嘧啶并吡唑衍生物及其在医药上的用途

本发明属于生物医药，具体涉及一类嘧啶并吡唑衍生物及其在医药上的用途。

背景技术：

1、rna的动态修饰对生命体的许多生理过程例如细胞周期调控、细胞增殖分化起着至关重要的作用。对于真核生物，主要的rna修饰有n6甲基腺苷(n6-methyladenosine，m6a)、5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，m5c)以及n1甲基腺苷(n1-methyladenosine，m1a)，而m6a则是信使rna(message rna，mrna)修饰中最常见、最保守也是目前研究的热点之一。m6a的动态平衡在体内是至关重要的，这种平衡一旦打破会发生生理上甚至病理上的变化会导致例如乳腺癌、结肠癌、白血病等，同时也与许多心脑血管疾病、骨类相关疾病、糖尿病以及一些病毒感染疾病相关。

2、alkbh5是mrna的去甲基化酶，能修饰调控m6a水平。有研究表明alkbh5在急性髓系白血病中异常表达。因此，设计利用小分子抑制剂抑制alkbh5的酶催化活性进而阻断肿瘤的发生和发展，具有积极意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一类嘧啶并吡唑衍生物，该类化合物可作为alkbh5蛋白小分子抑制剂，在蛋白酶水平上抑制rna去甲基化酶，用于治疗rna去甲基化酶相关疾病。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、通式ⅰ所示的化合物、其药学上可接受的盐，或者溶剂化物，

4、

5、r1和r2彼此相同或者不同，各自独立选自氢，氨基，硝基，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，c1-c6烷基，c3-c6环烷基，c1-c6烷氧基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基；

6、r3选自氢，羟基，卤素，coor4，cor4，ocor4，conhr4，cool1r4，col1r4，ocol1r4和conhl1r4；其中：r4选自氢，c1-c6烷基，c3-c7环烷基，含氮或含氧的三至七元杂环，苯基或取代苯基；l1可选自c1-c3饱和碳链；

7、l选自c1-c6饱和碳链，c1-c6不饱和碳链，碳基链，酰胺键，酯键，氧醚，酮羰基，硫醚；

8、w、x和y彼此相同或者不同，各自独立选自碳，氮，氧或硫。

9、进一步地，r1选自氢，羟基，卤素，氰基，c1-c6烷基，c1-c6烷氧基；

10、r2选自氢，羟基，卤素，c1-c6烷基，c3-c6环烷基，c1-c6烷氧基；

11、r3选自氢，羟基，卤素，coor4，cor4，ocor4，conhr4，conhl1r4和cool1r4；其中：r4选自氢，c1-c6烷基，c3-c7环烷基，含氮或含氧的三至七元杂环，苯基或取代苯基；l1选自c1-c3饱和碳链；

12、l选自酰胺键，酯键，氧醚或酮羰基；

13、w、x和y彼此相同或者不同，各自独立选自碳或氮。

14、本发明同时包括通式ⅰ所示化合物药学上可接受的盐，及其溶剂化物，都与化合物有同样的药理功效。

15、同时本发明还公开了相关化合物的制备方法，所述制备方法例如如下所示方法a、b或c。

16、方法a包括以下步骤：

17、

18、方法b包括以下步骤：

19、

20、方法c包括以下步骤：

21、

22、方法d包括以下步骤：

23、

24、本发明的化合物可作为alkbh5蛋白小分子抑制剂，在蛋白酶水平上抑制rna去甲基化酶，可用于治疗急性白血病、肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、膀胱癌或宫颈癌。

技术特征：

1.通式ⅰ所示的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，

2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，

3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述药学上可接受的盐是通式ⅰ所示化合物的钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、锌盐、镁盐、葡甲胺盐、氨基丁三醇盐、二乙胺盐或乙醇胺盐。

4.一种药物组合物，其特征在于：含有权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。

5.权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备与alkbh5蛋白功能相关的适应症的治疗药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述与alkbh5蛋白功能相关的适应症为急性白血病、肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、膀胱癌或宫颈癌。

技术总结
本发明公开了一类嘧啶并吡唑衍生物及其在医药上的用途。所述嘧啶并吡唑衍生物为通式Ⅰ所示的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，本发明的化合物可作为ALKBH5蛋白小分子抑制剂，在蛋白酶水平上抑制RNA去甲基化酶，可用于治疗急性白血病、肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、膀胱癌或宫颈癌。

技术研发人员：尤启冬,郭小可,蒋政,王颖哲,李鸿宇,姜正羽,徐晓莉,王磊
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/8