1,4-硅氮杂环化合物及其合成方法及应用

本发明属于有机合成，具体涉及1,4-硅氮杂环化合物及其合成方法及应用。

背景技术：

1、氮杂六元环是药物、天然产物以及材料分子最为重要结构单元之一。作为哌啶的硅代生物电子等排体，4-硅杂哌啶近年来受到了越来越多的关注，是目前应用最为广泛的硅氮杂环，并在药物和新型荧光探针开发等领域展现出重要的应用价值。例如，多巴胺受体拮抗剂sila-haloperidol，血脑屏障透过性比母体分子更强的sila-anti-tubercular和sila-linezolid，丙肝病毒抑制剂sila-hcv inhibtor以及含硅有机光电材料sila-oled等(结构式如下)。

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3、目前，4-硅杂哌啶最常用的合成方法采用的二乙烯硅烷氢溴化/氮成环法。但二乙烯硅烷首先与氢溴酸加成生成双溴乙基取代的硅烷中间体2，随后2再发生连续的分子间/分子内氮亲核取代，继而转化为4-硅杂哌啶3(如下式)。该方法主要存在的弊端包括：1)需要使用环境有害的hbr气体，且操作不便；2)许多对酸敏感的官能团在该条件下很难耐受，因此硅取代基的类型比较单一。

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6、2021年，oestreich课题组发展了基于b(c6f5)3催化的c–h键活化策略，并以此实现了4-硅杂哌啶3的合成(如下式)。该方法以叔胺化合物4和二氢硅烷5为底物。在b(c6f5)3催化剂作用下，通过连续的脱氢生成亚胺/亚胺异构为烯胺/硅氢加成合成相应的4-硅杂哌啶。但是，该方法存在反应温度较高(150℃)，催化剂的量大(20mol％)，还需要使用额外的添加试剂，并且产率相对较低等缺点(收率50-60％左右)。

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技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种1,4-硅氮杂环化合物及其合成方法及应用。

2、本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：1,4-硅氮杂环化合物的合成方法，包括以下步骤：以二乙烯胺和二硅氢为底物，b(c6f5)3为催化剂在溶剂一中反应合成1,4-硅氮杂环化合物；

3、其中，所述反应的温度范围为0-100℃，时间为0.2-6小时，所述二乙烯胺和二硅氢的摩尔用量比值范围为1:1-5，所述b(c6f5)3的用量范围5-15mol％，所述溶剂一为二甲苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种，反应式如下：

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5、式中，r为对甲苯基、正丁基、叔丁基、2-噻吩基中的一种，r1和r2分别为氢原子、c1-c6烷基、c5-c7环烷基、芳基(优选苯基)中的一种，所述c1-c6烷基、c5-c7环烷基、芳基(优选苯基)分别被一个或多个各自独立的氢原子、c1-c6烷基、卤素、芳基所取代，且r1和r2不同时为氢原子。

6、优选的，所述反应的温度范围为10-40℃，时间为0.5-1小时；

7、优选的，所述二乙烯胺和二硅氢的摩尔用量比值范围为1:1-2；

8、优选的，所述b(c6f5)3的用量范围8-12mol％。

9、进一步的，所述二乙烯胺、二硅氢和b(c6f5)3的加料方式为：先将二硅氢和b(c6f5)3进行反应0.5-10分钟，优选0.5-2分钟，再加入二乙烯胺即可。

10、进一步的，当r1和r2其中一个为氢原子，另一个为苯基、对甲苯基或烷基时，所述1,4-硅氮杂环化合物为硅杂哌啶化合物，还包括以下步骤：

11、先加入n,n-二甲基苯胺和溶剂二，并去除溶剂一；或先加入n,n-二甲基苯胺，去除溶剂一，再加入溶剂二；

12、之后加入芳基化合物、碱、钯催化剂进行偶联反应即可；

13、其中，所述碱为磷酸钾或二异丙胺；钯催化剂为二(三叔丁基膦)钯、四(三苯基膦)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯；所述溶剂二为n-甲基吡咯烷酮或甲苯；

14、反应式如下：

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16、式中，所述x为碘或溴中的一种；aryl为苯环或芳香杂环中的一种，所述芳环、芳杂环上一个或多个氢原子被c1-c4的烷基、芳基、卤素、酯基、酮羰基、或含硫、氮、氧原子的杂环所取代。

17、进一步的，所述n,n-二甲基苯胺的添加量为1-5当量；优选为1.5-2.5当量；

18、进一步的，硅杂哌啶化合物、芳基化合物摩尔用量比值范围为1：0.5-2，优选为1:0.5-1；

19、进一步的，碱的用量范围为1-3，优选为1.5-2；

20、进一步的，钯催化剂的用量为2.5-15mol％，优选为5-7.5mol％。

21、进一步的，所述偶联反应的温度为15-30℃，时间为10-24小时。

22、进一步的，去除溶剂一的方法为减压蒸馏法。

23、进一步的，加入溶剂二后需要充分混合10-60分钟，优选为10-40分钟。

24、本发明还提供一种上述方法得到的1,4-硅氮杂环化合物。

25、本发明还提供一种上述的1,4-硅氮杂环化合物用于合成酰胺化合物、苄胺化合物、芳胺衍生物以及用于多种活性分子的结构修饰等应用。

26、进一步的，当用于合成酰胺化合物时，合成方法为：所述1,4-硅氮杂环化合物先经过脱保护剂反应脱除r-so2保护基，再与金刚酰氯发生酰化反应得到所述酰胺化合物；

27、和/或，当用于合成苄胺化合物时，合成方法为：所述1,4-硅氮杂环化合物先经过脱保护剂反应脱除r-so2保护基，再在k2co3作用下，与3,5-二甲氧基苄溴发生n烷基化反应得到所述苄胺化合物；

28、和/或，当用于合成芳胺衍生物时，合成方法为：所述1,4-硅氮杂环化合物先经过脱保护剂反应脱除r-so2保护基，再在4-碘代苯基醚在pd催化下，发生buchwald-hartwig反应得到所述芳胺衍生物。

29、本发明的有益效果是：现有技术所报道的方法均存在一定的缺点；如使用有毒且难操作的氢溴酸气体，或以硅二氢为底物时，底物制备过程中所需的强还原性条件，使得硅二氢底物制备上存在一定的限制。本发明以硅三氢和芳基碘为底物时，硅三氢和芳基碘均为商业可得的廉价试剂，因此本发明所发展的方法在底物方面具有一定优势。同时，通过该方法可以大规模、高收率制备相应的硅杂哌啶产物，反应过程中所使用的试剂均无毒无刺激性气味，无易燃易爆等危险。因此，本发明提供的1,4-硅氮杂环化合物的合成方法，具有安全环保、底物适应性广、反应温度低、反应时间短、收率高、副产物生成少、反应试剂少等优点。

技术特征：

1.1,4-硅氮杂环化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以二乙烯胺和二硅氢为底物，b(c6f5)3为催化剂在溶剂一中反应合成1,4-硅氮杂环化合物；

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度范围为10-40℃，时间为0.5-1小时；

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述二乙烯胺、二硅氢和b(c6f5)3的加料方式为：先将二硅氢和b(c6f5)3进行反应0.5-10分钟，再加入二乙烯胺即可。

4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，当r1和r2其中一个为氢原子，另一个为苯基、对甲苯基或烷基时，所述1,4-硅氮杂环化合物为硅杂哌啶化合物，还包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述n,n-二甲基苯胺的添加量为1-5当量；

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述n,n-二甲基苯胺的添加量为1.5-2.5当量；

7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述偶联反应的温度为15-30℃，时间为10-24小时；

8.由权利要求1-7任一项所述方法得到的1,4-硅氮杂环化合物。

9.权利要求8所述的1,4-硅氮杂环化合物用于合成酰胺化合物、苄胺化合物、芳胺衍生物以及用于多种活性分子的结构修饰等应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，当用于合成酰胺化合物时，合成方法为：所述1,4-硅氮杂环化合物先经过脱保护剂反应脱除r-so2保护基，再与金刚酰氯发生酰化反应得到所述酰胺化合物；

技术总结
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及1,4‑硅氮杂环化合物及其合成方法及应用，合成方法，包括以下步骤：以二乙烯胺和二硅氢为底物，B(C6F5)3为催化剂在溶剂一中反应合成1,4‑硅氮杂环化合物；反应式如下：本发明的合成方法较现有技术具有安全环保、底物适应性广、反应温度低、反应时间短、收率高、副产物生成少、反应试剂少等优点。

技术研发人员：宋振雷,高璐,郭家伟,刘顺发,景珺,范昱,刘诗阳,王万书
受保护的技术使用者：四川大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15