改进的促凝血抗体的制作方法

背景技术：

技术实现思路

1、本发明涉及化合物，其在患有凝血病的患者，特别是缺乏功能性fviii的患者，如a型血友病患者，包括具有抑制物的a型血友病患者中，充当凝血因子viii(fviii)的替代物。

2、因此，本发明的一个方面涉及能够增强fxa的生成并因此使缺乏功能性fviii的患者部分或完全恢复凝血的化合物。

3、在一个方面，所述化合物是抗体或其抗原结合片段。在一个这样的方面，所述化合物是多特异性抗体或其抗原结合片段，如双特异性抗体或其抗原结合片段。

4、在一个具体方面，本发明涉及在缺乏功能性fviii的患者如a型血友病患者中充当fviii的替代物的促凝血抗体或其抗原结合片段。

5、在一个这样的方面，所述抗体或其抗原结合片段能够结合fix(a)并增加fixa对fx的酶活性，任选地还能够结合fx。

6、在一个方面，本发明涉及能够结合fix(a)和fx(a)的促凝血抗体或其抗原结合片段，包括双特异性促凝血抗体或其抗原结合片段，其增加fixa对fx的酶活性。

7、在一个方面，本发明涉及能够与fix(a)和fx(a)结合的促凝血双特异性抗体或其抗原结合片段。

8、本发明的另一方面涉及作为促凝血抗体的一部分的单独组分(中间体)抗体或其抗原结合片段，如特定的抗fix(a)抗体或其抗原结合片段或特定的抗fx(a)抗体或其抗原结合片段。

9、本发明的另一方面涉及如本文公开的抗体或其抗原结合片段及其组分(中间体)的制备。

10、本发明的另一方面涉及与本文公开的促凝血抗体或其抗原结合片段竞争结合fix(a)和/或fx(a)的抗体。

11、本发明的另一方面涉及与本文公开的促凝血抗体或其抗原结合片段共有fix(a)和/或fx(a)上的表位残基或表位热点残基的抗体或其抗原结合片段。

12、本发明的另一方面涉及本文公开的促凝血抗体或其抗原结合片段，其用于预防和/或治疗凝血病、伴随凝血病的疾病或由凝血病引起的疾病。在一个方面，该凝血病是具有或不具有抑制物的a型血友病。

13、本发明的又一方面涉及包含本文公开的促凝血抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其被配制用于递送所述抗体以供预防和/或治疗凝血病，如具有或不具有抑制物的a型血友病，以及具有其内容物的注射装置。

14、本发明的另一方面涉及试剂盒，其包含(i)本文公开的抗体或其抗原结合片段，如双特异性抗体，和(ii)使用说明书。

15、本发明还可以解决从示例性实施方案的公开内容中将会明显看出的其他问题。

技术特征：

1.双特异性抗体或其抗原结合片段，其能够与fix(seq id no:1)和/或其活化形式(fixa)结合，并且能够与fx(seq id no:2)和/或其活化形式(fxa)结合，其中

2.根据权利要求1所述的双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗fix(a)抗体或其抗原结合片段包含

3.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段的同种型是igg1或igg4。

4.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是促凝血抗体或其抗原结合片段。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段能够刺激fixa的酶活性。

6.药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任一项的双特异性抗体或其抗原结合片段，以及一种或多种药学上可接受的载体。

7.试剂盒，其包含：(i)根据权利要求1-5中任一项的双特异性抗体或其抗原结合片段或根据权利要求6的药物组合物，以及(ii)使用说明书。

8.根据权利要求1-5中任一项的双特异性抗体或其抗原结合片段或根据权利要求6的药物组合物用于制备治疗凝血病或凝血障碍的药物的用途。

9.根据权利要求1-5中任一项的双特异性抗体或其抗原结合片段或根据权利要求6的药物组合物用于制备治疗具有或不具有抑制物的a型血友病的药物的用途。

10.能够与fix(seq id no:1)和/或其活化形式(fixa)结合的抗体或其抗原结合片段，其包含重链和轻链，其中

11.根据权利要求10的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：

12.根据权利要求10的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：

13.根据权利要求11的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含由seq id no:51表示的重链可变域和由seq id no:55表示的轻链可变域。

14.根据权利要求10-13中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是用于制备双特异性抗体的中间体，该双特异性抗体能够与fix和/或其活化形式(fixa)结合，并且能够与fx(seq id no:2)和/或其活化形式(fxa)结合。

15.根据权利要求10-14中任一项的抗体或其抗原结合片段用于制备治疗凝血病或凝血障碍的药物的用途。

16.根据权利要求10-14中任一项的抗体或其抗原结合片段用于制备治疗具有或不具有抑制物的a型血友病的药物的用途。

技术总结
本发明涉及能够结合凝血因子IX(FIX)和/或其活化形式因子IXa(FIXa)且能够结合因子X(FX)和/或其活化形式因子Xa(FXa)并促进FIXa对FX的激活的多特异性促凝血抗体，结合其表位或其部分的抗体，以及用于治疗患有诸如A型血友病等凝血病的受试者的方法和组合物，以及试剂盒、制备方法和使用方法。

技术研发人员：K·索恩,B·G·汉森,L·B·约翰逊,M·N·哈恩达尔,杨志茹,H·奥斯特加德,P·J·格雷森,E·乔安森,M·G·拉什,陈建和,A·斯文森,朱海隼,周蓉
受保护的技术使用者：诺和诺德股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22