含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物的合成方法

本发明涉及一种含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物的合成方法。

背景技术：

1、苯并吡喃骨架是许多天然产物和药物分子中的重要结构，含有苯并吡喃骨架的分子一般具有多种生物活性，包括抗菌，抗病毒，抗结核，抗癌，抗hiv等。例如，具有代表性的含有苯并吡喃骨架的药物分子有vitamine和englitazone，分别具有抗氧化和降血糖的作用。此外，从紫荆树枝的丙酮提取物中分离得到了多种苯并吡喃衍生物，使用mtt法评估这些化合物的细胞毒性活性，结果表明，这些苯并吡喃衍生物对癌细胞具有较强的细胞毒性(phytochemistry,2008,69,2187–2192)。从乌弗菌茎部提取的苯并吡喃衍生物(uvafzlelin)对革兰氏阳性菌和抗酸菌具有抗菌活性(j.mol.struct.2022,1263,133012)。2013年，peter langer等人合成了一系列新的苯并吡喃衍生物，并且将部分化合物在mt-4细胞中对hiv-1和hiv-2进行了抑制活性筛选，基于mtt试验，初步体外抗hiv数据表明，这些衍生物具有一定的抗hiv活性。(z.naturforsch.2013,68b,229–238)。此外，砜衍生物常存在于天然产物、药物和生物活性分子中，被用于抗hiv、抗癌、抗牛皮癣、抗炎和抗抑郁。例如，具有代表性的含有砜单元的药物分子是dpp-iv抑制剂，eletriptan作为5ht1类激动剂，amisuldride作为精神药物，dapsone作为ards的治疗佐剂，和β-3肾上腺素受体激动剂的基序。2011年，romano silvestri等人合成的新的吲哚-2-羧酰胺环取代基吲哚芳基砜衍生物通过亚甲基/乙烯间隔物连接，在cem和pbmc细胞中有效抑制wt hiv-1的复制，抑制浓度在低纳摩尔范围内，在mt-4细胞中，某些化合物对突变体l100i和k103n rthiv-1株的抗病毒效果优于nvp和efv(j.med.chem.2011,54,1587–1598)。2021年，heng xu采用环化策略，设计并合成了两系列新型饱和和不饱和苯并环砜衍生物，作为有效的cxcr2拮抗剂用于癌症免疫治疗，进行了广泛的sar研究，结果在cxcr2β-抑制素测定中鉴定出许多ic50值低于100nm的化合物(j.med.chem.2021,64,16626–16640)。

2、对于含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物的合成方法报道几乎没有，因此提供一种含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物的合成方法是我们研究的重要课题之一，以填补该领域的空白。

技术实现思路

1、针对现阶段存在的不足，本发明提供了一种操作过程简单，条件温和，环保无污染的含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物的合成方法。

2、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

3、一种含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物的合成方法，包括以下步骤：以式(i)为反应底物，式(ii)为硫源，四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基碘化铵为卤素源，醋酸铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸铜或氯化铜作催化剂，叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过氧化氢异丙苯或过氧化苯甲酸叔丁酯作氧化剂，甲基磺酸、醋酸、三氟乙酸作酸，1,2-二氯乙烷、甲苯或乙腈作溶剂，于30℃在空气氛围下搅拌反应3小时获得产物式(iii)，其化学反应式如下：

4、

5、所述-r为氢、甲基中的一种；

6、所述-r1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲酸甲酯基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-萘基、3-吡啶基中的一种；

7、所述-r2为4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-萘基、环丙基.乙基、三氟甲基中的一种；

8、所述-r3为氢、甲基、氟中的一种；

9、所述-x为氯、溴、碘中的一种。

10、本发明采用的制备方法是，通过o-1,7-烯炔、亚磺酸钠和四丁基卤化铵在铜催化剂的促进下反应合成方法含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、产物易得等优点。

11、本发明的进一步设置，所述催化剂为醋酸铜。

12、本发明的进一步设置，所述氧化剂为过氧化苯甲酸叔丁酯。

13、本发明的进一步设置，所述酸为三氟乙酸。

14、本发明的进一步设置，所述溶剂为1,2-二氯乙烷。

15、本发明方法可以直接合成方法目标产物，无需分离中间产物，只需在空气氛围下搅拌反应既可获得目标物，产率最高可达到93％，大大简化了工艺工程，降低了能量消耗，产率优良；且反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它污染气体和液体，因此本发明减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，可以制备一系列含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物，该方法具有较好的底物普适性。如此本发明补充了现阶段制备含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物方法的空白，促进了含硫杂环化生物的发展，为开发含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物药物提供有力的保障。

16、

17、本发明机理阐述如下：首先，cu(oac)2与苯亚磺酸钠2a的配位，随后的分解产生磺酰基自由基并释放cu(i)。在氧化剂的存在下，cu(i)很容易被氧化成cu(ii)。随后，原位生成的磺酰基自由基攻击1,7-烯的c＝c键，产生烷基自由基a，该烷基自由基进行分子内6-endo-dig自由基环化，得到烯基自由基b。最后，中间体b被卤素原子快速捕获，得到磺化的苯并吡喃衍生物。

技术特征：

1.一种含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物的合成方法，包括以下步骤：以式（i）为反应底物，式（ii）为硫源，四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基碘化铵为卤素源，醋酸铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸铜或氯化铜作催化剂，叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过氧化氢异丙苯或过氧化苯甲酸叔丁酯作氧化剂，甲基磺酸、醋酸、三氟乙酸作酸，1,2-二氯乙烷、甲苯或乙腈作溶剂，于30℃在空气氛围下搅拌反应3小时获得产物式（iii），其化学反应式如下：

2.根据权利要求1所述含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物的合成方法，其特征在于：所述催化剂为醋酸铜。

3.根据权利要求1所述含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为过氧化苯甲酸叔丁酯。

4.根据权利要求1所述含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物的合成方法，其特征在于：所述酸为三氟乙酸。

5.根据权利要求1所述含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物的合成方法，其特征在于：所述溶剂为1,2-二氯乙烷。

6.根据权利要求1所述含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物的合成方法，其特征在于：反应结束后进行过滤，滤液使用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，合并的有机层使用旋转蒸发仪进行旋蒸，除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层分离，并经洗脱液进行淋洗，收集含有目标产物的流出液，合并流出液并经过真空浓缩除去溶剂获得目标产物。

技术总结
本发明涉及一种含硫烯基卤代苯并吡喃衍生物的合成方法，包括以下步骤：以O‑1,7‑烯炔为反应底物，亚磺酸钠为硫源，四丁基卤化铵为卤素源，醋酸铜作催化剂，过氧化苯甲酸叔丁酯作氧化剂，三氟乙酸作酸，1,2‑二氯乙烷作溶剂，于70℃在空气氛围下搅拌反应3小时。此合成方法具有原料廉价易得，操作简单，反应条件温和，底物普适性广，反应过程污染少等优点。

技术研发人员：张小红,夏凤萍,张兴国
受保护的技术使用者：温州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16