一种氘代化合物及其制备方法、药物和应用与流程

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种氘代化合物及其制备方法、药物和应用。

背景技术：

1、胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor，glp-1r）属于7次跨膜的g蛋白偶联受体b家族中的胰岛血糖系受体亚家族，表达于胰腺或胰腺外组织，所述胰腺外组织包括中枢神经系统、心血管及胃肠道等。人胰腺组织高表达glp-1r，胰高血糖素样肽-1 （glucagon-like peptide-1，glp-1）受体激动剂可与glp-1r结合从而促进胰岛素的合成与分泌，并刺激胰岛β细胞的增殖，还会抑制其凋亡。glp-1受体激动剂不但可以刺激人体胰岛素分泌，且降解速度较慢，并具备降低体重、改善血脂及降低血压的临床作用。

2、danuglipron（pf-06882961，2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]甲基]-1-[(2s)-2-氧杂环丁烷基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸）是由辉瑞公司开发的口服glp-1受体激动剂，目前完成了临床二期研究。临床结果显示，在二型糖尿病患者中，danuglipron显著降低患者的糖化血红蛋白（hba1c）、空腹血糖水平和体重。接受最高剂量danuglipron治疗患者的hba1c降低1.16个百分点，体重减少4.17公斤。但是，danuglipron易于代谢，因此需要的给药剂量较大，而大剂量给药易产生毒副作用。

技术实现思路

1、为了解决上述现有技术的问题，本发明提供一种氘代化合物及其制备方法、药物和应用，所述氘代化合物可作为glp-1受体激动剂，改善danuglipron的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

2、本发明通过以下技术方案实现：

3、一种氘代化合物，所述氘代化合物为式ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：

4、

5、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23和r24各自独立地为h或氘，且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23和r24不同时为h，n=2。

6、优选的，所述式ⅰ化合物为如下化合物中的一种：

7、

8、优选的，所述药学上可接受的盐为甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。

9、所述的氘代化合物的制备方法，包括：

10、

11、将式ⅰ-1化合物和式ⅰ-2化合物用第一溶剂溶解，加入第一催化剂，在氮气保护条件下进行加热搅拌反应，得到第一中间体；

12、将第一中间体和式ⅰ-3化合物用第二溶剂溶解，再加入第二催化剂，在氮气保护条件下进行加热反应，得第二中间体；

13、将第二中间体用第三溶剂溶解，再加入三氟乙酸，室温搅拌反应，然后萃取，得第三中间体；

14、将第三中间体用第四溶剂溶解，加入式ⅰ-4化合物和碳酸钾，加热搅拌反应，然后萃取，得第四中间体；

15、将第四中间体用第五溶剂溶解，加入lioh后，室温搅拌反应，反应完全后滴入hcl溶液，调节溶液ph值至3~4，有固体析出，收集固体，得式ⅰ化合物。

16、优选的，所述第一催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和碳酸铯；所述第二催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦和碳酸铯。

17、一种药物，由所述的氘代化合物添加或不添加药学上可接受的载体构成。

18、所述的氘代化合物在制备glp-1受体激动剂中的应用。

19、所述的氘代化合物在制备治疗二型糖尿病药物中的应用。

20、所述的氘代化合物在制备治疗超重或肥胖症药物中的应用。

21、所述的氘代化合物在制备治疗超重或肥胖症的相关性合并症药物中的应用。

22、与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

23、本发明提供的氘代化合物，是将danuglipron分子的一个或多个碳氢键用碳氘键替代，氘代化合物改善了原有danuglipron的药代动力学性质，克服了药物原有的易于代谢的缺陷，因而能够降低给药剂量和可能的毒副作用。

24、进一步的，本发明对化合物的不同位点进行了氘代，包括哌啶、吡啶、碳单键三个单元上的位点及各单元互相之间的组合位点，得到了八种效果优异的氘代化合物。

25、本发明所述的氘代化合物，可作为glp-1受体激动剂，用于制备治疗二型糖尿病、超重、肥胖症及超重或肥胖症的相关性合并症的药物。

技术特征：

1.一种氘代化合物，其特征在于，所述氘代化合物为式ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的氘代化合物，其特征在于，所述式ⅰ化合物为如下化合物中的一种：

3.根据权利要求1所述的氘代化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。

4.权利要求1所述的氘代化合物的制备方法，其特征在于，包括：

5.根据权利要求4所述的氘代化合物的制备方法，其特征在于，所述第一催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和碳酸铯；所述第二催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦和碳酸铯。

6.一种药物，其特征在于，由权利要求1~3中任意一项所述的氘代化合物添加或不添加药学上可接受的载体构成。

7.权利要求1-3任一项所述的氘代化合物在制备glp-1受体激动剂中的应用。

8.权利要求1-3任一项所述的氘代化合物在制备治疗二型糖尿病药物中的应用。

9.权利要求1-3任一项所述的氘代化合物在制备治疗超重或肥胖症药物中的应用。

10.权利要求1-3任一项所述的氘代化合物在制备治疗超重或肥胖症的相关性合并症药物中的应用。

技术总结
本发明提供一种氘代化合物及其制备方法、药物和应用，所述氘代化合物为式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立地为H或氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24不同时为H，n=2。所述氘代化合物可作为GLP‑1受体激动剂，其给药剂量小，毒副作用小。

技术研发人员：刘春河,郭炳华
受保护的技术使用者：药康众拓（北京）医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15