一种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法

本专利申请涉及有机化合物合成，更具体地，涉及一种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法。

背景技术：

1、胺，作为多功能砌块和无处不在的结构骨架，广泛存在于制药、材料和生命科学中。除氨基酸外，苄胺、苯乙胺和苯丙胺衍生物也可作为药物的重要前体，如ampicillin(广谱β-内酰胺类抗生素，可对抗多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌)、formoterol(用于治疗慢性阻塞性肺疾病)、neupro(用于治疗帕金森)、duloxetine(可作用于治疗广泛性焦虑症)、cinacalcet(用于心血管疾病研究)、tolterodine(一种有效的毒蕈碱受体拮抗剂，体内对膀胱具有选择性)。

2、此外，炔烃是合成化学和材料化学中最具有价值的官能团之一，是极其重要的合成子，它们可以广泛转化为多种官能团或分子核心骨架，在药物、天然产物以及材料领域具有广泛的应用。众多人名反应，如sonogashira偶联、larock吲哚合成、click反应、烯炔及炔烃的复分解反应等，体现了炔烃官能团的转化和应用潜力。因此，向分子中位点选择性地引入炔基是十分具有理论和实用价值的。

3、近年来，过渡金属催化胺的衍生物直接地c―h键与炔基卤化物、高价碘炔基化试剂或末端炔烃的氧化偶联功能化反应已成为合成化学中一个迅速发展的领域。为了调控金属催化剂的反应活性和胺类底物的区域选择性，合成化学家们在催化体系、导向基和配体设计方面付出了巨大的努力。然而，刚性的强配位双齿导向基，如吡啶、喹啉、噁唑、三氮唑衍生的胺或酰胺类导向基，将很难去除或进一步转化；余金权课题组发展的多氟苯酰胺导向基虽然解决了导向基难以脱除的问题，但由于多氟苯胺价格昂贵且不容易获得，该策略实用性存在一定的局限。因此，开发易得易转化的胺衍生物直接位点选择性地碳氢键官能化具有很大的合成实用性。

4、此外，促进导向策略下实现的位点选择性碳氢键活化反应的基础，其主要利用原位的环金属化，而经典的环金属化往往在动力学和热力学上有利于原位生成5元环和6元环金属物种，而7元环金属物种在动力学和热力学上都是不利的。这也使得，远程导向控制的位点选择性碳氢键活化至今仍极具挑战性。

5、综上，尽管苯甲酰胺、苯甲胺和苯乙胺衍生物的芳环邻位炔基化反应已经取得重大进展，但实现更远程的γ-芳基丙胺衍生物的c(sp2)―h键活化炔基化鲜有报道。

6、专利申请内容

7、为克服现有技术存在的至少一个问题，本专利申请提供了一种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法。该制备方法通过二价钯催化、氨基酸配体协助，使用简单易得的三氟甲磺酰芳丙胺与炔卤试剂作为反应底物，以良好的产率及位点选择性地快速构建各种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物。

8、本专利申请提供了一种弱配位的三氟甲磺酰胺导向的远程芳环碳氢键炔基化的方法及相关化合物的制备与转化，且易转化的三氟甲磺酰胺导向基和炔烃官能团还可以进一步修饰与应用，快速构建多取代芳烃类化合物的分子库。

9、本专利申请的制备方法中，可能的反应机理流程图如下:

10、

11、具体机理：三氟甲磺酰芳丙胺化合物ii在二价钯催化剂、n-叔丁氧羰基-l-亮氨酸(mpaa)、碱的共同作用下得到中间体a，使三氟甲磺酰芳丙胺芳环上的c(sp2)―h键活化，形成7元环状金属中间体b，随后可能经历以下两种路径：1)炔溴试剂iii对中间体b氧化加成生成四价钯物种c，还原消除得到所需的炔烃化合物i；2)炔溴试剂iii迁移插入到中间体b形成9元环钯物种c’，反式β-溴消除释放所需的炔烃化合物i。最后，在卤离子攫取剂的作用下使催化剂再生完成催化循环。

12、为解决上述技术问题，本专利申请采用的技术方案是：

13、一种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法，包括以下步骤：在惰性溶剂中，且在二价钯催化剂催化以及单保护氨基酸配体的促进作用下，将三氟甲磺酰芳丙胺化合物(式ii)与炔基溴化合物(式iii)进行反应，得到含炔和胺官能团多取代芳香化合物(式i)，反应方程式如下：

14、

15、其中，ar为邻位、间位、对位及多取代的芳环化合物、稠环化合物或杂环化合物；r1为h、烷基、酯基，x为c或o原子；r2为三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基保护的烷基醇或芳基醇取代基。

16、与现有技术相比，本专利申请的有益效果是：

17、本专利申请提供的含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法具有导向基易得易转化、原子步骤经济性好、克服胺远程碳氢键活化官能化困难的特点，同时通过这种合成策略，向分子中引入易于后期修饰转化的炔烃类官能团，快速构建多取代芳烃类化合物的分子库。

技术实现思路

技术特征：

1.一种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法，其特征在于：在惰性溶剂中，且在二价钯催化剂催化以及单保护氨基酸配体的促进作用下，将三氟甲磺酰芳丙胺化合物(式ii)与炔基溴化合物(式iii)进行反应，得到含炔和胺官能团多取代芳香化合物(式i)，反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述的含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法，其特征在于：所述三氟甲磺酰芳丙胺化合物(式ii)与所述炔基溴化合物(式iii)的反应摩尔比为1:1.1～1:1.5。

3.根据权利要求1所述的含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法，其特征在于：所述二价钯催化剂的用量是所述三氟甲磺酰芳丙胺化合物(式ii)用量的2～10mol％。

4.根据权利要求1所述的含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法，其特征在于：所述单保护氨基酸配体为n-叔丁氧羰基-l-亮氨酸、n-叔丁氧羰基-l-丙氨酸、n-叔丁氧羰基-l-苯丙氨酸、n-乙酰基-l-缬氨酸、n-乙酰基-l-苯丙氨酸、n-乙酰基-l-叔亮氨酸中的任一种或其组合。

5.根据权利要求1所述的含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法，其特征在于：所述添加剂为乙酸钠、乙酸钾、三氟乙酸钠、特戊酸钠、丙酸钠、甘氨酸钠、1-金刚烷甲酸钠、2,4,6-三甲基苯甲酸钠中的任一种或几种。

6.根据权利要求1所述的含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法，其特征在于：所述卤离子攫取剂为乙酸银、碳酸银、氧化银、三氟乙酸银中的任一种或几种，和/或；

7.根据权利要求1所述的含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法，其特征在于：所述惰性溶剂为1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、n,n’-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈的任一种或几种。

8.根据权利要求3所述的含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法，其特征在于，所述二价钯催化剂为：乙酸钯、氯化钯、双三苯基膦合二氯化钯、二乙腈合二氯化钯中的任一种或其组合。

9.根据权利要求8所述的含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法，其特征在于：所述反应在80～120℃下进行；所述反应进行6～24小时。

10.根据权利要求1所述的含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法，其特征在于：包括以下具体步骤：

技术总结
本专利申请提供了一种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法。具体地，在惰性溶剂的条件下，通过二价钯催化、氨基酸配体促进的三氟甲磺酰芳丙胺的C(sp<supgt;2</supgt;)―H键活化，经7元环状金属中间体，随后与炔基化试剂偶联，快速构建各种含炔和胺官能团多取代芳香化合物。易转化的三氟甲磺酰胺导向基和炔烃官能团均可以进一步修饰与应用，从而快速构建多取代芳烃类化合物的分子库。

技术研发人员：李先纬,陈小健,陈迁,霍延平
受保护的技术使用者：广东工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15