一种制备双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-N-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）的方法与流程

本发明涉及化学制药，特别是涉及双氯芬酸钠生产中的氯代杂质（3-氯-n- （2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）的合成方法。

背景技术：

1、双氯芬酸钠（diclofenac sodium）化学名 n-2,6-二氯苯基苯乙酸钠。是一种非甾体抗 炎药，有明显的镇痛，消炎及解热作用。该药通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎、 解热作用。属于抗炎镇痛类药物的典型代表药物之一，常常用于骨科各类轻中度急慢性疼痛 的治疗，如骨关节炎，类风湿关节炎，强直性脊柱炎等。已收录入《国家基本药物目录》中。

2、随着科技的进步及人们对于药物安全性要求的提高，在药品注册前期质量研究及药品 整个生命周期中补充质量研究中，需要对各种潜在的杂质进行分析确认，特别是近年来对药 品中基因毒性，亚硝胺类杂质提出更高要求后，对因含量低而未进行充分研究的杂质需要重 新研究评估，提供需研究杂质的对照品，因为此类杂质在药品中的含量甚微，无法使用原工 艺方法合成或分离，所以必须开发新的方法来制备。双氯芬酸钠的合成目前工业化的路线是 以 n-（2,6-二氯苯基）苯胺为起始物料，经与氯乙酰氯反应生成 n-氯乙酰基-n-（2,6-二 氯苯基）苯胺，然后在三氯化铝催化下进行分子内付克反应生成 n-（2,6-二氯苯基）吲哚 -2-酮，再经氢氧化钠水解开环得双氯芬酸钠（n-2,6-二氯苯基苯乙酸钠），其反应过程如 下：

3、

4、因原料氯乙酰氯中含有付产物二氯乙酰氯，所以在制备化合物 n-(2-氯乙酰基)-n- （2,6-二氯苯基）苯胺时，会有 n-（2,2-二氯乙酰基）-n-（2,6-二氯苯基）苯胺杂质(下方反应式中化合物 a)产生，而化合物 a 会随着双氯芬酸钠的后续合成工艺衍变生成化合物 b， 即本发明所述双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）。

5、

6、

7、为鉴定和控制成品中双氯芬酸钠氯代杂质的含量，需要制备双氯芬酸钠氯代杂质（化 合物 b）的对照品来进行研究验证。

8、由于 n-（2,2-二氯乙酰基）-n-（2,6-二氯苯基）苯胺结构中有两个吸电的氯离子，所以按双氯芬酸钠原有合成路线直接进行合环反应时很困难，无法得到纯品的 3-氯-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮（化合物 b），所以需要研究一种可行的方法合成纯品的双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）的合成方法,此合成方法以 n-(2,6-二氯苯基)吲哚-2,3-二酮为原料，合成原料易得，操 作简单，反应温和可控，生成的产物纯度高，达 99%以上，可以直接作为对照品用于双氯芬 酸钠成品的杂质含量测定及质量研究。

2、为实现本发明的目的，本申请公开了一种合成双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-n-（2,6- 二氯苯基）吲哚-2-酮）的方法，包括以下步骤： 步骤一： 将 n-(2,6-二氯苯基)吲哚-2,3-二酮溶解在有机溶剂中后，加入金属还原剂，使 n-(2,6-二 氯苯基)吲哚-2,3-二酮 3位上的酮基还原为羟基，生成 3-羟基-n-(2,6-二氯苯基)吲哚-2- 酮； 步骤二： 说 明 书3 100002 2023.03 将步骤一中得到的 3-羟基-n-(2,6-二氯苯基)吲哚-2-酮溶解在碱溶液中，进行回流搅拌反 应，确保反应完全后静置冷却，使固体沉淀形成，将沉淀过滤并洗涤，然后干燥得到 2-((2,6- 二氯苯基)氨基)羟基苯乙酸钠； 步骤三：将步骤二中得到的产物加入催化剂及氯化剂在常温下搅拌反应，确保反应完全，减 压蒸馏去除过量的氯化剂，将残留物溶解于二氯甲烷溶剂中，水洗有机相后浓缩，使用柱层 析的方法进行纯化，得到 3-氯-n-(2,6-二氯苯基)吲哚-2-酮。

3、进一步的，步骤一中，所述有机溶剂为甲醇、无水乙醇或四氢呋喃，所述金属还原剂 为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的一种或几种。

4、进一步的，步骤一中，反应的温度范围为-20℃∽40℃。

5、进一步的，步骤一中，萃取剂为二氯甲烷，所述重结晶溶剂为甲醇。

6、进一步的，步骤二中，回流搅拌反应的反应温度在 80-110 摄氏度之间。

7、进一步的，步骤二中，碱溶液为氢氧化钠或氢氧化钾等，碱溶液的浓度在 10-30%之间。

8、进一步的，步骤三中，所述氯化剂为氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷。

9、进一步的，步骤三中，氯化反应时使用的催化剂为吡啶、4-二甲胺基吡啶或 dmf（n,n-二甲基甲酰胺）。

10、以下示出了本发明提供的双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）典型合成路线：

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12、包括以下步骤：

13、 第一步，化合物 3-羟基-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮的制备：n-(2,6-二氯苯基) 吲哚-2,3-二酮在四氢呋喃或醇类溶剂中由硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂等金属还原剂作用 下，将 3 位的酮基还原为羟基，溶剂优选使用四氢呋喃，金属还原剂优选使用硼氢化钠，反 应温度 10℃左右，检测反应结束后加水中止反应，二氯甲烷萃取后蒸除溶剂，残留物用甲醇 重结晶，得产物 3-羟基-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮。

14、第二步，2-（（2，6-二氯苯基）氨基）羟基苯乙酸钠的制备：将上步制得的 3-羟基 -n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮溶于 10%的氢氧化钠水溶液中，回流搅拌 5 小时，过滤， 滤液加入氢氧化钠，冷却析出固体，过滤干燥得产物。

15、第三步，化合物双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）的制备： 将上步产物溶于氯化亚砜，反应时加入少量吡啶作为催化剂，常温搅拌反应完全后，减压蒸 除过量的氯化亚砜，加二氯甲烷溶解，水洗有机相，有机相浓缩柱层析得产物。

16、本发明的积极有益技术效果在于：本发明以 n-（2,6-二氯苯基）吲哚 2,3-二酮为原 料，通过还原生成 n-（2,6-二氯苯基）-3-羟基-吲哚-2-酮，然后水解氯化生成双氯芬酸钠氯代杂质，各反应步骤反应条件温和可控，转化率高，生成的双氯芬酸氯代杂质纯度可达99%以上，可以直接作为对照品用于双氯芬酸钠成品的杂质含量测定及质量研究。

技术特征：

1.一种制备双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1中所述的一种制备双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）的方法，其特征在于：步骤一中，所述有机溶剂为甲醇、无水乙醇或四氢呋喃，所述金属还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的一种或几种。

3.根据权利要求1中所述的一种制备双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）的方法，其特征在于：步骤一中，还原反应的温度范围为-20℃∽40℃。

4.根据权利要求1中所述的一种制备双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）的方法，其特征在于：步骤一中，萃取剂为二氯甲烷，所述重结晶溶剂为甲醇。

5.根据权利要求1中所述的一种制备双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）的方法，其特征在于：步骤二中，回流搅拌反应的反应温度在80-110摄氏度之间。

6.根据权利要求1中所述的一种制备双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）的方法，其特征在于：步骤二中，碱溶液为氢氧化钠或氢氧化钾，碱溶液的浓度在10-30%之间。

7.根据权利要求1中所述的一种制备双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）的方法，其特征在于：步骤三中，所述氯化剂为氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷。

8.根据权利要求1中所述的一种制备双氯芬酸钠氯代杂质（3-氯-n-（2,6-二氯苯基）吲哚-2-酮）的方法，其特征在于：步骤三中，氯化反应时使用的催化剂为吡啶、4-二甲胺基吡啶或dmf。

技术总结
本申请公开了一种合成双氯芬酸钠氯代杂质的方法，包括以下步骤：步骤一：将N‑(2,6‑二氯苯基)吲哚‑2,3‑二酮溶解在有机溶剂中后，加入金属还原剂，生成3‑羟基‑N‑(2,6‑二氯苯基)吲哚‑2‑酮；步骤二：将步骤一中得到的3‑羟基‑N‑(2,6‑二氯苯基)吲哚‑2‑酮溶解在碱溶液中，干燥得到2‑((2,6‑二氯苯基)氨基)羟基苯乙酸钠；步骤三：将步骤二中得到的产物加入催化剂及氯化剂在常温下搅拌反应，得到3‑氯‑N‑(2,6‑二氯苯基)吲哚‑2‑酮。本发明提供了一种双氯芬酸钠氯代杂质的合成方法,此合成方法以N‑(2,6‑二氯苯基)吲哚‑2,3‑二酮为原料，合成原料易得，操作简单，反应温和可控，生成的产物纯度高，达99%以上，可以直接作为对照品用于双氯芬酸钠成品的杂质含量测定及质量研究。

技术研发人员：刘康,苗冠武,宋晓星,杨向阳
受保护的技术使用者：河南东泰制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15