一种1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的制备方法

本发明涉及一种1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的制备方法，具体为利用芳基格氏试剂、[1.1.1]螺桨烷和dabso发生反应，实现1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的高效制备。

背景技术：

1、芳基亚磺酰（芳基亚砜）类化合物广泛存在于多种药物分子中，以含有氮杂环取代基的双芳基亚砜为例，具有抑制尿酸合成的作用。双环[1.1.1]戊烷作为芳基的生物电子等排体，已广泛用于药物研发。针对双芳基亚砜骨架，设计与之相对应的芳基双环[1.1.1]戊烷亚砜生物电子等排体骨架，并开发其高效合成方法，具有重要意义。

2、目前高效制备1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的方法未见报道。2020年，bräse课题组报道了这类分子的多步合成路线：双环[1.1.1]戊基磺酸钠盐先与氯化亚砜反应生成双环[1.1.1]戊基亚磺酰氯中间体后，在-78 oc条件下与苯基溴化镁反应生成双环[1.1.1]戊烷亚砜（chem. eur. j, 2020, 26(19): 4242-4245.）。传统的亚砜制备往往需要使用当量的氧化剂或是金属催化剂，在应用上存在一定限制。本专利开发了一种“一锅法”的合成策略，即利用芳基格氏试剂与[1.1.1]螺桨烷反应生成双环[1.1.1]戊基溴化镁中间体，再进一步与“so2源”发生亲核取代反应，可高效制备1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一个简便、高效且成本低的合成1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的方法。

2、本发明限定了一种1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的制备方法，包括如下步骤：

3、1）在惰性气体保护下，将式（ⅰ）所示的芳基格氏试剂与式（ⅱ）所示的[1.1.1]螺桨烷于一定温度下反应，反应结束后得到芳基双环[1.1.1]戊烷溴化镁中间体溶液，冷却至室温备用；

4、2）在惰性气体保护下，将式（ⅲ）所示的so2源溶于溶剂中，冰水浴下缓慢滴加步骤1）的芳基双环[1.1.1]戊烷溴化镁中间体溶液，滴完后升至室温反应，再补加式（ⅰ）所示的芳基格氏试剂继续反应，反应结束后经后处理得到式（iv）所示的双环[1.1.1]戊烷亚砜产物，其反应方程式如下所示：

5、

6、式中，r为吸电子基或供电子基，吸电子基为氯、溴、碘或氰基；供电子基为烷基，优选为甲基、乙基或叔丁基。

7、进一步地，本发明还限定了so2源为dabso。

8、进一步地，本发明还限定了反应的溶剂为四氢呋喃、 n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、正己烷、乙醚中的一种或两种以上混合溶剂。

9、进一步地，本发明还限定了惰性气体为氩气或氮气。

10、进一步地，本发明还限定了步骤1）的反应温度为80-100℃，优选为100℃，反应时间为0.5-1.5h，优选为1h。

11、进一步地，本发明还限定了步骤2）的芳基格氏试剂与芳基双环[1.1.1]戊烷磺酸盐中间体的反应时间为2-12h，优选为4-8 h。

12、进一步地，本发明还限定了so2源、[1.1.1]螺桨烷和初始的芳基格氏试剂的物质的量比为1：（1-6）：（1-4），优选为1：4：2；补充的芳基格氏试剂与初始的芳基格氏试剂的物质的量比为1-2：1，优选为1.5：1。

13、进一步地，本发明还限定了步骤2）中的so2源溶液与芳基双环[1.1.1]戊烷溴化镁中间体溶液室温下反应时间为1-3h，优选为2h。

14、进一步地，本发明还限定了步骤2）中的反应后处理过程为：向反应液中加入1m盐酸溶液淬灭反应，随后加入乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，过柱分离得到1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷。

15、通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

16、本发明将由[1.1.1]螺桨烷和芳基格氏试剂试剂反应，得到芳基双环[1.1.1]戊烷溴化镁中间体溶液，在室温下所得的双环[1.1.1]戊烷格氏试剂中间体与so2源继续反应，实现了1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的高效制备。该反应无需添加任何催化剂，且原料成本低，具有操作简便、条件温和及反应收率高等优点。

17、实施方式

18、以下结合具体实施例来说明本发明的合成方案，但是本发明的保护范围不仅局限于此。

19、实例1 1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成

20、

21、在氩气氛围下，向封管中加入苯基溴化镁（0.2 mmol）和 [1.1. l]螺桨烷（0.67ml, 0.6 m, 0.4 mmol），在100℃油锅中反应1h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.11mmol），二氯甲烷（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充苯基溴化镁（0.35 mmol）继续反应6小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱，得到白色固体1-苯基-3-苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜38 mg，收率为72%。1h nmr (400 mhz,chloroform-d) δ7.64 – 7.46 (m, 5h), 7.32 – 7.21 (m, 3h), 7.17 – 7.09 (m, 2h),2.12 (q, j = 1.2 hz, 6h). 13c nmr (100 mhz, chloroform-d) δ 141.70, 138.44,130.93, 128.94, 128.33, 127.19, 125.92, 124.21, 51.20, 50.73, 42.18.

22、实例2 1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成

23、

24、在氩气氛围下，向封管中加入苯基溴化镁（0.1 mmol）和 [1.1. l]螺桨烷（0.67ml, 0.6 m, 0.4 mmol），在100℃油锅中反应1h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.11mmol），二氯甲烷（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充芳基溴化镁（0.35 mmol）继续反应6小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱，得到白色固体1-苯基-3-苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜15 mg，收率为27%。

25、实例3 1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成

26、

27、在氮气氛围下，向封管中加入苯基溴化镁（0.1 mmol）和 [1.1. l]螺桨烷（0.17ml, 0.6 m, 0.1 mmol），在100 ℃油锅中反应1h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.1mmol），二氯甲烷（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充芳基溴化镁（0.35 mmol）继续反应6小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱，得到白色固体1-苯基-3-苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜4 mg，收率为7%。

28、实例4 1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成

29、

30、在氮气氛围下，向封管中加入苯基溴化镁（0.4 mmol）和 [1.1. l]螺桨烷（0.17ml, 0.6 m, 0.1 mmol），在100℃油锅中反应1h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.1mmol），二氯甲烷（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充芳基溴化镁（0.35 mmol）继续反应6小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱，得到白色固体1-苯基-3-苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜6 mg，收率为11%。

31、实例5 1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成

32、

33、在氮气氛围下，向封管中加入苯基溴化镁（0.2 mmol）和 [1.1. l]螺桨烷（0.67ml, 0.6 m, 0.4 mmol），在100℃油锅中反应3h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.11mmol），二氯甲烷（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充芳基溴化镁（0.35 mmol）继续反应6小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱，得到白色固体1-苯基-3-苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜27 mg，收率为50%。

34、实例6 1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成

35、

36、在氩气或氮气氛围下，向封管中加入苯基溴化镁（0.2 mmol）和 [1.1. l]螺桨烷（0.67 ml, 0.6 m, 0.4 mmol），在100 ℃油锅中反应1h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.11mmol），乙醚（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充芳基溴化镁（0.35 mmol）继续反应6小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱，得到白色固体1-苯基-3-苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜19 mg，收率为35%。

37、实例7 1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成

38、

39、在氩气或氮气氛围下，向封管中加入苯基溴化镁（0.2 mmol）和 [1.1. l]螺桨烷（0.67 ml, 0.6 m, 0.4 mmol），在100 ℃油锅中反应1h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.11mmol），四氢呋喃（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充芳基溴化镁（0.35 mmol）继续反应6小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱，得到白色固体1-苯基-3-苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜28 mg，收率为52%。

40、实例8 1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成

41、

42、在氩气或氮气氛围下，向封管中加入苯基溴化镁（0.2 mmol）和 [1.1. l]螺桨烷（0.67 ml, 0.6 m, 0.4 mmol），在100℃油锅中反应1h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.11mmol），二氯乙烷（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充芳基溴化镁（0.35 mmol）继续反应6小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱，得到白色固体1-苯基-3-苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜28 mg，收率为52%。

43、实例9 1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成

44、

45、在氩气或氮气氛围下，向封管中加入苯基溴化镁（0.2 mmol）和 [1.1. l]螺桨烷（0.67 ml, 0.6 m, 0.4 mmol），在100 ℃油锅中反应1h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.11mmol），二氯甲烷（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充芳基溴化镁（0.35 mmol）继续反应1小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱，得到白色固体1-苯基-3-苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜12 mg，收率为22%。

46、实例10 1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成

47、

48、在氩气或氮气氛围下，向封管中加入苯基溴化镁（0.2 mmol）和 [1.1. l]螺桨烷（0.67 ml, 0.6 m, 0.4 mmol），在100℃油锅中反应1h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.11mmol），二氯甲烷（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充芳基溴化镁（0.35 mmol）继续反应12小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱，得到白色固体1-苯基-3-苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜30 mg，收率为56%。

49、实例11 1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成

50、

51、在氩气或氮气氛围下，向封管中加入苯基溴化镁（0.2 mmol）和 [1.1. l]螺桨烷（0.67 ml, 0.6 m, 0.4 mmol），在100℃油锅中反应1h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.11mmol），二氯甲烷（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充芳基溴化镁（0.2 mmol）继续反应6小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱，得到白色固体1-苯基-3-苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜25 mg，收率为46%。

52、实例12 1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成

53、

54、在氩气或氮气氛围下，向封管中加入苯基溴化镁（0.2 mmol）和 [1.1. l]螺桨烷（0.67 ml, 0.6 m, 0.4 mmol），在100 ℃油锅中反应1h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.11mmol），二氯甲烷（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充芳基溴化镁（0.4 mmol）继续反应6小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱，得到白色固体1-苯基-3-苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜35 mg，收率为65%。

55、实例13 1-对甲苯基-3-对甲苯基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷亚砜的合成

56、

57、在氩气或氮气氛围下，向封管中加入对甲苯基溴化镁（0.2 mmol）和 [1.1. l]螺桨烷（0.67 ml, 0.6 m, 0.4 mmol），在100 ℃油锅中反应1h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.11mmol），二氯甲烷（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充对甲苯基溴化镁（0.35 mmol）继续反应6小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱得到白色固体1-对甲苯基-3-对甲苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜42 mg，收率为71%。1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 7.47 (d, j = 8.2 hz, 2h), 7.33 (d, j =8.0 hz, 2h), 7.09 (d, j = 7.8 hz, 2h), 7.02 (d, j = 8.2 hz, 2h), 2.42 (s,3h), 2.30 (s, 3h), 2.09 (s, 6h). 13c nmr (100 mhz, chloroform-d) δ 141.25,138.38, 136.80, 135.53, 129.59, 128.93, 125.79, 124.19, 51.09, 50.63, 41.92,21.36, 21.01.

58、实例14 1-对叔丁基苯基-3-对叔丁基苯基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷亚砜的合成

59、

60、在氩气或氮气氛围下，向封管中加入对叔丁基基苯基溴化镁（0.2 mmol）和 [1.1.l]螺桨烷（0.67 ml, 0.6 m, 0.4 mmol），在100℃油锅中反应1h后停止反应，转移至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.11mmol），二氯甲烷（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充对叔丁基苯基溴化镁（0.35 mmol）继续反应6小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱得到白色固体1-对叔丁基苯基-3-对叔丁基苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜49 mg，收率为64%。1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 7.52 (q, j = 8.8 hz,4h), 7.32 (d, j = 8.4 hz, 2h), 7.09 (d, j = 8.4 hz, 2h), 2.12 (s, 6h), 1.35(s, 9h), 1.29 (s, 9h). 13c nmr (100 mhz, chloroform-d) δ 154.44, 150.17,138.22, 135.55, 125.92, 125.70, 125.21, 124.07, 51.13, 50.70, 41.91, 34.95,34.46, 31.25, 31.21.

61、实例15 1-对氯苯基-3-对氯苯基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷亚砜的合成

62、

63、在氩气或氮气氛围下，向封管中加入对叔丁基基苯基溴化镁（0.2 mmol）和 [1.1.l]螺桨烷（0.67 ml, 0.6 m, 0.4 mmol），在100℃油锅中反应1h后停止反应，转移至室温。另取其它的反应器，加入dabso（0.11mmol），二氯甲烷（1 ml），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充对氯苯基溴化镁（0.35 mmol）继续反应6小时，tlc检测反应，反应完全后，用1m盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱得到白色固体1-对氯苯基-3-对氯苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜36 mg，收率为53%。1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 7.63 (d, j = 8.8 hz, 2h), 7.39 (d, j= 8.2 hz, 2h), 7.14 (d, j = 2.7 hz, 4h), 2.14 (s, 5h). 13c nmr (100 mhz,chloroform-d) δ 151.17, 151.15, 148.43, 139.93, 136.86, 127.47, 125.99,121.36, 121.00, 51.20, 50.81, 41.77。