PLpro蛋白抑制剂及其制备方法和应用

本发明涉及医药，特别是一种plpro蛋白抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、plpro是剪切经宿主细胞翻译机制表达的多聚蛋白pp1a和pp1ab的两个关键蛋白酶之一(plpro负责切割nsp1、nsp2和nsp3)，可以高活性地切割lys48连接的多聚泛素和泛素样分子干扰素刺激基因15(isg15)的修饰来实现免疫逃逸。当plpro被抑制后，可以实现病毒载量的降低以及宿主先天免疫系统的恢复。因其在病毒复制和宿主细胞控制中的多重作用，plpro被认为是一个潜在的抗病毒靶点。

技术实现思路

1、本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，所述化合物具有以下结构：

2、

3、其中，

4、ar1为取代萘基或取代或未取代的非萘芳香基；

5、ar2为芳基或杂芳基；

6、b选自：杂环基、-s(o)tnr15、卤素、-nh2；

7、w1选自：

8、w2选自：c、n、o，当w2为n时，r1’不存在，当w2为o时，r1、r1’不存在；

9、w4不存在或选自：c或s；当w4不存在时，r1、r2不存在；

10、r1、r1’、r2、r2’独立地选自：h、d、(＝o)、-c1-c6烷基、-x、-ch2x、-chx2、-cx3、-oh、-nh2、-cooh、-oc1-c6烷基；

11、r2”选自：h、c1-c6烷基、-oh、-(c1-c6亚烷基)-coor21、-(c1-c6亚烷基)-or21、-(c1-c6亚烷基)-conr21r22；

12、r3选自：h或c1-c6烷基；

13、l1不存在或选自：c1-c6亚烷基、-co-、-so2-、或-n(r3)-；

14、l3、l5不存在或独立的选自：亚烷基、杂亚烷基、亚环烷基、亚杂环基、羰基其可被任选地取代；

15、l4选自：-nr15c(o)-、-nr15s(o)t-、-c(o)-、-c(o)o-、-nr15-、-c(o)nr15-、-s(o)tnr15-、

16、

17、l6不存在或选自：c1-c6亚烷基、-so2-、-nr15c(o)-、-nr15s(o)t-、-c(o)-、-c(o)o-、-nr15-、-c(o)nr15-、-s(o)tnr15-、

18、r15选自：h、d、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、烷氧基；或，r15和其所连接的氮原子与l3或l5一起形成杂环基，其可被任选地取代；

19、t为1或2；

20、r21为h或c1-c6烷基；

21、r22为h或c1-c6烷基；

22、r23或r23’选自h或c1-c6烷基；

23、x选自f、cl、br、i。

24、在本发明实施方式中，l6可以为

25、在本发明实施方式中，l6可以为

26、优选的，所述的取代萘基选自：

27、其中，r41、r42、r43、r44、r45、r46、r47代表环上取代基，其独立的选自：h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-si(c1-c6烷基)、-no2-rl-cor'、-rl-c(o)or'、-rl-c(o)nr'r”、-rl-ch＝nr'、-rl-cn、-rl-or'、-rl-oc(o)r'、-rl-s(o)t-nr'r”、-rl-s(o)t-r'、-rl-nr'r”、-rl-nr'c(o)r”、-rl-nr's(o)tr”、-nr'-rl-nr'r”、-rl-no2、-rl-n＝cr'r”，其可被任选地取代，并且r41、r42、r43、r44、r45、r46、r47不同时为h；

28、t为1或2；

29、rl不存在或选自：c1-c6亚烷基、c3-c6杂亚烷基、c3-c6亚环烷基、c3-c6亚杂环基、-nr4c(o)-、-nr4s(o)t-、-c(o)-、-c(o)o-、-nr4-、-c(o)nr4-、-s(o)tnr4-，其可被任选地取代；

30、r'和r”独立地选自：h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素，其可被任选地取代；

31、r4选自：h、d、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、烷氧基；

32、更优选的，rl不存在或选自、-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-；

33、更优选的，r'和r”选自h、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)ch3；

34、更优选的，r4选自h、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)ch3；

35、更优选的，r41、r42、r43、r44、r45、r46、r47独立的选自：h、d、-ch3、-x、-ch2f、-chf2、-cf3、-oh、-cn、-och3、-och2x、-ochx2、-ocx3、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-no2、-coo(c1-c6烷基)、-cooh、-cn、-si(ch3)3、-nhso2(c1-c6烷基)、-so2nh2、-so2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)so2(c1-c6烷基)、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)，并且r41、r42、r43、r44、r45、r46、r47不同时为h。

36、更优选的，所述的取代萘基选自：

37、更优选的，所述的r42、r43、r45、r46独立的选自：h、-f、-d、-br、-cl、-i、-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-cooh、-cn、-cooch3、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-no2、-och3、-oh、-tms、-so2ch3、-nhso2ch3、-so2nh2。

38、优选的，所述的非萘芳香基选自：苯基、取代苯基、

39、其中，l2不存在或选自：-o-、c1-c6烷基(包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、-co-、-conr53-、-nr53-、-nr53co-、-(c1-c6亚烷基)-o-、-(c1-c6亚烷基)-co-、-(c1-c6亚烷基)-conr53-、-(c1-c6亚烷基)-nr53-、-(c1-c6亚烷基)-nr53co-；

40、r53选自h、d或c1-c6烷基；

41、r51选自：h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-si(c1-c6烷基)、-no2-rl-cor'、-rl-c(o)or'、-rl-c(o)nr'r”、-rl-ch＝nr'、-rl-cn、-rl-or'、-rl-oc(o)r'、-rl-s(o)t-nr'r”、-rl-s(o)t-r'、-rl-nr'r”、-rl-nr'c(o)r”、-rl-nr's(o)tr”、-nr'-rl-nr'r”、-rl-no2、-rl-n＝cr'r”，其可被任选地取代；

42、t为1或2；

43、rl不存在或选自：c1-c6亚烷基、c3-c6杂亚烷基、c3-c6亚环烷基、c3-c6亚杂环基、-nr4c(o)-、-nr4s(o)t-、-c(o)-、-c(o)o-、-nr4-、-c(o)nr4-、-s(o)tnr4-，其可被任选地取代；

44、r'和r”独立地选自：h、d、氨基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素，其可被任选地取代；

45、优选的，r51选自：h、-d、-ch3、-x、-cf3、-oh、-och3、-och2x、-ochx2、-ocx3、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-no2、-coo(c1-c6烷基)、-cooh、-cn、-si(ch3)3、-nhso2(c1-c6烷基)、-so2nh2、-so2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)so2(c1-c6烷基)、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)；

46、ar3选自取代或未取代苯基、取代或未取代含氧五元或六元杂环基、取代或未取代含氮五元或六元杂环基、取代或未取代含硫五元或六元杂环基；

47、优选的，ar3选自苯基、c1-c6烷基取代的苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、噁唑基,其可被任选地取代；更优选的，ar3选自苯基、叔丁基苯基、噻吩基、吡啶基，其可被任选地取代；

48、w3选自n或ch；

49、r6选自h、d、c1-c6烷基、-oh、-(c1-c6亚烷基)-coor61、-(c1-c6亚烷基)-or61、-(c1-c6亚烷基)-conr61；

50、r61为h、d或c1-c6烷基；

51、优选的，w3为n；r6为h、、d、ch3、-ch2cooh、-ch2cooch3；

52、r62选自：h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-si(c1-c6烷基)、-n3、-b(oh)2、-no2-rl-cor'、-rl-c(o)or'、-rl-c(o)nr'r”、-rl-ch＝nr'、-rl-cn、-rl-or'、-rl-oc(o)r'、-rl-s(o)t-nr'r”、-rl-s(o)t-r'、-rl-nr'r”、-rl-nr'c(o)r”、-rl-nr's(o)tr”、-nr'-rl-nr'r”、-rl-no2、-rl-n＝cr'r”，其可被任选地取代；

53、t1、t2、t3、t4、t5、t6、t7独立的选自o、c-r7、或n；

54、x’为n、o、s；

55、在本发明一些实施例中，当t4和t5之间为单键时，t4和t5共同为-conr8-；

56、t6、t7独立的选自c-r7或n；

57、在本发明一些实施例中，当t6和t7之间为单键时，t6和t7共同为-conr8-；

58、t1-t7选自c-r7时，每个r7可独立的选自：h、o、-d、-ch3、-x、-cf3、-oh、-och3、-och2x、-ochx2、-ocx3、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-no2、-coo(c1-c6烷基)、-cooh、-cn、-si(ch3)3、-nhso2(c1-c6烷基)、-so2nh2、-so2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)so2(c1-c6烷基)、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-o(c1-c6烷基)nh(c1-c6烷基)、

59、r8选自：h、d、c1-c6烷基、-(c1-c6亚烷基)-coor61、-(c1-c6亚烷基)-or61、-(c1-c6亚烷基)-conr61；

60、s3选自：o、s、nr91、cr92r93；

61、s1、s2、s4、s5、s6、s7独立的选自：n、cr94；

62、其中r92、r93、r94独立的选自：连接键、h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-si(c1-c6烷基)、-no2-rl-cor'、-rl-c(o)or'、-rl-c(o)nr'r”、-rl-ch＝nr'、-rl-cn、-rl-or'、-rl-oc(o)r'、-rl-s(o)t-nr'r”、-rl-s(o)t-r'、-rl-nr'r”、-rl-nr'c(o)r”、-rl-nr's(o)tr”、-nr'-rl-nr'r”、-rl-no2、-rl-n＝cr'r”、其可被任选地取代；

63、优选的，r92、r93、r94独立的选自连接键、h、d、-ch3、-f、-cf3、-oh、-och3、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-no2、-coo(c1-c6烷基)、-cooh、-cn、-si(ch3)3、-nhso2(c1-c6烷基)、-so2nh2、-so2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)so2(c1-c6烷基)、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、

64、r91选自连接键、h、-d、c1-c6烷基、-oh、-(c1-c6亚烷基)-coor61、-(c1-c6亚烷基)-or61、-(c1-c6亚烷基)-conr61、

65、y1、y2、y3、y4、y5、y6、y7独立的选自n或cr11；

66、r11选自连接键、h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-si(c1-c6烷基)、-no2-rl-cor'、-rl-c(o)or'、-rl-c(o)nr'r”、-rl-ch＝nr'、-rl-cn、-rl-or'、-rl-oc(o)r'、-rl-s(o)t-nr'r”、-rl-s(o)t-r'、-rl-nr'r”、-rl-nr'c(o)r”、-rl-nr's(o)tr”、-nr'-rl-nr'r”、-rl-no2、-rl-n＝cr'r”，其可被任选地取代；

67、优选的，r11独立的选自连接键、h、-d、-ch3、-f、-cf3、-oh、-och3、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-no2、-coo(c1-c6烷基)、-cooh、-cn、-si(ch3)3、-nhso2(c1-c6烷基)、-so2nh2、-so2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)so2(c1-c6烷基)、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)；

68、r72、r73独立的选自：h、-d、-ch3、-x、-cf3、-oh、-och3、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-n3、-b(oh)2、-no2、-coo(c1-c6烷基)、-cooh、-cn、-si(ch3)3、-nhso2(c1-c6烷基)、-so2nh2、-so2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)so2(c1-c6烷基)、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)；

69、r31为n或cr36；r32为nr37或-n＝cr38-

70、r35或r37独立的选自h、-d、c1-c6烷基、-oh、-(c1-c6亚烷基)-coor61、-(c1-c6亚烷基)-or61、-(c1-c6亚烷基)-conr61；

71、r33、r34、r36、r38独立的选自：h、-d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-si(c1-c6烷基)3、-n3、-b(oh)2、-no2-rl-cor'、-rl-c(o)or'、-rl-c(o)nr'r”、-rl-ch＝nr'、-rl-cn、-rl-or'、-rl-oc(o)r'、-rl-s(o)t-nr'r”、-rl-s(o)t-r'、-rl-nr'r”、-rl-nr'c(o)r”、-rl-nr's(o)tr”、-nr'-rl-nr'r”、-rl-no2、-rl-n＝cr'r”，其可被任选地取代；

72、优选的，r33、r34、r36、r38独立的选自：h、-d、-ch3、-f、-cf3、-oh、-och3、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-no2、-coo(c1-c6烷基)、-cooh、-cn、-si(ch3)3、-nhso2(c1-c6烷基)、-so2nh2、-so2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)so2(c1-c6烷基)、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)；

73、r24不存在或选自：cr23、nr27；

74、r25选自：cr28、nr29；

75、r23、r26、r28独立的选自：h、-d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-si(c1-c6烷基)3、-n3、-b(oh)2、-no2-rl-cor'、-rl-c(o)or'、-rl-c(o)nr'r”、-rl-ch＝nr'、-rl-cn、-rl-or'、-rl-oc(o)r'、-rl-s(o)t-nr'r”、-rl-s(o)t-r'、-rl-nr'r”、-rl-nr'c(o)r”、-rl-nr's(o)tr”、-nr'-rl-nr'r”、-rl-no2、-rl-n＝cr'r”，其可被任选地取代；

76、优选的，r23、r26、r28独立的选自h、-d、-ch3、-f、-cf3、-oh、-och3、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-no2、-coo(c1-c6烷基)、-cooh、-cn、-si(ch3)3、-nhso2(c1-c6烷基)、-so2nh2、-so2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)so2(c1-c6烷基)、-so2nh(c1-c6烷基)、-so2n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)；

77、r27、r29独立的选自h、c1-c6烷基、-oh、-(c1-c6亚烷基)-coor61、-(c1-c6亚烷基)-or61、-(c1-c6亚烷基)-conr61。

78、更优选的，所述的非萘芳香基为

79、更优选的，所述的非萘芳香基为

80、更优选的，r51、r52独立的选自h、d、-f、-br、-cl、-i、-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-cooh、-cn、-cooch3、-nh2、-nhch3、-no2、-och3、-oh、-tms、-so2ch3、-nhso2ch3、-so2nh2。

81、更优选的，所述的非萘芳香基为更优选的，所述的非萘芳香基为

82、更优选的，r61、r62独立的选自h、-d、-f、-br、-cl、-i、-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-cooh、-cn、-cooch3、-nh2、-nhch3、-no2、-och3、-oh、-tms、-so2ch3、-nhso2ch3、-so2nh2。

83、更优选的，所述的非萘芳香基为、

84、

85、

86、更优选的，r7、r7’、r7”、r7”’、r7α、r7β独立的选自h、-d、-f、-br、-cl、-i、-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-cooh、-cn、-cooch3、-nh2、-nhch3、-no2、-och3、-oh、-tms、-so2ch3、-nhso2ch3、-so2nh2、取代或未取代的吗啉环，特别优选为未取代的吗啉环。

87、更优选的，r8’选自h或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。

88、更优选的，所述的非萘芳香基为

89、

90、更优选的，s1、s2、s4、s5、s6为cr94。

91、更优选的，所述的r94选自h、-d、-f、-br、-cl、-i、-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-cooh、-cn、-cooch3、-nh2、-nhch3、-no2、-och3、-oh、-tms、-so2ch3、-nhso2ch3、-so2nh2。

92、优选的，所述的非萘芳香基为

93、在本发明的实施方式中，所述的非萘芳香基为

94、优选的，所述的非萘芳香基为

95、更优选的，y1、y2、y3、y4、y5、y6为cr11。

96、更优选的，所述的r11选自h、d、-f、-br、-cl、-i、-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-cooh、-cn、-cooch3、-nh2、-nhch3、-no2、-och3、-oh、-tms、-so2ch3、-nhso2ch3、-so2nh2。

97、更优选的，所述的非萘芳香基为

98、更优选的，所述的r72、r73选自h、d、-f、-br、-cl、-i、-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-cooh、-cn、-cooch3、-nh2、-nhch3、-no2、-och3、-oh、-tms、-so2ch3、-nhso2ch3、-so2nh2。

99、更优选的，所述的非萘芳香基为

100、更优选的，所述的r33选自：h、-d、-f、-br、-cl、-i、-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-cooh、-cn、-cooch3、-nh2、-nhch3、-no2、-och3、-oh、-tms、-so2ch3、-nhso2ch3、-so2nh2。

101、更优选的，所述的r34、r35、r37选自：h、d或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。

102、优选的，所述的非萘芳香基为

103、更优选的，所述的r27、r29独立的选自：h、d或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。

104、更优选的，所述的r26、r28独立的选自：h、d、-f、-br、-cl、-i、-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-cooh、-cn、-cooch3、-nh2、-nhch3、-no2、-och3、-oh、-tms、-so2ch3、-nhso2ch3、-so2nh2。

105、优选的，w1为c，w2为c；或，w1为c，w2为n；或，w1为c，w2为o。

106、优选的，r1和r2独立地选自：h、(＝o)、c1-3烷基、-cooh、-cf3、羟基；优选的，r1和r2均为h。

107、优选的，为

108、优选的，为

109、优选的，ar2具有如下结构：

110、

111、其中，

112、n为0或1；

113、t11-t16独立地选自：c、n、o、s；

114、t17代表环上的一个或多个独立的取代基，其选自：h、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-rl-cor'、-rl-c(o)or'、-rl-c(o)nr'r”、-rl-ch＝nr'、-rl-cn、-rl-or'、-rl-oc(o)r'、-rl-s(o)t-nr'r”、-rl-s(o)t-r'、-rl-nr'r”、-rl-nr'c(o)r”、-rl-nr's(o)tr”、-nr'-rl-nr'r”、-rl-no2、-rl-n＝cr'r”，其可被任选地取代；

115、t为1或2；

116、rl选自：单键、亚烷基、杂亚烷基、亚环烷基、亚杂环基、-nr4c(o)-、-nr4s(o)t-、-c(o)-、-c(o)o-、-nr4-、-c(o)nr4-、-s(o)tnr4-，其可被任选地取代；

117、r4选自：h、d、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、烷氧基；

118、r'和r”独立地选自：h、d、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素，其可被任选地取代。

119、在本发明的一些实施例中，ar2为

120、在本发明的具体实施例中，所述化合物具有如下结构：

121、

122、在本发明的具体实施例中，所述化合物具有如下结构：

123、

124、l6不存在或选自：单键、-nh-、-n(ch3)-、-n(ch3)c(o)-、-nhc(o)-。优选的，b具有如下结构：-f、-cl、-br、-i、-nh2、-s(o)tnr15、

125、

126、

127、t为1或2；

128、其中，z2-z6独立地选自：c、n、o、s；

129、z1选自：c、n；

130、z7不存在或选自：连接键、c、n、o、s、c1-c6亚烷基；

131、m1-m4独立地选自0-5的整数；

132、r12代表环上一个或多个独立的取代基，其选自：h、d、(＝o)、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-rl-cor'、-rl-c(o)or'、-rl-c(o)nr'r”、-rl-cn、-rl-or'、-rl-oc(o)r'、-rl-s(o)t-nr'r”、-rl-s(o)t-r'、-rl-nr'r”、-rl-nr'c(o)r”、-rl-nr's(o)tr”、-nr'-rl-nr'r”、-rl-no2、-rl-n＝cr'r”，其可被任选地取代；

133、r”'选自：h、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、

134、r13和r13’各自独立地选自：h、d、(＝o)、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-n3、-b(oh)2、-rl-cor'、-rl-c(o)or'、-rl-c(o)nr'r”、-rl-cn、-rl-or'、-rl-oc(o)r'、-rl-s(o)t-nr'r”、-rl-s(o)t-r'、-rl-nr'r”、-rl-nr'c(o)r”、-rl-nr's(o)tr”、-rl-n(s(o)tr')(s(o)tr”)、-nr'-rl-nr”r”'、-rl-no2、-rl-n＝cr'r”，-rl-r'r”其可被任选地取代；

135、r14和r14’分别代表环上一个或多个独立的取代基，其选自：h、d、(＝o)、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-rl-cor'、-rl-c(o)or'、-rl-c(o)nr'r”、-rl-cn、-rl-or'、-rl-oc(o)r'、-rl-s(o)t-nr'r”、-rl-s(o)t-r'、-rl-nr'r”、-rl-nr'c(o)r”、-rl-nr's(o)tr”、-nr'-rl-nr'r”、-rl-no2、-rl-n＝cr'r”，其可被任选地取代；

136、更优选的，b具有如下结构：-f、-cl、-br、-i、-nh2、-s(o)tnr15、

137、其中，z1和z4独立地选自：c、n、o、s，且当z4为o或s时，r9不存在；

138、t为1或2；

139、z7不存在或选自：单键、c、n、o、s、c1-c3亚烷基；

140、m1和m2独立地选自0-5的整数；

141、当z4为s时，r13不存在或r13为羰基，r14为羰基；

142、r”'选自：h、d、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、

143、r83、r84选自：h、d、(＝o)、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-rl-cor'、-rl-c(o)or'、-rl-c(o)nr'r”、-rl-cn、-rl-or'、-rl-oc(o)r'、-rl-s(o)t-nr'r”、-rl-s(o)t-r'、-rl-nr'r”、-rl-nr'c(o)r”、-rl-nr's(o)tr”、-rl-n(s(o)tr')(s(o)tr”)、-nr'-rl-nr”r”'、-rl-no2、-rl-n＝cr'r”，其可被任选地取代；

144、或者，r83、r84与之间的n原子共同形成

145、z9选自s、nr85、o；

146、m5选自1、2或3；

147、r85选自h、(＝o)、d、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-rl-cor'、-rl-c(o)or'、-rl-c(o)nr'r”、-rl-cn、-rl-or'、-rl-oc(o)r'、-rl-s(o)t-nr'r”、-rl-s(o)t-r'、-rl-nr'r”、-rl-nr'c(o)r”、-rl-nr's(o)tr”、-rl-n(s(o)tr')(s(o)tr”)、-nr'-rl-nr”r”'、-rl-no2、-rl-n＝cr'r”，其可被任选地取代。

148、优选的，b具有如下结构：-f、-cl、-br、-i、-nh2、-s(o)tnr15、

149、

150、

151、

152、t为1或2；

153、在本发明的一些实施例中，所述b为

154、在本发明的一些实施例中，所述b选自：-f、-cl、-br、-i、-nh2。

155、在本发明的一些实施例中，所述b为

156、更优选的，r14和r14’各自独立地为h或c1-c6烷基、d、氨基、

157、更优选的，r13和r13’各自独立地选自如下结构：-h、-d、(＝o)、f、cl、br、i、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-cf3、-ch2d、-oh、-n3、-b(oh)2、

158、

159、

160、本发明还提供了如下的具体化合物：

161、

162、

163、

164、

165、

166、

167、

168、

169、

170、

171、

172、

173、

174、

175、本发明还提供一种药物组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，以及一种或多种药学上可接受的辅料。

176、所述的药物组合物中还可以包括一种或多种其它活性成分联用。

177、例如，所述辅料可以是载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等。

178、本发明的化合物可以配制为以下形式的药物组合物：糖浆剂，酏剂，悬浮剂，粉剂，颗粒剂，片剂，胶囊，锭剂，溶液，霜剂，膏剂，洗液剂，凝胶剂，乳剂等。

179、药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，该制剂被再分成包含适当的量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装好的制剂，该包装含有离散的量的制剂，诸如包装在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊和粉剂。单位剂量制剂中活性组分的量可从0.001毫克到1000毫克之间改变或调整，根据活性组分的具体应用和效力而定。

180、本发明还提供上述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物、上述药物组合物作为plpro抑制剂的应用，例如作为抗病毒药物的应用。

181、本发明还提供上述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物、上述药物组合物在降低和/或抑制冠状病毒复制的药物中的应用。

182、本发明还提供上述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物、上述药物组合物在制备降低和/或抑制冠状病毒复制的药物中的应用。

183、本发明还提供上述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物、上述药物组合物在制备预防和/或治疗由病毒感染引起或病毒感染相关的疾病或病症的药物中的应用。

184、具体地，上述应用中，化合物、药物组合物具有本发明上述相应定义。

185、在本发明的一个实施方式中，上述病毒为冠状病毒，例如，hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku、sars-cov、mers-cov、sars-cov-2等，特别是sars-cov、mers-cov、sars-cov-2。

186、具体地，上述疾病或病症为冠状病毒感染引起或冠状病毒感染相关的疾病或病症，例如covid-19、sars、mers等。

187、本发明还提供一种预防和/或治疗由病毒感染引起或病毒感染相关的疾病或病症的方法，其包括对受试者给予有效量的本发明上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，或本发明上述药物组合物的步骤。

188、具体地，上述方法中，化合物、药物组合物、疾病或病症具有本发明上述相应定义。

189、特别是，上述疾病或病症为冠状病毒感染引起或冠状病毒感染相关的疾病或病症，例如covid-19、sars、mers等。

190、具体地，上述受试者为动物；在本发明的一个实施方式中，上述受试者为哺乳动物，如人类、猴、猫、狗、鼠、蝙蝠等；在本发明的另一个实施方式中，上述受试者为鸟类。