含有奥拉帕尼的共无定形物及其制备方法和药物组合物

本发明涉及医药，具体为含有奥拉帕尼的共无定形物及其制备方法和药物组合物。

背景技术：

1、奥拉帕尼(olaparib)其结构式如下式(i)所示，化学名称为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪，首先由英国生物技术公司kudos(库多斯)药物有限公司研发，一种首创口服多聚adp核糖聚合酶(parp)强效抑制剂，能够利用dna修复途径的缺陷，促进肿瘤细胞凋亡,而且奥拉帕尼可以增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。2005年阿斯利康将kudos公司收购后，继续开发奥拉帕尼，用于治疗卵巢癌。2014年奥拉帕尼在美国获得fda批准上市，是首款专门用于brca突变的卵巢癌患者的靶向药物，适用于先前经历过化疗治疗的患者。但其渗透性低、溶解度小、生物利用度低。可通过改善其溶解性,提高溶出度，从而提高其生物利用度，增强疗效。

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3、非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,nsaids)如布洛芬，氟比洛芬，双氯酚酸，吲哚美辛，酮洛芬等其结构式如下式(ii)所示，是一类具有解热、抗炎与镇痛作用的药物,通过抑制环氧合酶(cox)，阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素a2而发挥药理作用。在临床上广泛用于多种发热、各种疼痛症状的缓解，以及骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病的治疗。nsaids由于具备无处方限制、价格低廉且不易引发耐药和依赖等优点，是目前临床应用最多的抗炎镇痛药物。此外，nsaids对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用，与其他抗肿瘤药物有协同作用，能增强抗肿瘤药物的抗肿瘤作用，并降低复发转移率。然而，大多数非甾体抗炎药(nsaids)的水溶性较差，限制了其临床应用。

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5、目前，联合用药的概念在临床上已被普遍接受。化疗患者联合用药后，肿瘤抑制率明显提高，患者中位生存期明显改善。同时，它可以克服耐药性，减少不良反应。基于nsaids的治疗在侵袭性癌症的治疗中起着重要的作用。越来越多的研究表明，这些药物通过调节间质细胞诱导的炎症作用，对许多实体肿瘤都有积极的抑制作用。肿瘤病人联合使用nsaids还有协同抗癌的收益，可表现为以下几方面:

6、(1)nsaids预防并增强抗肿瘤药物的抗肿瘤作用，并降低复发转移率非甾体类抗炎药与化疗药物联合使用可提高抗肿瘤效果。如nsaids已被证明可以抑制几种癌细胞系的恶性转化，经常使用非甾体抗炎药与结直肠癌、胃肠道癌、乳腺癌、前列腺癌和肺癌的风险降低有关。大量研究表明，nsaids的使用不仅可以降低乳腺癌的发病率和死亡率，还能抑制乳腺癌的发展、转移和复发。也有研究显示小剂量芬太尼联合氟比洛芬酯用于乳腺癌术后镇痛相较于单独使用芬太尼能减少vegf-c、tnf-α和il-1β的表达从而降低术后转移复发风险。布洛芬在相关统计学研究中也显示出可显著降低乳腺癌复发风险。

7、(2)缓解化疗相关疼痛，化疗会导致周围神经性病变引起神经病理性疼痛，其中cox-2和磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)/akt可能会起到介导作用。动物实验中发现奥沙利铂能增加l4-5背根神经节中cox-2和akt2的表达，而塞来昔布可以通过抑制其表达减轻神经超敏，并增加奥沙利铂诱导的人结肠癌hct-116凋亡，因此塞来昔布在缓解奥沙利铂相关神经病理性疼痛的同时也增强了抗肿瘤作用。鉴于此，奥拉帕尼与非甾体抗炎药物的联合应用在治疗乳腺癌方面是一种很有希望的疗法。

8、近年来，共无定形药物制剂逐渐成为一种很有潜力的新型药物传递系统。共无定形药物制剂可提高无定形态药物的稳定性，改善难溶性药物的溶解度和溶出度，从而潜在提高生物利用度，具有潜在提高药物的疗效。非甾体抗炎药和奥拉帕尼溶解度差，且奥拉帕尼生物利用度低，而共无定形药物制剂可有效提高无定形态药物的稳定性，改善难溶性药物的溶解度和溶出度，提高生物利用度。同时，非甾体抗炎药与奥拉帕尼共无定形复合物具有潜在的协同抗癌作用，在提高疗效的同时使药物用量减少，减少剂量相关的不良反应的发生，提高用药安全性。因此，共无定形已经越来越成为国际药物研究热点，对于延长原研药寿命，开发新药具有重要意义；为此提供了含有奥拉帕尼的共无定形物及其制备方法和药物组合物。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供含有奥拉帕尼的共无定形物及其制备方法和药物组合物，以解决上述背景技术提出的问题。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：提供一种含有奥拉帕尼的共无定形物，共无定形物由奥拉帕尼与非甾体抗炎药物结合而成；所述共无定形物中的非甾体抗炎药包括组分a：双氯芬酸或其可药用的盐；组分b：布洛芬或其可药用的盐；组分c：氟比洛芬或其可药用的盐；组分d：酮洛芬或其可药用的盐；组分e：吲哚美辛或其可药用的盐。

3、在本发明中，提供含奥拉帕尼的共无定形物，分别为奥拉帕尼-双氯芬酸共无定形物、奥拉帕尼-布洛芬共无定形物、奥拉帕尼-氟比洛芬共无定形物、奥拉帕尼-酮洛芬共无定形物和奥拉帕尼-吲哚美辛共无定形物。

4、进一步地，所述共无定形物使用cu-kα辐射，x射线粉末衍射图谱中没有尖锐的晶体衍射峰。

5、进一步地，所述共无定形物由奥拉帕尼组分a结合形成时；

6、该共无定形物用kbr压片测定得到的红外吸收光谱在3417.17cm-l、3008.67cm-l、2901.03cm-l、1714.71cm-l、1638.34cm-l、1495.94cm-l、1451.88cm-l、1354.88cm-l、1285.55cm-l、1225.97cm-l、1171.43cm-l、1117.60cm-l、1092.15cm-l、1011.43cm-l、834.79cm-l、773.47cm-l处有吸收峰；该共无定形物的玻璃化转变温度为64.5℃；

7、进一步地，奥拉帕尼与双氯芬酸的摩尔比为1:1-10:1，优选为1:1-3:1；

8、进一步地，所述共无定形物由奥拉帕尼与组分b结合形成时；

9、用kbr压片测定得到的红外吸收光谱在3418.73cm-l、3183.89cm-l、3008.40cm-l、2954.49cm-l、2827.49cm-l、1730.26cm-l、1639.57cm-l、1465.90cm-l、1436.72cm-l、1354.77cm-l、1284.43cm-l、1225.74cm-l、1172.13cm-l、1117.28cm-l、1011.29cm-l、789.5cm-l1、772.35cm-l处有吸收峰；该共无定形物的玻璃化转变温度为57.3℃；

10、进一步地，奥拉帕尼与布洛芬的摩尔比为1:1-10:1，优选为1:1-3:1；

11、进一步地，所述共无定形物由奥拉帕尼与组分c结合形成时；

12、用kbr压片测定得到的红外吸收光谱在3178.34cm-l、3007.99cm-l、2930.00cm-l、1729.06cm-l、1639.20cm-l、1484.25cm-l、1465.95cm-l、1436.44cm-l、1354.81cm-l、1284.89cm-l、1225.70cm-l、1131.74cm-l、1085.74cm-l、1011.24cm-l、925.85cm-l、871.38cm-l、838.38cm-l、790.59cm-l、768.72cm-l、723.42cm-l、698.78cm-l处有吸收峰；该共无定形物的玻璃化转变温度为59.0℃；

13、进一步地，奥拉帕尼与的氟比洛芬摩尔比为1:1-10:1，优选为1:1-3:1；

14、进一步地，所述共无定形物由奥拉帕尼与组分d结合形成时；

15、用kbr压片测定得到的红外吸收光谱在3417.40cm-l、3188.15cm-l、3005.90cm-l、2928.28cm-l、1729.73cm-l、1639.55cm-l、1465.46cm-l、1436.04cm-l、1354.61cm-l、1318.58cm-l、1283.07cm-l、1224.95cm-l、1177.09cm-l、1083.87cm-l、1010.81cm-l、805.07cm-l、789.22cm-l、770.70cm-l、721.08cm-l、701.73cm-l、642.07cm-l处有吸收峰；该共无定形物的玻璃化转变温度为58.0℃；

16、进一步地，奥拉帕尼与酮洛芬的摩尔比为1:1-10:1，优选为1:1-3:1；

17、进一步地，所述共无定形物由奥拉帕尼与组分e结合形成时；

18、用kbr压片测定得到的红外吸收光谱在3418.66cm-l、3005.90cm-l、2927.55cm-l、1638.81cm-l、1477.52cm-l、1436.66cm-l、1356.32cm-l、1323.99cm-l、1288.95cm-l、1224.52cm-l、1174.83cm-l、1147.52cm-l、1174.83cm-l、1088.11cm-l、1067.52cm-l、1035.44cm-l、1012.37cm-l、836.67cm-l、804.00cm-l、770.21cm-l、754.78cm-l处有吸收峰；该共无定形物的玻璃化转变温度为74.4℃；

19、进一步地，奥拉帕尼与吲哚美辛的摩尔比为1:1-10:1，优选为1:1-3:1。

20、含有奥拉帕尼的共无定形物的制备方法，包括以下步骤：将奥拉帕尼与组分a、组分b、组分c、组分d和组分e按照配比溶于有机溶剂中，然后过滤，接着将滤液进行减压旋转蒸发和干燥。

21、具体步骤包括：

22、1、将奥拉帕尼与组分a、组分b、组分c、组分d或组分e按照配比溶于有机溶剂中，得到澄清的溶液；

23、2、将步骤1得到的溶液经减压旋转蒸发，得到固体产物；

24、3、将步骤2得到的固体产物经真空干燥除去残留溶剂，得到含有奥拉帕尼的共无定形物。

25、作为本发明的一种优选技术方案，减压旋转蒸发的温度为40-60℃；进一步优选的，减压旋转蒸发的温度为50-60℃。

26、作为本发明的一种优选技术方案，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和甲基异丁基甲酮的至少一种，优选甲醇。

27、一种药物组合物，包括上述含有奥拉帕尼的共无定形物，进一步地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

28、本发明所述的药物组合物，是以上述含有奥拉帕尼共无定形物作为活性成分，与药学上可接受的载体制成药剂给药。

29、该药物组合物可以为任何适于服用的药剂形式：如：片剂(包括糖衣片剂、薄膜片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂等)、胶囊剂(包括硬胶囊剂、软胶囊剂和缓释胶囊剂)、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、滴剂、口含剂、冲剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂等。

30、对于本发明的药物组合物而言，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，如黏合剂、填充剂、压片剂、润滑剂、着色剂、调味剂和润湿剂。

31、所述的药物组合物可通过混合、填充、压片等本领域常用的方法制备成固体口服组合物。

32、一种含奥拉帕尼的共无定形或药物组合物作为制备治疗疾病药物的应用，疾病选自治疗和缓解晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌或复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，药物的应用包括向患者施加有效剂量的本发明的奥拉帕尼共无定形或其药物组合物中的任一种或其组合。

33、一种奥拉帕尼共无定形或药物组合物与其他药物的联合应用；其他药物为可比司他、醋酸阿比特龙、西地尼布、紫杉醇、卡铂、帕博利珠单抗、吉西他宾、恩杂鲁胺、泼尼松、培美曲塞、顺铂、5-氟脲嘧啶、卡培他滨、贝伐珠单抗、亚叶酸/左亚叶酸、度伐单抗、多烯紫杉醇、依托泊苷、西地尼布马来酸盐、西地尼布、胸部放疗等。

34、本发明的有益效果是：

35、1、本发明的含有奥拉帕尼的共无定形物与双氯芬酸，布洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，吲哚美辛以及制备无定形物中的原料物理混合物的粉末x射线衍射图谱、dsc谱图、红外光谱均不同，因此，该无定形物是一种完全不同与各单体及其物理混合物的新的固体形态。

36、2、将奥拉帕尼与其他组分制成无定形物后，无定形物中的奥拉帕尼的溶解度及溶出度与单一的奥拉帕尼晶体相比得到显著的提高，有望成为含有奥拉帕尼的复方制剂新的原料药固体形式，具有良好的开发前景。

37、3、非甾体抗炎药与奥拉帕尼共无定形复合物具有潜在的协同抗癌作用，在提高疗效的同时使药物用量减少，减少剂量相关的不良反应的发生，提高用药安全性。