一种取代的2-芳氨基嘧啶类化合物、药物组合物及其用途

本发明属于化学医药领域，本发明涉及一种取代的2-芳氨基嘧啶类化合物、药物组合物及其用途。

背景技术：

1、表皮生长因子受体(egfr)属于受体酪氨酸激酶，与her2、her3和her4共同组成erbb受体家族。当其与表皮生长因子(egf)等配体结合后，受体被激活并形成二聚体，进一步激活细胞内关键酪氨酸残基的磷酸化，最后激活细胞内的下游信号通路，如：参与细胞凋亡的pi3k-akt-mtor途径，参与细胞周期进程和增殖的ras-raf-mek途径。当egfr结构域发生基因突变，会使得下游信号通路过表达，最终导致以非小细胞肺癌(nsclc)为代表的肿瘤细胞形成、增殖、侵袭和迁移。因此，egfr是抗癌药物开发的主要靶点之一。

2、奥西替尼(osimertinib，azd9291)是第三代egfr-tki靶向药，虽然其针对l858r/t790m突变导致的耐药具有较高的响应率，但患者也会出现耐药性(clinical cancerresearch[2015]，17:3924-3933)。2015年首次报道(nature medicine[2015]，21:560-562)15例患者azd9291的耐药分析，其中获得第三种突变，即egfrc797s突变是导致药物azd9291耐药的主要机制之一，约占40％。同时各会议中也报道了azd9291的耐药情况，其中2015wclc，oxnard gr报道了67例患者耐药分析，其中c797s占～22％；2017asco，piotrowska也报道了23例，c797s同样约占22％；2022wclc，winship cancer institute、guardant health和blueprint medicines合作报道了5年随访后65273名晚期nsclc成人患者耐药分析，发现c797x已超过met扩增成为接受azd9291治疗最常出现的耐药突变。在azd9291作为一线用药后可能出现疾病进展的患者中，egfrc797x突变的发生率为12.5％，是met扩增的1.25倍；用作二线治疗时，egfrc797x突变的发生率是met扩增的2.4倍。除了azd9291一线治疗的第一年，met扩增的发生率超过egfrc797x；在后面的2～5年里，egfrc797x均超过了met扩增。而c797s突变是c797x最常见突变类型。因此，针对c797s突变克服azd9291耐药，为患者提供更加安全有效egfrl858r/t790m/c797s抑制剂具有重要的研究意义。

3、

4、在2016年报道了一种能够针对c797s突变从而克服azd9291耐药的化合物eai045(nature[2016]，534:129-132)。eai045属于一种变构抑制剂，在联合egfr单抗药物后，针对l858r/t790m/c797s突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的肿瘤抑制效果；但该化合物未能进入临床研究。2017年报道了布加替尼(brigatinib，ap26113)和egfr单抗联用能克服c797s突变导致的azd9291耐药(nature communications[2017]，8:14768)，在pc9(egfrdel19/t790m/c797s)小鼠药效模型结果显示，ap26113和帕尼单抗或西妥昔单抗联合使用均显示了良好的抗肿瘤药效。

5、

6、目前的一些2-苯氨基嘧啶抑制剂报道(例如wo2012051587a1、cn113354685a、cn113166110a)，已具有用于已经转移至cns的癌症的治疗潜能或特性，但仍有待进一步提高脑屏障渗透性能、增强代谢稳定性、改进药动学性质和成药潜能。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种新的取代的2-芳氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其具有增强的代谢稳定性、更长的代谢半衰期，对激活型或耐药型突变体形式egfr显示出比野生型egfr更高的抑制活性，可以有效减少副作用。

3、本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述化合物或其药学上可接受的盐。

4、此外，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐的用途。

5、用于解决问题的方案

6、本发明首先提供了一种具有通式(i)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，

7、

8、其中：

9、x选自c、n；

10、r1选自h、c1-6烷基和c3-6环烷基；其中，所述c1-6烷基和c3-6环烷基任选被0、1、2或3个r取代；

11、r2选自h、卤素、cn、oh、no2、nh2、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-14环烷基、c3-6环烯基、c4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基；其中，所述nh2、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-14环烷基、c3-6环烯基、c4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被0、1、2或3个r’取代；

12、r3选自h、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-6环烷基和含1、2或3个n或o原子的5～6元杂环基；其中，所述c1-6烷基、c3-6环烷基和含1、2或3个n或o原子的5～6元杂环基任选被0、1、2或3个r”取代；

13、r4选自h、卤素、cn、nh2、c1-4烷基、c1-4杂烷基、c3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基；其中，所述nh2、c1-4烷基、c1-4杂烷基、c3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被0、1、2或3个r”’取代；

14、r5和r6分别独立地选自h、c1-14烷基、c1-14烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷基氧基；其中，所述c1-14烷基、c1-14烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷基氧基任选被0、1、2或3个r””取代；

15、r、r’、r”、r”’、r””分别独立地选自h、卤素、cn、oh、nh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c3-6环烯基、c4-6环炔基、c1-6杂烷基、3～6元杂环基、苯基和5～6元杂芳基；

16、“杂”表示杂原子或杂原子团，所述c1-6杂烷基、3～14元杂环基、5～6元杂环基、c1-4杂烷基、5～6元杂环、3～6元杂环基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-c(＝o)n(ra)-、-n(rb)-、-s(＝o)2n(rc)-、-nh-、-o-、-s-、-c(＝o)o-、-c(＝o)-、-s(＝o)2-和-n(rd)c(＝o)n(re)-；以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3，ra、rb、rc、rd、re分别独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c3-6环烯基、c4-6环炔基。

17、在本发明的一种实施方式中，r、r’、r”、r”’、r””分别独立地选自h、f、cl、br、i、-cn、-oh、-nh2、-n(ch3)2、-ch3、ch3ch2-、-ch3ch2ch2、-ch(ch3)2、ch3o-、和

18、在本发明的一种实施方式中，r1选自h、c1-3烷基，其中，所述c1-3烷基任选被0、1、2或3个r取代。

19、在本发明的一种实施方式中，r2选自h、卤素、cn、oh、no2、nh2、c3-12环烷基和3～12元杂环基；其中，所述nh2、c3-12环烷基和3～12元杂环基任选被0、1、2或3个r’取代。

20、在本发明的一种实施方式中，r2优选0、1、2或3个r’取代的哌啶环、哌嗪环、吗啉环。

21、在本发明的一种实施方式中，r3选自h、f、cl、br、-ch3、ch3ch2-、(ch3)2ch-。

22、在本发明的一种实施方式中，r4选h、f、cl、br、i、ch3、ch3ch2、ch3ch2ch2、(ch3)2ch、苯基、其中，所述ch3、ch3ch2、ch3ch2ch2、(ch3)2ch、苯基、任选被0、1、2或3个r”’取代。

23、在本发明的一种实施方式中，r5和r6分别独立地选自h、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基，其中，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基任选被1、2或3个r””取代。

24、在本发明的一种实施方式中，r5和r6分别独立地选自h、c2-3烷基；c2-3烷基任选被0、1、2或3个r””取代。

25、在本发明的一种实施方式中，所述化合物具体选自：

26、

27、

28、在本发明的一种实施方式中，所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。

29、在本发明的一种实施方式中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐或甲磺酸盐。

30、本发明还提供一种药物组合物，包括所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。

31、本发明还提供所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物尤其是人类由egfr激活型或耐药型突变体介导的疾病特别是癌症的药物中的用途。

32、本发明还提供所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中所述的癌症是非小细胞肺癌。

33、本发明还提供所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种抗肿瘤剂的组合在制备由egfr激活型或耐药型突变体介导的疾病的药物中的用途，所述抗肿瘤剂选自以下：

34、(i)作用于dna结构的抗肿瘤药物；

35、(ii)影响核酸合成的抗肿瘤药物；

36、(iii)影响核酸转录的抗肿瘤药物；

37、(iv)微管蛋白合成的抗肿瘤药物；

38、(v)细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂；

39、(vi)抗肿瘤单抗。

40、发明的效果

41、本发明提供了一种新的表皮生长因子受体的活化突变形式的2-芳氨基嘧啶类抑制剂，其具有更好的药效学性能、代谢稳定性更高，对激活型或耐药型突变体形式egfr显示出比野生型egfr更高的抑制活性，可以有效减少皮疹和腹泻等副作用。