一种厄洛替尼的连续制备方法

本发明属于流动化学领域，具体地涉及一种厄洛替尼的连续制备方法。

背景技术：

1、厄洛替尼(erlotinib)是由瑞士罗氏公司开发的一种选择性表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂类药物，2004年11月被美国fda批准上市，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)。作为一种小分子靶向抗肿瘤药物，厄洛替尼由于良好的治疗效果和耐受性而赢得了广大的市场需求。为进一步降低癌症患者用药成本，对厄洛替尼原料药合成工艺进行持续优化、降低其生产成本具有重要意义。

2、

3、目前厄洛替尼的大部分合成路线都涉及硝化、还原和环化反应。硝化反应是反应速度较快且高度放热的反应，在工业上大规模生产时，会产生以下问题：(1)安全问题，反应进行时会强烈放热，且硝基化合物在高温下可能具有爆炸的风险，具有较大的安全隐患；(2)硝化过程会产生大量的废酸，对环境造成污染；(3)芳烃的硝化反应位点多，可能会产生多硝化的副产物，反应选择性降低。对于还原加氢反应，传统的间歇加氢方法存在以下缺点，(1)还原过程涉及到三相反应，传质过程缓慢，导致反应时间长；(2)h2是一种高度易燃气体，在工业生产中，还原过程中需要频繁更换气体及催化剂，会增加人工成本和安全隐患；(3)不同批次之间由于混合和传质能力不同而造成较大的差异。

4、目前尚未报道厄洛替尼的连续制备方法，而传统间歇工艺模式存在难以克服的缺陷，如安全风险大、反应时间长、产率低、工艺重复性差、操作繁琐、工艺流程长、处理操作复杂、环境污染大、生产成本高、效率低等。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种绿色、安全、高效的厄洛替尼的连续制备方法。本发明将处理过程连续化操作，能节约大量的有机溶剂和人力成本。微反应器比表面积较大、持液量小，能够极大地提高其传质及传热效率，使得生产过程中危险性降低，具有本质安全特性。其次，在微反应器中进行硝化反应，其混合性能远优于间歇反应釜，可减少酸性试剂的使用，降低“三废”排放。最后，基于微反应器的高效混合、精准控制等优势，可有效减少反应中副产物的生成，提高产品质量，实现了高纯度的厄洛替尼的绿色、安全、高效的连续制备。

2、本发明第一方面提供一种厄洛替尼的连续制备方法，其包括：

3、s1:将3,4-二羟基苯甲腈和2-溴乙基甲基醚溶于第一有机溶剂得到进料液a，将所述进料液a加入第一固定床微反应器中，进行醚化反应，得到醚化产物；

4、s2:将所述醚化产物溶于第二有机溶剂得到进料液b，将所述进料液b和含有硝酸的进料液c加入第二微反应器中，进行硝化反应，得到硝化产物；

5、s3:将所述硝化产物溶于第三有机溶剂得到进料液d，将所述进料液d和氢气加入第三固定床微反应器中，进行还原反应，得到还原产物；

6、s4:将所述还原产物和n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛分别溶于第四有机溶剂得到进料液f和进料液g，将所述进料液f和进料液g加入第四微反应器中，进行加成反应，得到加成产物；

7、s5:将所述加成产物和3-乙炔基苯胺分别溶于第五有机溶剂得到进料液h和进料液i，将所述进料液h和进料液i加入第五微反应器中，进行环化反应，得到厄洛替尼粗品。

8、本发明第二方面提供一种连续合成装置，所述连续合成装置包括依次流体连通的第一固定床微反应器、第二微反应器、第三固定床微反应器、第四微反应器和第四微反应器，与第一固定床微反应器流体连通的第一注射泵，与第二微反应器流体连通的第二注射泵，与第三固定床微反应器流体连通的第三平流泵，与第四微反应器流体连通的第四注射泵，与第五微反应器流体连通的第五注射泵，连接各反应器和泵之间的管线，以及操作所述装置实施本文任一实施方案所述的方法的控制元器件，包括但不限于电路、电脑、显示器等。

技术特征：

1.一种厄洛替尼的连续制备方法，其特征在于，包括步骤：

2.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，s1中，所述第一有机溶剂选自下组：n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、1,4-二氧六环，或其组合；较佳地，为n,n-二甲基甲酰胺；

3.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，s1中：

4.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，s2中，所述第二有机溶剂选自下组：n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环，或其组合；较佳地，为二氯甲烷；

5.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，s2中：

6.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，s3中，所述第三有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙酸，或其组合；较佳地，为二氯甲烷；

7.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，s3中：

8.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，s4中，所述第四有机溶剂选自下组：乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、氯仿、甲苯、乙酸、二氯甲烷，或其组合；较佳地，为甲苯；

9.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，s4中，所述进料液f和进料液g由第四注射泵泵入所述第四微反应器中；较佳地，所述第四微反应器的持液体积为0.8-10ml。

10.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，s5中，所述第五有机溶剂选自下组：甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙酸、乙腈，或其组合；较佳地，为乙酸；

11.如权利要求1所述的连续制备方法，其特征在于，s5中，所述进料液h和进料液i由第五注射泵泵入所述第五微反应器中；较佳地，所述第五微反应器的持液体积为0.8-4ml。

12.如权利要求1-11中任一项所述的连续制备方法，其特征在于，所述方法中，步骤s1、s2、s3、s4和s5中的相邻的任意两个、相邻的任意三个步骤、相邻的任意四个步骤或全部5个步骤串联在一起。

13.如权利要求12所述的连续制备方法，其特征在于：

14.一种连续合成装置，所述连续合成装置包括依次流体连通的第一固定床微反应器、第二微反应器、第三固定床微反应器、第四微反应器和第五微反应器，与第一固定床微反应器流体连通的第一注射泵，与第二微反应器流体连通的第二注射泵，与第三固定床微反应器流体连通的第三平流泵，与第四微反应器流体连通的第四注射泵，与第五微反应器流体连通的第五注射泵，连接各反应器和泵之间的管线，以及操作所述装置实施权利要求1-13中任一项所述的方法的控制元器件；

技术总结
本发明提供了一种厄洛替尼的连续制备方法，具体地包括步骤：S1:将所述进料液A加入第一固定床微反应器中，进行醚化反应，得到醚化产物；S2:将所述进料液B和进料液C加入第二微反应器中，进行硝化反应，得到硝化产物；S3:将所述进料液D和氢气加入第三固定床微反应器中，进行还原反应，得到还原产物；S4:将所述还原产物和N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛分别溶于第四有机溶剂得到进料液F和进料液G，将所述进料液F和进料液G加入第四微反应器中，进行加成反应，得到加成产物；S5:将所述加成产物和3‑乙炔基苯胺分别溶于第五有机溶剂得到进料液H和进料液I，将所述进料液H和进料液I加入第五微反应器中，进行环化反应，得到厄洛替尼粗品。

技术研发人员：朱维平,钱旭红,金晖,蔡琴,徐玉芳
受保护的技术使用者：华东理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15