芳基取代含氮杂环化合物的制作方法

发明领域本发明属于医药化学领域，公开了一种芳基取代含氮杂环化合物，其可作为smarca2靶点抑制剂或降解剂。具体公开了式(i)结构所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素取代物或其异构体。所述的式(i)结构化合物对smarca家族靶点具有强效抑制作用或降解作用，可以用来制备用于预防或治疗与smarc信号通路相关疾病特别是smarca4突变失活的疾病(如癌症、免疫疾病等)的药物。

背景技术：

0、发明背景

1、肺癌是人类癌症致死的重要原因，在这其中非小细胞肺癌占所有肺癌患者的85％。这其中20％的患者属于i/ii期可手术切除的肺癌患者，80％属于iii/iv期晚期或不可切除的非小细胞肺癌。从组织学分类来看，非小细胞肺癌包含：腺瘤，非鳞状上皮癌，大细胞上皮癌，肉瘤样上皮癌以及腺鳞状上皮癌等。据globaldata数据库统计，2016年全球非小细胞肺癌的市场容量达到209.3亿美元，预测2017年该市场容量增至247.64亿美元。估计2023年将达到543.85亿美元。2016-2023年年复合增长率为18.7％，非小细胞肺癌市场整体上呈增长趋势。

2、smarca2(brm)/smarca4(brg1)是染色质重塑复合物swi/snf的关键亚基之一，其中smarca2通过依赖atp水解释放能量从而来改变核小体的结构进而调节染色质与dna的相互作用，进而参与相关基因的转录调节。根据文献报道，smarca2与smarca4的功能互相排斥，不能同时存在于同一个swi/snf复合物当中。((kadoch,c.,copeland,r.a.,&keilhack,h.(2016)biochemistry,55(11),1600-1614))

3、smarca4已被证明在多种癌症中发生突变，包括10-12％的非小细胞肺癌(nsclc)，～10％左右的食管癌等。由于smarca2或smarca4的活性是染色质重塑发生所必需的，smarca4缺陷的癌细胞在生存中高度依赖smarca2。在smarca4缺陷的癌症中靶向smarca2被认为可以产生很强的协同致死率，导致smarca4突变的肿瘤细胞死亡，同时对表达smarca4蛋白的正常细胞毒副作用很小。因此smarca2是smarca4功能缺失(loss of function，lof)相关类型肿瘤治疗的理想靶点，目前关于该靶点的降解剂与抑制剂均尚未有药物获批上市，在研的抑制剂当中仅有foghorn therapeutics公司的fhd-286抑制剂刚进入临床一期，用于葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma)以及急性髓性白血病(acute myeloid leukemia)以及骨髓异常增生(myelodysplasia)等适应症。fhd-286对smarca2/4均有很强的抑制作用，毒副作用相对较大。因此迫切需要开发对smarca4具有良好选择性的smarca2专属性抑制剂或降解剂。

4、目前虽有一些机构或企业开始研发smarca2专属性降解剂，并公开了一些专利如wo 2021/133920、wo 2021/163302、wo 2021/067606等，但这些降解剂均处于较为早期的研发阶段，尚未有进入临床的smarca2选择性降解剂。同时早期公开的这些专利化合物均采用了酚羟基苯环取代的哒嗪或哒嗪并杂环结构作为smarca2部分的binding motif，再加上相对较大的分子量，这就导致了这些protac化合物普遍具有较大的成药性缺陷如极化表面积大，透膜性差，口服吸收不好，生物利用度较低等。

5、技术效果

6、本发明人意外地发现：部分本发明的式(i)结构芳基取代含氮杂环化合物不仅保留了对smarca2靶点的较高的亲和力或降解能力，而且具有更好的膜渗透性和口服吸收，以及较高的生物利用度，更适合作为降解剂药物用于smarca突变或与smarca相关的肿瘤的治疗。进一步的研究还在持续进行中。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供式(i)所示新化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体和同位素取代物：

2、

3、其中，

4、a为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个饱和、不饱和或芳香的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自o、s或n；

5、x、x’和x0各自独立地选自-c(rd1)–或-n-；

6、l0为不存在或是一个链接子，所述的链接子可以是直链、支链、环状结构，或由直链、支链和环状结构组合起来的连接结构；所述的直链、支链和环状结构可任意为含有0至多个杂原子隔开；所述的杂原子任意选自o、s或n；所述的环状结构可任意为含有0至多个饱和、不饱和或芳香的单环、双环、三环、桥环或螺环；

7、l和l1任意独立地选自不存在、单键、炔键、-o-、-s-、-c(r5)2oc(r6)2-、-c(r5)2sc(r6)2-、-c(r5)2n(r6)c(r6)2-、-c(r5)2n(r5)-、-n(r5)c(r5)2-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2c(r5)2-、-oc(r5)2-、-sc(r5)2-或-nr5-；且l和l1上的氢可进一步被r2取代；

8、r任意独立地选自h、氘、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环氧基、环烷氧基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基；

9、r0任意选自h、氘、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环氧基、环烷氧基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可最佳被选自氘、卤素、烷基的取代基进一步取代，其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自o、s或n；

10、r1、rd1和r3任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；且r1和rd1、r1和r3或rd1和r3也可以与他们在环上相连的碳及哒嗪环或环a一起形成4-18元饱和、不饱和或芳香双环、三环或四环并环、桥环或螺环结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自o、s或n；

11、r5和r6任意选自h、氘、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、c1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、c1-6烷基酰基、卤代c1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；

12、rd1独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c1-10烷基氨基、n，n-二(c1-10烷基)氨基、c1-10烷基氧基、c1-10烷基酰基、c1-10烷基氧基、c1-10烷基磺酰基、c1-10烷基亚磺酰基、c3-10环烷基胺基、c3-10杂环烷基氨基、c3-10环烷氧基、c3-10环烷基酰基、c3-10环烷氧基乙酰基、c3-10环烷基磺酰基和c3-10环烷基亚磺酰基；且所述的烷基、烯基、炔基、芳基、饱和或部分饱和的环烷基、杂环烷基任选地被1至多个选自氢、氘、卤素、-cn、-oh、cf3、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2以及饱和或部分饱和的c3-6环烷基取代，且c1-6烷基和c1-6烷氧基任选地进一步被1至多个选自氢、氘、卤素、氧代物、cn、cf3、oh、och3、och2ch3和饱和或部分饱和的c3-6环烷基的基团取代；

13、e为不存在或为能够结合泛素化蛋白如crbn、vhl的motif，或者为能够结合伴侣蛋白如hsp90、hsp70等的motif；

14、所述卤素为f、cl、br和碘及其各自同位素；

15、m和n独立地为0、1、2、3和4中的整数。

16、本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(ia)结构：

17、

18、其中，

19、a为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个饱和、不饱和或芳香的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自o、s或n；

20、x0各自独立地选自-c(rd1)–或-n-；

21、l0为不存在或是一个链接子，所述的链接子可以是直链、支链、环状结构，或由直链、支链和环状结构组合起来的连接结构；所述的直链、支链和环状结构可任意为含有0至多个杂原子隔开；所述的杂原子任意选自o、s或n；所述的环状结构可任意为含有0至多个饱和、不饱和或芳香的单环、双环、三环、桥环或螺环；

22、l和l1任意独立地选自不存在、单键、炔键、-o-、-s-、-c(r5)2oc(r6)2-、-c(r5)2sc(r6)2-、-c(r5)2n(r6)c(r6)2-、-c(r5)2n(r5)-、-n(r5)c(r5)2-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2c(r5)2-、-oc(r5)2-、-sc(r5)2-或-nr5-；且l和l1上的氢可进一步被r2取代；

23、r任意独立地选自h、氘、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环氧基、环烷氧基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基；

24、r0任意选自h、氘、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环氧基、环烷氧基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可最佳被选自氘、卤素、烷基的取代基进一步取代，其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自o、s或n；

25、r1、rd1和r3任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；且r1和rd1、r1和r3或rd1和r3也可以与他们在环上相连的碳及哒嗪环或环a一起形成4-18元饱和、不饱和或芳香双环、三环或四环并环、桥环或螺环结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自o、s或n；

26、r5和r6任意选自h、氘、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、c1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、c1-6烷基酰基、卤代c1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；

27、rd1独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c1-10烷基氨基、n，n-二(c1-10烷基)氨基、c1-10烷基氧基、c1-10烷基酰基、c1-10烷基氧基、c1-10烷基磺酰基、c1-10烷基亚磺酰基、c3-10环烷基胺基、c3-10杂环烷基氨基、c3-10环烷氧基、c3-10环烷基酰基、c3-10环烷氧基乙酰基、c3-10环烷基磺酰基和c3-10环烷基亚磺酰基；且所述的烷基、烯基、炔基、芳基、饱和或部分饱和的环烷基、杂环烷基任选地被1至多个选自氢、氘、卤素、-cn、-oh、cf3、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2以及饱和或部分饱和的c3-6环烷基取代，且c1-6烷基和c1-6烷氧基任选地进一步被1至多个选自氢、氘、卤素、氧代物、cn、cf3、oh、och3、och2ch3和饱和或部分饱和的c3-6环烷基的基团取代；

28、e为不存在或为能够结合泛素化蛋白如crbn、vhl的motif，或者为能够结合伴侣蛋白如hsp90、hsp70等的motif；

29、所述卤素为f、cl、br和碘及其各自同位素；

30、m和n独立地为0、1、2、3和4中的整数。

31、本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(ib)结构：

32、

33、其中，

34、a为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个饱和、不饱和或芳香的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自o、s或n；

35、x0各自独立地选自-c(rd1)–或-n-；

36、l0为不存在或是一个链接子，所述的链接子可以是直链、支链、环状结构，或由直链、支链和环状结构组合起来的连接结构；所述的直链、支链和环状结构可任意为含有0至多个杂原子隔开；所述的杂原子任意选自o、s或n；所述的环状结构可任意为含有0至多个饱和、不饱和或芳香的单环、双环、三环、桥环或螺环；

37、l任意独立地选自不存在、单键、炔键、-o-、-s-、-c(r5)2oc(r6)2-、-c(r5)2sc(r6)2-、-c(r5)2n(r6)c(r6)2-、-c(r5)2n(r5)-、-n(r5)c(r5)2-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2c(r5)2-、-oc(r5)2-、-sc(r5)2-或-nr5-；且l和l1上的氢可进一步被r2取代；

38、r任意独立地选自h、氘、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环氧基、环烷氧基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基；

39、r0任意选自h、氘、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷基、氘代c1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环氧基、环烷氧基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可最佳被选自氘、卤素、烷基的取代基进一步取代，其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自o、s或n；

40、r1、rd1和r3任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；且r1和rd1、r1和r3或rd1和r3也可以与他们在环上相连的碳及哒嗪环或环a一起形成4-18元饱和、不饱和或芳香双环、三环或四环并环、桥环或螺环结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自o、s或n；

41、r5和r6任意选自h、氘、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、c1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、c1-6烷基酰基、卤代c1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；

42、rd1独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c1-10烷基氨基、n，n-二(c1-10烷基)氨基、c1-10烷基氧基、c1-10烷基酰基、c1-10烷基氧基、c1-10烷基磺酰基、c1-10烷基亚磺酰基、c3-10环烷基胺基、c3-10杂环烷基氨基、c3-10环烷氧基、c3-10环烷基酰基、c3-10环烷氧基乙酰基、c3-10环烷基磺酰基和c3-10环烷基亚磺酰基；且所述的烷基、烯基、炔基、芳基、饱和或部分饱和的环烷基、杂环烷基任选地被1至多个选自氢、氘、卤素、-cn、-oh、cf3、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2以及饱和或部分饱和的c3-6环烷基取代，且c1-6烷基和c1-6烷氧基任选地进一步被1至多个选自氢、氘、卤素、氧代物、cn、cf3、oh、och3、och2ch3和饱和或部分饱和的c3-6环烷基的基团取代；

43、e为不存在或为能够结合泛素化蛋白如crbn、vhl的motif，或者为能够结合伴侣蛋白如hsp90、hsp70等的motif；

44、所述卤素为f、cl、br和碘及其各自同位素；

45、m和n独立地为0、1、2、3和4中的整数。

46、本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(ic)结构：

47、

48、其中，

49、a为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个饱和、不饱和或芳香的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自o、s或n；

50、x0独立地选自-c(rd1)–或-n-；

51、l0为不存在或是一个链接子，所述的链接子可以是直链、支链、环状结构，或由直链、支链和环状结构组合起来的连接结构；所述的直链、支链和环状结构可任意为含有0至多个杂原子隔开；所述的杂原子任意选自o、s或n；所述的环状结构可任意为含有0至多个饱和、不饱和或芳香的单环、双环、三环、桥环或螺环；

52、l独立地选自不存在、单键、炔键、-o-、-s-、-c(r5)2oc(r6)2-、-c(r5)2sc(r6)2-、-c(r5)2n(r6)c(r6)2-、-c(r5)2n(r5)-、-n(r5)c(r5)2-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2c(r5)2-、-oc(r5)2-、-sc(r5)2-或-nr5-；且l上的氢可进一步被r2取代；

53、r0任意选自h、氘、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可最佳被选自氘、卤素、烷基、的取代基进一步取代，其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自o、s或n；

54、r1、rd1和r3任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；且r1和rd1、r1和r3或rd1和r3也可以与他们在环上相连的碳及哒嗪环或环a一起形成4-18元饱和、不饱和或芳香双环、三环或四环并环、桥环或螺环结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自o、s或n；

55、r5和r6任意选自h、氘、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、c1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、c1-6烷基酰基、卤代c1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；

56、rd1独立地选自氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c1-10烷基氨基、n，n-二(c1-10烷基)氨基、c1-10烷基氧基、c1-10烷基酰基、c1-10烷基氧基、c1-10烷基磺酰基、c1-10烷基亚磺酰基、c3-10环烷基胺基、c3-10杂环烷基氨基、c3-10环烷氧基、c3-10环烷基酰基、c3-10环烷氧基乙酰基、c3-10环烷基磺酰基和c3-10环烷基亚磺酰基；且所述的烷基、烯基、炔基、芳基、饱和或部分饱和的环烷基、杂环烷基任选地被1至多个选自氢、氘、卤素、-cn、-oh、cf3、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2以及饱和或部分饱和的c3-6环烷基取代，且c1-6烷基和c1-6烷氧基任选地进一步被1至多个选自氢、氘、卤素、氧代物、cn、cf3、oh、och3、och2ch3和饱和或部分饱和的c3-6环烷基的基团取代；

57、e为不存在或为能够结合泛素化蛋白如crbn、vhl的motif，或者为能够结合伴侣蛋白如hsp90、hsp70等的motif；

58、所述卤素为f、cl、br和碘及其各自同位素；

59、m和n独立地为0、1、2、3和4中的整数。

60、本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(id)结构：

61、

62、a为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个饱和、不饱和或芳香的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自o、s或n；

63、l0是一个链接子，所述的链接子可以是直链、支链、环状结构，或由直链、支链和环状结构组合起来的连接结构；所述的直链、支链和环状结构可任意为含有0至多个杂原子隔开；所述的杂原子任意选自o、s或n；所述的环状结构可任意为含有0至多个饱和、不饱和或芳香的单环、双环、三环、桥环或螺环；

64、y0任意独立地选自不存在、单键、炔键、-o-、-s-、-c(r5)2oc(r6)2-、-c(r5)2sc(r6)2-、-c(r5)2n(r6)c(r6)2-、-c(r5)2n(r5)-、-n(r5)c(r5)2-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2c(r5)2-、-oc(r5)2-、-sc(r5)2-或-nr5-；且y0上的氢可进一步被r2取代；

65、r0任意选自h、氘、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可最佳被选自氘、卤素、烷基、的取代基进一步取代，其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自o、s或n；

66、r1、r2和r3任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；且r1和r2、r1和r3或r2和r3也可以与他们在环上相连的碳及哒嗪环或环a一起形成4-18元饱和、不饱和或芳香双环、三环或四环并环、桥环或螺环结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自o、s或n；

67、r4、r5和r6任意选自h、氘、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、c1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、c1-6烷基酰基、卤代c1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；

68、所述卤素为f、cl、br和碘及其各自同位素；

69、m和n独立地为0、1、2、3、4或5。

70、本发明的某些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(ie)结构：

71、

72、其中，

73、a为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个饱和、不饱和或芳香的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自o、s或n；

74、x0独立地选自-c(rd1)–或-n-；

75、l0为不存在或是一个链接子，所述的链接子可以是直链、支链、环状结构，或由直链、支链和环状结构组合起来的连接结构；所述的直链、支链和环状结构可任意为含有0至多个杂原子隔开；所述的杂原子任意选自o、s或n；所述的环状结构可任意为含有0至多个饱和、不饱和或芳香的单环、双环、三环、桥环或螺环；

76、l独立地选自不存在、单键、炔键、-o-、-s-、-c(r5)2oc(r6)2-、-c(r5)2sc(r6)2-、-c(r5)2n(r6)c(r6)2-、-c(r5)2n(r5)-、-n(r5)c(r5)2-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2c(r5)2-、-oc(r5)2-、-sc(r5)2-或-nr5-；且l上的氢可进一步被r2取代；

77、r0任意选自h、氘、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、炔基、硝基、烷氧基、环烷氧基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可最佳被选自氘、卤素、烷基、的取代基进一步取代，其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自o、s或n；

78、r1、rd1和r3任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氘代c1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；且r1和rd1、r1和r3或rd1和r3也可以与他们在环上相连的碳及哒嗪环或环a一起形成4-18元饱和、不饱和或芳香双环、三环或四环并环、桥环或螺环结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自o、s或n；

79、r5和r6任意选自h、氘、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、c1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、c1-6烷基酰基、卤代c1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；

80、rd1独立地选自氘、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c1-10烷基氨基、n，n-二(c1-10烷基)氨基、c1-10烷基氧基、c1-10烷基酰基、c1-10烷基氧基、c1-10烷基磺酰基、c1-10烷基亚磺酰基、c3-10环烷基胺基、c3-10杂环烷基氨基、c3-10环烷氧基、c3-10环烷基酰基、c3-10环烷氧基乙酰基、c3-10环烷基磺酰基和c3-10环烷基亚磺酰基；且所述的烷基、烯基、炔基、芳基、饱和或部分饱和的环烷基、杂环烷基任选地被1至多个选自氢、氘、卤素、-cn、-oh、cf3、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2以及饱和或部分饱和的c3-6环烷基取代，且c1-6烷基和c1-6烷氧基任选地进一步被1至多个选自氢、氘、卤素、氧代物、cn、cf3、oh、och3、och2ch3和饱和或部分饱和的c3-6环烷基的基团取代；

81、e为不存在或为能够结合泛素化蛋白如crbn、vhl的motif，或者为能够结合伴侣蛋白如hsp90、hsp70等的motif；

82、所述卤素为f、cl、br和碘及其各自同位素；

83、m和n独立地为0、1、2、3和4中的整数。

84、本发明的某些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其中，e优先选自如下结构：

85、

86、

87、

88、x1和y各自任意独立地选自-ch2-、-o-、-s-、-nh-或c＝o；

89、r1、r2、r3、r4和r7各自任意独立地选自h、氘、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自o、s或n；

90、m和p独立地为0、1、2或3；

91、本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、同位素取代物，其选自如本发明中实施例所列结构的化合物。

92、本发明的的另一目的在于提供上述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防或治疗smarca突变引起的疾病的药物中的应用。

93、本发明的的另一目的在于提供上述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防或治疗smarca突变引起的疾病的药物中的应用。

94、本发明的的另一目的在于提供上述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防或治疗samrca突变，尤其是smarca4突变引起的相关疾病或与smarca4突变相关信号通路导致的疾病的药物中的应用。

95、本发明的的另一目的在于提供上述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防或治疗smarca突变或与smarca突变相关信号通路如ros1、braf、c-met、egfr/her2、kras/mek、pik3ca、fdfr、ddr2和/或vegfr、pi3k、cdks、parp等抑制剂、或与细胞毒素、免疫靶点调节剂pd-1/pd-l1等组合治疗药物中的应用。所述的组合治疗药物至少包含一种或多种本发明化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体。

96、定义和说明：

97、c1-6选自于由c1，c2，c3，c4，c5或c6组成的基团，数字表示碳原子数的基团。

98、c1-6烷基，c1-6杂烷基，c3-6环烷基，c3-6杂环烷基，c1-6烷基被c3-6环烷基或c3-6杂环烷基取代，和c1-6杂烷基被c3-6环烷基或c3-6杂环烷基取代，包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，-ch2c(ch3)(ch3)(oh)，环丙基，环丁基，丙基亚甲基，环丙基酰基，苄氧基，环丙基烯基，三氟甲基，氨基甲基，羟甲基，甲氧基，甲基酰基，甲氧酰基，甲基磺酰基，甲基亚磺酰基，乙氧基，乙酰基，乙基磺酰基，乙氧酰基，二甲基氨基，二乙基氨基，二甲基氨基，和二乙基氨基；n(ch3)2,nh(ch3),-ch2cf3,-ch2ch2cf3,-ch2ch2f,-ch2ch2s(＝o)2ch3,-ch2ch2cn,-ch2ch(oh)(ch3)2,-ch2ch(f)(ch3)2,-ch2ch2f,-ch2cf3,-ch2ch2cf3,-ch2ch2nh2,-ch2ch2oh,-ch2ch2och3,-ch2ch2ch2och3,-ch2ch2n(ch3)2,-s(＝o)2ch3,-ch2ch2s(＝o)2ch3,

99、这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

100、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见berge et al.,"pharmaceuticalsalts",journal of pharmaceutical science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。

101、优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。

102、本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。

103、本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。

104、除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。

105、本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。

106、本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。

107、本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自maehr,j.chem.ed.1985,62:114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括e、z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。

108、本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

109、可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(r)-和(s)-异构体以及d和l异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。

110、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

111、术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考remington:the science and practice of pharmacy,21st ed.,lippincott,williams&wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。

112、术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。

113、针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

114、术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。

115、术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

116、当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个r所取代，则所述基团可以任选地至多被两个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

117、当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

118、烷基和杂烷基原子团(包括通常被称为亚烷基、链烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基一般被称为“烷基取代基”，它们可以选自但不限于下列基团中的一个或多个：-r’、-or’、＝o、＝nr’、＝n-or’、-nr’r”、-sr’、卤素、-sir’r”r”’、oc(o)r’、-c(o)r’、-co2r’、-conr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr”c(o)r’、nr’c(o)nr”r”’、-nr”c(o)2r’、-nr””’-c(nr’r”r’”)＝nr””、nr””c(nr’r”)＝nr’”、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、nr”so2r’、-cn、–no2、-n3、-ch(ph)2和氟代(c1-c4)烷基,取代基的数目为0～(2m’+1),其中m’是这类原子团中碳原子的总数。r'、r”、r”'、r””和r””’各自独立地优选氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1～3个卤素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团或芳烷基。当本发明的化合物包括一个以上的r基团时，例如，每一个r基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上的r'、r”、r”'、r””和r””’基团时的每个这些基团。当r'和r”附着于同一个氮原子时，它们可与该氮原子结合形成5-，6-或7-元环。例如，-nr'r“意在包括但不仅限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述关于取代基的讨论中，本领域技术人员可以理解，术语“烷基”意在包括碳原子键合于非氢基团所构成的基团，如卤代烷基(例如-cf3、-ch2cf3)和酰基(例如-c(o)ch3、-c(o)cf3、-c(o)ch2och3等)。与烷基原子团所述取代基相似，芳基和杂芳基取代基一般统称为“芳基取代基”，选自例如-r’、-or’、-nr’r”、-sr’、-卤素,-sir’r”r”’、oc(o)r’、-c(o)r’、-co2r’、-conr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr”c(o)r’、nr’c(o)nr”r”’、-nr”c(o)2r’、-nr””’-c(nr’r”r’”)＝nr””、nr””c(nr’r”)＝nr’”、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、nr”so2r’、-cn、–no2、-n3、-ch(ph)2、氟(c1-c4)烷氧基和氟(c1-c4)烷基等，取代基的数量为0到芳香环上开放化合价的总数之间；其中r’、r”、r”’、r””和r””’独立地优选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的r基团时，例如，每个r基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上r’、r”、r”’、r””和r””’基团时的每个这些基团。

119、芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–t-c(o)-(crr’)q-u-的取代基所取代，其中t和u独立地选自-nr-、-o-、crr'-或单键，q是0到3的整数。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–a(ch2)r b-的取代基所取代，其中a和b独立的选自–crr’-、-o-、-nr-、-s-、-s(o)-、s(o)2-、-s(o)2nr’-或单键，r是1～4的整数。任选地，由此形成的新环上的一个单键可以替换为双键。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–a(ch2)r b-的取代基所取代，其中s和d分别独立的选自0～3的整数，x是–o-、-nr’、-s-、-s(o)-、-s(o)2-或–s(o)2nr’-。取代基r、r’、r”和r”’分别独立地优选自氢和被取代或未被取代的(c1-c6)烷基。

120、除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(c1-c4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。

121、卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。c1-6烷氧基包括c1、c2、c3、c4、c5和c6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和s-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括c3、c4、c5、c6和c7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。

122、术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

123、本文所用术语“杂原子”包括碳(c)和氢(h)以外的原子，例如包括氧(o)、氮(n)、硫(s)、硅(si)、锗(ge)、铝(al)和硼(b)等。

124、除非另有说明，术语“杂”，“杂原子”或“杂自由基”(即自由基含杂原子)，包括除碳(c)和氢(h)外的原子，也包含上述杂原子的自由基。例如包括氧(o)、氮(n)、硫(s)、硅(si)、锗(ge)、铝(al)和硼(b)等，还包括任意取代的-c(＝o)n(h)-、-n(h)-、-c(＝nh)-、-s(＝o)2n(h)-,or-s(＝o)n(h)-。

125、“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。

126、术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的单环或双环或双环杂环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自n、o和s的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即no和s(o)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即n或nr，其中r是h或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中s及o原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中s及o原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自n、o和s的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即n或nr，其中r是h或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即no和s(o)p)。值得注意的是，芳香杂环上s和o原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即c、o、n或s)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。

127、杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4ah-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2h,6h-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3h-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、异恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6h-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。

128、除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如c1-c10表示1至10个碳)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烷基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。

129、除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自b、o、n和s，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子b、o、n和s可以位于杂烃基的任何内部位置(除该烃基基附着于分子其余部分的位置之外)。实例包括但不限于-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2、-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-ch2-ch＝n-och3和–ch＝ch-n(ch3)-ch3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-ch2-nh-och3。

130、术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。

131、除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”、“环烃杂基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、芳杂基、环烷基、杂环烷基、环烷杂基、环烯基、杂环烯基、环烯杂基、环炔基、杂环炔基、环炔杂基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”或“烃杂基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。

132、除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，它可以是单环或多环(优选1至3个环)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自b、n、o和s，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。

133、为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。

134、术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。

135、本发明现在进一步通过实施例描述。下面给出的实施例仅用于说明目的，而不是仅限于此发明的范围。本发明的化合物可以用有机合成领域中许多已知的方法来制备。本发明的实施例可以使用下面描述的方法来合成，以及有机合成化学领域中已知的合成方法，或在其基础上通过改进的方法。优选的方法包括，但不限于以下描述方法。

136、本发明采用下述缩略词：aq代表水；dcm代表二氯甲烷；pe代表石油醚；dmf代表n，n-二甲基甲酰胺；dmso代表二甲基亚砜；etoac代表乙酸乙酯；etoh代表乙醇；meoh代表甲醇；cbz代表苄氧羰基，一种胺保护基；boc代表叔丁基氧羰基，一种胺保护基；hoac代表乙酸；nabh(oac)3代表三乙酰氧基硼氢化钠；r.t代表室温；thf代表四氢呋喃；boc2o代表二叔丁基二碳酸酯；tfa代表三氟乙酸；dipea代表二异丙基乙胺；pd(dppf)cl2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)；pocl3代表三氯氧磷；nah代表氢化钠；lah代表氢化铝锂；pd(oac)2代表钯(ii)乙酸盐；pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；pd(pph3)4代表四(三苯基膦)钯；et3sih代表三乙基硅烷；pph3代表三苯基膦；xantphos代表4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基；meso3h代表甲磺酸；xphos代表2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯；劳森试剂代表2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷烷-2,4-二硫化物；nbs代表n-溴代丁二酰亚胺；t-buok代表叔丁醇钾dipea为二异丙基乙胺；socl2为亚硫酰氯；cs2为二硫化碳；tsoh为4-甲苯磺酸；mtbe为叔丁基甲醚；i-proh为2-丙醇。

137、化合物可以手动命名，也可以使用进行命名，如果商业购买的，也可以使用供应商的目录名称。通常使用tlc或lc-ms来判断反应是否完成。