具有自动采样的操纵装置的屏障系统和自动采样的方法与流程

在例如制药生产设备等中进行微生物监测时，经常使用培养皿和接触样品。这些是装满营养培养基(例如琼脂)并带有盖子的塑料盘。培养皿用于监测空气，而接触样品用于监测表面。

背景技术：

1、为了能够在表面上采样，接触样品设计成使营养培养基稍微突出于塑料盘的边缘(下面称为底部)。两种微生物样品(培养皿和接触样品)在尺寸和形状上有所不同，但两者通常都是以10个一叠的形式提供，经过三重消毒，包装在管状铝箔袋中。

2、装有微生物样品的袋子被带入制药生产设备中使用，在那里通过手套口拆包或自动地拆包。最后，它们准备好进行监测，例如在料仓中准备好。

3、作为制药生产设备“良好生产规范”的一部分，通常在生产结束后采集接触样品，以拾取可能存在于表面的任何微生物(例如真菌或细菌)，随后在孵化器中孵化它们。

4、在目前已知的制药生产设备中，这一过程是在生产结束后由操作人员手动进行的。在具有屏障系统、例如可以设计成隔离器的生产设备中，这是由使用手套口进入设备的操作员完成的。操作员从例如料仓中取出未使用的接触样品。操作员从样品上取下盖子，通过将托盘压在待测试的表面上来进行样品采集。之后，操作人员将盖子放回托盘上，并给接触样品贴上标签(例如，何时采集的样品，在工厂的哪个位置)。通常情况下，样品最后会被放回料仓中。

5、记录采样的位置是非常重要的，因为接触样品也被用来证明消毒和净化措施的有效性，例如在关键生产区域用过氧化氢(h2o2)进行净化循环。只有在没有漏洞和错误的情况下记录了在哪个位置采集的样品，才能在孵化检测到微生物时，有针对性地释放或阻断批次，或改进净化和消毒措施。

6、在所有指定位置进行接触采样后，可以打开生产设备，取出装有微生物样品的料仓，并在实验室中对微生物样品进行培养。

7、可以通过例如带双门的rtp传输系统(所谓的快速传输端口，由α端口和β容器组成)将微生物样品从生产设备中取出，这样就不必通过可能的非无菌室进行运输。然而，由于样品是由盖子封闭的，在实践中，它们通常是在门打开的情况下从工厂中取出，并被带到实验室中。

8、以前的解决方案具有一个缺点，即在表面采样需要操作人员通过手套介入生产设备。然而，手套口对机器来说是一种可能的污染风险，因此对待处理的产品也是如此。此外，由于采样时戴着手套，存在污染的风险，因此会错误地认为设备在之前的生产过程中被污染了。由于这个原因，在现代制药生产设备中，优选地是在屏障系统中免除手套口。这被称为无手套屏障系统或“无手套隔离器”。然而，如果没有手套口，操作者就不可能在表面采样。在表面采样之前也不可能打开门，因为这可能会导致设备受到来自外部的污染，而这种污染在生产过程中还没有出现。

9、此外，以前的解决方案(通过操作人员和手套口)进行接触采样，其缺点是不能重复，因为关键表面的采样是由操作人员进行的，他并不总是在完全相同的位置采样，也不总是在相同的时间内以完全相同的力将接触盘压靠在表面上。因此，每个样品的采样条件都不同。

10、此外，操作人员在记录采样位置时有可能出错，而且以后可能无法将各个样品分配到采样位置。

技术实现思路

1、本发明的任务是提高制药生产设备表面采样的可靠性。

2、本发明能够在制药设备的表面上实现完全自动化和可重复的采样，而不需要操作人员的任何干预。在具有手套口的屏障系统的传统设备中，使用本发明可以最大限度地减少操作人员的处理步骤，并且可以可重复地进行接触采样，并且没有错误的记录。

3、本发明提供了一种用于此目的的屏障系统。这个屏障系统特别可以是隔离器。该屏障系统是生产设备的一部分或为其提供。该生产设备特别是制药生产设备。该屏障系统也可以是限制进入的屏障系统(rabs)。rabs将产品和工艺与生产环境和用户进行物理分离，从而确保对产品和操作人员的高度保护。这通常是带有玻璃板的保护罩，在被分离的区域内普遍存在着定向气流，但被分离的区域并不是完全封闭的；空气可以向下(例如，就在桌面之上)流向外部。

4、屏障系统可以是封闭的并具有封闭的区域，在封闭的区域中提供无菌环境。屏障系统也可以是开放的(rabs)，具有不完全封闭但提供无菌环境的分离区域(这里的无菌程度通常低于具有封闭区域的系统，但在下文中我们将在两种情况下都提到无菌环境)。

5、根据本发明，可以这样设置，即操纵装置和接触样品保持器布置在封闭或分离的区域中。接触样品保持器设计成可提供至少一个样品。操纵装置设计成可自动从接触样品保持器上移除并打开所提供的接触样品，并在封闭或分离的区域中的表面区段可重复地进行采样。可重复性是指操纵装置能够以相同的采样参数重复采样过程，例如以相同的压力持续时间和相同的样品压力。采样参数特别是被存储和/或可以被读出。操纵装置设计成可自动进行这些步骤，即不需要人的干预，例如通过手套口干预，或者也可以设置为采样时不需要直接控制，而是在预定的序列框架内进行。例如，可以使用机械臂。特别是，操纵装置可以从多个采样位置采样。

6、本发明意义上的接触样品包括底部，底部上放置有营养培养基、特别是琼脂。在初始状态下，接触样品以盖子封闭。

7、打开接触样品的方法是将盖子从接触样品的底部移除。

8、采样是通过将待采样的位置与接触样品的营养培养基接触来完成的。特别是，设想在采样前，接触样品以营养培养基向下、底部向上排列(通过操纵装置)，然后移动到待采样的表面上，特别是以垂直于营养培养基表面的运动方式移动。特别是在预定的压力下和/或在预定的时间内，使待采样的表面与营养培养基接触。

9、因此，任何存在于被采样表面的细菌都会被施加到营养培养基上，并且可以被检测出来，而不需要操作者在封闭或分离的区域内进行干预。因此，无菌环境的污染可以被检测出来。

10、特别是，本发明使控制采样(精确的压力和精确的按压时间)成为可能。

11、还可以这样设置，即操纵装置设计成在采样期间直接抓取接触样品。这代表了一种特别简单的采样方式，并将设计工作降至最低。

12、另外，也可以这样设置，即操纵装置设计成在从接触样品保持器(可以设计成例如料仓)中移除接触样品后将其送到样品载体，并在采样期间移动样品载体。特别是，样品载体可以设计成可高压灭菌。与手动采样所需的手套口只能以过氧化氢(h2o2)进行净化相比，装置的高压灭菌减少了装置、产品或样品造假的污染风险。

13、样品载体的任务是安全地保持和保留接触样品，并简化接触样品在表面的压靠。特别是，接触样品的底部可以平放在样品载体上，或者样品载体可以具有相应的接触表面。通过这种方式，可以有效地防止接触样品或其底部在被压靠到待采样的表面时被损坏。

14、接触样品在接触样品保持器上的保持可以通过力配合或形状配合或通过力配合和形状配合的组合来实现。装置和接触样品之间的力配合可以通过例如微结构的聚合物膜或真空吸盘来实现。形状配合可以通过例如样品载体上的抓取指状物来实现。抓取指状物可以扩展并形成为具有凹部，接触样品可以接合到凹部中。

15、指状物可以围绕接触表面周向分布。接触表面可以以刚才提到的微结构聚合物膜覆盖。接触表面可以包括真空吸盘的抽吸口。真空管线的连接可以布置在样品载体的与接触表面相反的一侧。

16、该装置还可包括盖子操纵装置。盖子操纵装置可布置用于移除和/或放置由操纵装置持有的样品的盖子或布置在样品载体上的盖子。盖子操纵装置可以设计成气缸。

17、还可以这样设置，即操纵装置包括具有两个抓爪的抓取器，这两个抓爪可以彼此朝向或背离的移动。在这种情况下，抓取器可以布置在操纵装置的抓取构件上，该抓取构件可以至少枢转90°、特别是180°、特别是360°。这使得抓取器能够以特别灵活的方式使用。抓取器的抓爪特别是可以设计成与接触样品互补(弯曲的，因为这些样品通常是圆形的)。

18、操纵装置的抓爪可以特别设计成包括与接触样品的滚圆形互补的区段和/或包括与样品载体的可抓取区段的形状互补的区段。样品载体和操纵装置也可以具有耦接装置，通过该耦接装置，样品载体可以在限定的位置和定向上与操纵装置可释放地连接。例如，这可以通过形状配合的后握把来实现。样品载体可以包括槽状凹部，操纵装置的互补耦接装置可以被引入槽状凹部中，据此操纵装置的耦接装置可以在耦接状态下接合在槽状凹部之后。

19、还可以这样设置，即接触样品保持器包括用于样品载体的保持器。这样，样品载体布置成靠近接触样品保持器并处于限定的位置中。操纵装置可以从接触样品保持器中移除接触样品，并将其放在样品载体上、特别是其接触表面上。特别是，接触样品可以以力配合和/或形状配合的方式保持在接触表面上(如上所述，例如，通过真空、微结构聚合物膜和/或抓取指状物或其它可以以形状配合方式抓取接触样品的形状配合元件)。然后，操纵装置可以移除接触样品的盖子。然后，操纵装置可以拿起样品载体或接触样品，进行表面采样。

20、还可以这样设置，即接触样品保持器设计成可以容纳多个接触样品，并且接触样品可以在接触样品保持器中水平地布置。通过这种方式，接触样品很容易被接触到，并且可以按时间顺序用于采样。

21、可以这样设置，即屏障系统包括检测装置，该检测装置设计用于检测接触样品的识别特征，特别是将所识别的接触样品与采样的时间和/或位置相关联。在这种情况下，还可以这样设置，即检测装置包括条形码阅读器、rfid阅读器或数据矩阵码(data matrixcode)阅读器，其适合于读取接触样品上、接触样品中或接触样品处的相应代码。因此，识别特征可以是可读地附着在接触样品上、中或处的条形码或datamatrixcode或rfid特征，而检测装置可以包括或是相应的阅读器。这样，特定的采样过程(采样的时间和位置)可以通过其识别特征分配给可精确识别的接触样品。这使得采样的可追溯性和可记录性达到了很高的程度。

22、如前所述，接触样品可以包括rfid芯片。在rfid芯片上，可以提供识别功能。然而，该rfid芯片可以替代或另外地包括其它信息和/或信息可以存储在rfid芯片上。

23、可以这样设置，即检测装置设计成检测样品采集的位置和/或时间。还可以这样设置，即屏障系统包括数据处理系统，该数据处理系统配置成在接触样品或其识别特征的数据记录中分配采样的位置和/或时间，并在必要时将其存储并保存在数据库中。

24、可以这样设置，即屏障系统配置成无手套口的。本发明使手套口成为多余的。手套口是屏障系统的薄弱环节。不使用它们可以提高屏障系统的可靠性。

25、如上所述，本发明还涉及一种在屏障系统的封闭或分离的区域内自动采样的方法。该屏障系统特别是生产设备的隔离器，该生产设备特别是制药生产设备。在封闭或分离的区域中提供无菌环境。该方法可用于可靠地监测、记录和确保无菌环境的质量。

26、至少一个操纵装置被布置在封闭或分离的区域中。此外，在封闭或分离的区域内提供接触样品。

27、在根据本发明的方法的范围内，操纵装置抓取所提供的接触样品。操纵装置打开接触样品。操纵装置因此进行这样的工作步骤，在该步骤中，接触样品的盖子被移除，以便接触样品的营养培养基可以被接触。操纵装置使用打开的接触样品自动地在封闭或分离的区域中的表面区段进行采样。在采样过程中，接触样品或其营养培养基被带入与待采样的表面接触。采样是以可重复的方式进行的。因此，采样参数是可重复的。第二次采样可以以同样的参数来进行。

28、根据本发明，特别可以这样设置，即在第一生产间隔之后，通过刚才描述的方法或后面描述的实施例或具有两个操纵装置的替代方法进行第一采样。该第一采样是以第一采样参数进行的。在第二生产间隔之后，通过刚才描述的方法或后面描述的实施例或具有两个操纵装置的替代方法进行第二采样。这个第二采样是以第二采样参数进行的。第一和第二采样参数可以包括至少一个、优选地是多个相同的采样参数，优选地是采样参数都是相同的。采样参数可包括以下参数中的一项或多项：样品接触压力、样品接触时间、采样位置。

29、根据本发明，为实施该方法，可以这样设置，即操纵装置在抓取接触样品后将其放在样品载体上。样品载体特别是以力配合和/或形状配合的方式保持接触样品。放在样品载体上后，操纵装置打开接触样品。为了采样，操纵装置可以抓住样品载体，并将样品载体连同保持在其上的样品载体移动到封闭或分离的区域中的待采样的表面区段并进行采样。为此，接触样品或其营养培养基被带入与待采样的表面接触。放置有接触样品的样品载体通过操纵装置被移动。

30、在采样过程中，操纵装置也可以将接触样品或在之上保持有接触样品的样品载体定向成使接触样品的样品表面与被采样的表面区段的表面平行地排列。然后，接触样品可以通过平移运动被压靠在采样的表面区段的表面上，特别是以限定的压力和/或限定的时间进行压靠。平行的定向使得按压的动作特别简单。

31、操纵装置也可以在采样后重新密封接触样品。为此，操纵装置可以放下接触样品或保持有接触样品的样品载体，并将其放在盖子上。如果有必要，操纵装置可以拿起接触样品或保持有接触样品的样品载体，并将其送入下一个工作步骤。例如，接触样品可以被送入样品的储存区，或送入气闸，以便从封闭或分离的区域中移除。

32、可以这样设置，即操纵装置在采样前或采样后将接触样品送到检测装置。该检测装置检测接触样品的识别特征。然后，该识别特征可以与采样相关联，特别是与其时间和/或位置相关联。识别特征可以是条形码或数据矩阵代码(接触样品也可以包括rfid芯片，其以可读的方式提供识别特征)。检测装置可以是或包括摄像头和/或条形码和/或数据矩阵码阅读器或rfid阅读器。特别是，识别特征可以与描述采样特征的数据、特别是其时间和/或位置(在封闭或分离的区域的采样位置)一起存储在数据处理系统中。例如，识别特征可以与描述采样特征的数据一起存储在表中。这有利于自动记录各个采样的情况。

33、可以这样设置，即操纵装置在采样前将接触样品从接触样品保持器上移除，和/或在采样后将其供应给接触样品保持器。接触样品保持器可以是类似于架子的设计，其具有用于多个接触样品的隔间或保持器。例如，接触样品保持器可以通过气闸被插入封闭或分离的区域或从中移除，其中样品保持在接触样品保持器中。为此，接触样品保持器可以可拆卸地固定在封闭或分离的区域内。

34、如上所述，本发明还涉及一种在屏障系统的封闭或分离的区域内自动采样的方法，其中，至少两个操纵装置布置在封闭或分离的区域中。该屏障系统可以是独立器。屏障系统是生产设备的一部分，特别是药品生产设备的一部分。在封闭或分离的区域提供无菌环境。在封闭或分离的区域提供接触样品。已经提到的关于具有一个操纵装置的方法和关于屏障系统的其它实施例也可以理解为具有至少两个操纵装置的方法的其它实施例。

35、该方法包括以下步骤：

36、操纵装置中的一个抓取所提供的接触样品；

37、操纵装置中的一个打开所提供的接触样品；

38、操纵装置中的一个以接触样品在封闭或分离的区域中的表面区段进行采样。该方法可选地包括以下步骤中的一个或多个：采样后封闭接触样品；抓取接触样品后将其放置在样品载体上，该样品载体可以保持接触样品、特别是以力配合和/或形状配合的方式保持；抓取样品载体用于采样，并将样品载体连同保持在其上的接触样品移动到封闭或分离的区域中的表面区段，随后进行采样。在这方面，该方法规定，每个操纵装置执行该方法的至少一个步骤。例如，可以设想，第一操纵装置从接触样品保持器中移除接触样品，而第二操纵装置接收样品载体，第一操纵装置将接触样品放置在样品载体上并移除盖子。然后，第二操纵装置以被样品载体保持的样品进行采样。采样后，第一操纵装置可以把盖子放回原处，从样品载体上移除接触样品，并将其送回接触样品保持器或屏障系统的气闸。

39、使用两个操纵装置进行分工的好处是可以更快速地进行操作，而且操纵装置的作用半径比单个操纵装置的作用半径大。

40、特别是在本发明的范围内，检测装置的检测区域覆盖了操纵装置的作用半径，或者操纵装置可以将接触样品送到检测装置的检测区域。对采样进行记录是有利的，因为这可以安全、可靠地记录封闭或分离的区域的状态。

41、操纵装置可以始终以相同的力将接触样品压靠到表面上，例如通过力传感器控制的力，或者借助于弹性元件控制的位移。因此，采样的可重复性可以进一步提高。

42、力传感器或弹性元件可以布置在操纵装置或样品载体中。本发明的范围还包括力和位移控制的组合。在这个过程中产生的数据、例如接触力和时间也可用于记录。

43、以限定的力压住接触样品可以帮助防止营养培养基、例如琼脂从样品中掉出来。这种情况在操作人员手工采样时偶尔会发生，并干扰生产过程或采样，而采样通常在生产后进行。

44、在本发明的范围内，还特别设想操纵装置可以对封闭或分离的区域内不同布置的多个采样点进行采样。

45、可以提供检测装置或其它的监测装置，并设计成在采样后检查营养培养基是否仍存在于接触样品中。例如，该监测装置可以设计成摄像系统。如果检测到样品中没有营养培养基，可以重复采样，例如在预定的其它位置处采样。

46、根据本发明，特别是在第一生产间隔之后，通过刚才描述的方法之一(具有一个操纵装置的方法或具有两个操纵装置的方法)进行第一采样。这个第一采样是用第一采样参数进行的。采样参数是表征采样的参数。在采样参数的基础上，可以追踪到采样的方式。在第二生产间隔之后，使用刚才描述的方法之一(具有一个操纵装置的方法或具有两个操纵装置的方法)进行第二采样。这第二采样是用第二采样参数进行的。第一和第二采样参数因此包括至少一个、优选地是多个相同的采样参数，优选地是采样参数都是相同的。采样参数可包括以下参数中的一项或多项：样品接触压力、样品接触时间、采样位置。

47、第一生产间隔和第二生产间隔特别可以是等长的。第一和第二采样特别是可以在相同时间的操作之后进行。

48、特别是，采样参数可以存储在相应使用的接触样品的rfid芯片上并从该芯片中读取。