜的孔径为100da。

7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述冻干时的步骤为：

技术总结
本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种醋酸布舍瑞林的纯化方法。该方法的步骤是：布舍瑞林粗品进行阳离子交换层析‑洗脱液沉淀‑沉淀物凝胶过滤层析‑反相层析‑旋蒸及纳滤‑冻干。采用本发明的方法对布舍瑞林粗品进行纯化后，纯度提高，收率大大提升。

技术研发人员：余彬,郑扶桑,王萍,赵文蒙,王峰,杜丽娟,张富源,李志伟
受保护的技术使用者：河南美森药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15