METTL3抑制剂及其用途的制作方法

本发明涉及一类具有mettl3抑制活性的化合物及其在制备药物中的用途。

背景技术：

1、n6-甲基腺苷(m6a)作为真核细胞丰度最高的mrna修饰，其对于mrna的命运调控涉及其生物学的方方面面，包括剪接、转运、降解、翻译等(ying yang,cell research,2018,28,616-624)，从而在许多正常生物过程中发挥重要的作用，如组织发育、干细胞自我更新和分化、热休克或dna损伤应答等。m6a修饰机制在正常生物过程中如此重要，同时发现它与癌症的发生、发展和药物应答的关系也十分密切。

2、m6a由甲基转移酶复合物催化，其中甲基转移酶样3(mettl3)是唯一的催化亚基。近年来，越来越多的证据表明，mettl3在多种癌症类型中起着关键作用，这些癌症依赖于或独立于其m6arna甲基转移酶活性(chengwu zeng,j hematol oncol.,2020,13(1),117-131)。在大多数情况下，mettl3可通过在关键转录本上沉积m6a修饰来促进多种癌症(包括造血系统恶性肿瘤和实体瘤)的发生和发展，比如急性粒细胞白血病、肝癌、胃癌、肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等。其中，急性骨髓性白血病(aml)是一种由骨髓性白细胞(而非淋巴性白细胞)异常增殖导致的造血系统癌症。研究人员发现mettl3在aml的发生及发展中发挥着关键作用(nature medicine,2017,23:1369-1376)，当mettl3被抑制时，没有甲基被添加到rna中，这阻止了其必需蛋白的产生，因此导致aml细胞开始死亡。

3、英国剑桥大学的衍生公司storm therapeutics分别于2020年10月8日和2021年6月10日公开了一类mettl3小分子抑制剂专利(wo2020201773、wo2021111124)，用于治疗增殖性疾病，如急性髓细胞性白血病(aml)以及其他实体瘤和血液癌症。此外，2021年4月26日，英国剑桥大学及storm的研究人员在线发表了他们发现的mettl3特异性小分子抑制剂(eliza yankova,nature,2021,https://doi.org/10.1038/s41586-021-03536-w)，其中stm2457通过抑制mettl3酶活性，调控m6a水平，影响m6a阳性基因的翻译，从而抑制急性髓系白血病的进程。研究显示，stm2457在aml小鼠模型中能有效破坏白血病细胞的增殖和扩张，并显著延长小鼠寿命。此外，accent therapeutics也于2021年4月29日公开了两个mettl3小分子调节剂专利(wo2021079196、wo2021081211)，用于治疗mettl3介导的相关疾病。

4、基于mettl3在癌症中作用机制，mettl3作为治疗靶点吸引了越来越多的研究，但目前针对mettl3的临床应用仍处于起步阶段，亟需更多更有效的mettl3小分子抑制剂为临床提供更多选择。因此，有需要开发小分子mettl3抑制剂作为治疗mettl3活性异常疾病的潜在治疗药物。

技术实现思路

1、本发明提供了一种式i所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：

2、

3、其中，a环选自

4、x1、x2、x3、x4分别独立选自n或cra；

5、ra选自氢、卤素、氰基、硝基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-ora1、-c0～4亚烷基-sra1、-c0～4亚烷基-nra1ra2，或者，两个独立的ra与其相连的原子一起形成5～8元碳环基、5～8元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的ra3取代；

6、ra1、ra2分别独立选自氢、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基；

7、ra3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基；

8、r1、r2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-or11、-c0～4亚烷基-sr11、-c0～4亚烷基-nr11r12、3～8元环烷基、4～8元杂环烷基；或者，r1、r2与相连的原子一起形成3～8元碳环基、4～8元杂环烷基；

9、r11、r12分别独立选自氢、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基；

10、b环选自

11、y1选自o、s或nry1；

12、y2、y3、y4分别独立选自n或cry2；

13、ry1选自氢、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基；

14、每个ry2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-orb1、-c0～4亚烷基-srb1、-c0～4亚烷基-nrb1rb2；

15、rb1、rb2分别独立选自氢、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基；

16、c环选自3～10元碳环基、4～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环；其中，碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的rc取代；

17、每个rc分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝o、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-orc2、-c0～4亚烷基-oc(o)rc2、-c0～4亚烷基-src2、-c0～4亚烷基-s(o)2rc2、-c0～4亚烷基-s(o)rc2、-c0～4亚烷基-s(o)2nrc2rc3、-c0～4亚烷基-s(o)nrc2rc3、-c0～4亚烷基-s(o)(nh)rc2、-c0～4亚烷基-s(o)(nh)nrc2rc3、-c0～4亚烷基-c(o)rc2、-c0～4亚烷基-c(o)orc2、-c0～4亚烷基-c(o)nrc2rc3、-c0～4亚烷基-nrc2rc3、-c0～4亚烷基-nrc2c(o)rc3、-c0～4亚烷基-nrc2s(o)2rc3、-c0～4亚烷基-nrc2s(o)rc3、-c0～4亚烷基-p(o)rc2rc3、-c0～4亚烷基-p(o)(orc2)rc3、-c0～4亚烷基-p(o)(orc2)(orc3)、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的rc4取代；或者，两个独立的rc与相连的原子一起形成

18、rc2、rc3分别独立选自氢、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的rc4取代；

19、每个rc4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-orc5、-c0～4亚烷基-src5、-c0～4亚烷基-nrc5rc6；或者，两个独立的rc4与相连的原子一起形成

20、rc5、rc6分别独立选自氢、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基；

21、q选自化学单键或crq1rq2；

22、rq1、rq2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-orq3、-c0～4亚烷基-srq3、-c0～4亚烷基-nrq3rq4、3～8元环烷基、4～8元杂环烷基；或者，rq1、rq2与相连的原子一起形成3～8元碳环基、4～8元杂环烷基；

23、rq3、rq4分别独立选自氢、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基；

24、l选自5～10元芳杂环；所述的芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个独立的rl取代；

25、每个rl分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-orl2、-c0～4亚烷基-oc(o)rl2、-c0～4亚烷基-srl2、-c0～4亚烷基-s(o)2rl2、-c0～4亚烷基-s(o)rl2、-c0～4亚烷基-s(o)2nrl2rl3、-c0～4亚烷基-s(o)nrl2rl3、-c0～4亚烷基-s(o)(nh)rl2、-c0～4亚烷基-s(o)(nh)nrl2rl3、-c0～4亚烷基-c(o)rl2、-c0～4亚烷基-c(o)orl2、-c0～4亚烷基-c(o)nrl2rl3、-c0～4亚烷基-nrl2rl3、-c0～4亚烷基-nrl2c(o)rl3、-c0～4亚烷基-nrl2s(o)2rl3、-c0～4亚烷基-nrl2s(o)rl3、-c0～4亚烷基-p(o)rl2rl3、-c0～4亚烷基-p(o)(orl2)rl3、-c0～4亚烷基-p(o)(orl2)(orl3)、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的rl4取代；

26、rl2、rl3分别独立选自氢、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；

27、每个rl4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基；

28、z选自-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、5～10元芳杂环或-c0～4亚烷基-nrz1rz2；其中，所述的亚烷基、杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的rz3取代；

29、rz1选自-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的rz3取代；

30、rz2选自氢、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的rz3取代；

31、或者，rz1、rz2与相连的原子一起形成4～10元杂环烷基、5～10元芳杂环；其中，杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的rz3取代；

32、每个rz3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝o、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-orz4、-c0～4亚烷基-oc(o)rz4、-c0～4亚烷基-srz4、-c0～4亚烷基-s(o)2rz4、-c0～4亚烷基-s(o)rz4、-c0～4亚烷基-s(o)2nrz4rz5、-c0～4亚烷基-s(o)nrz4rz5、-c0～4亚烷基-c(o)rz4、-c0～4亚烷基-c(o)orz4、-c0～4亚烷基-c(o)nrz4rz5、-c0～4亚烷基-nrz4rz5、-c0～4亚烷基-nrz4c(o)rz5、-c0～4亚烷基-nrz4c(o)rz5、-c0～4亚烷基-nrz4c(o)rz5、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的rz6取代；

33、或者，两个独立的rz3与相连的原子一起形成5～8元碳环基、5～8元杂环烷基、苯环、5～6元芳杂环；其中，碳环基、杂环烷基、苯环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的rz6取代；

34、rz4、rz5分别独立选自氢、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-oh、-c0～4亚烷基-nh2、-c0～4亚烷基-nh(c1～6烷基)、-c0～4亚烷基-n(-c1～6烷基)(-c1～6烷基)、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的rz6取代；

35、每个rz6分别独立选自氢、-c1～6烷基、氨基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基；或者，两个独立的rz6与相连的原子一起形成

36、作为优选：x1、x2、x3、x4均选自n或cra；ra选自氢、卤素、氰基、-c1～6烷基、卤素取代的-c1～6烷基、-ora1、-sra1、-nra1ra2；或者，两个独立的ra与其相连的原子一起形成5～6元碳环基、5～6元杂环烷基、6元芳环、5～6元芳杂环；所述的碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的ra3取代；

37、ra1、ra2、ra3分别独立选自氢、-c1～6烷基。

38、作为优选：所述a环独立选自

39、

40、作为优选：r1、r2分别独立选自氢、卤素、-c1～3烷基、3～6元环烷基。

41、作为优选：b环选自

42、作为优选：c环选自3～10元单碳环基、6～10元稠碳环基、5～10元螺碳环基、5～10元桥碳环基、4～10元单杂环烷基、6～10元稠杂环烷基、5～10元螺杂环烷基、5～10元桥杂环烷基、苯环、萘环、5～10元单芳杂环、5～10元稠芳杂环；其中，碳环基、杂环烷基、苯环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立的rc取代；

43、每个rc分别独立选自氢、卤素、氰基、＝o、-c1～6烷基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、-c0～4亚烷基-orc2、-c0～4亚烷基-c(o)rc2、-c0～4亚烷基-c(o)orc2、-c0～4亚烷基-c(o)nrc2rc3、-c0～4亚烷基-nrc2rc3、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的rc4取代；

44、rc2、rc3分别独立选自氢、-c1～6烷基、卤素取代的-c1～6烷基、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的rc4取代；

45、每个rc4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-c1～6烷基、卤素取代的-c1～6烷基、、-c0～4亚烷基-orc5、-c0～4亚烷基-src5、-c0～4亚烷基-nrc5rc6；

46、rc5、rc6分别独立选自氢、-c1～6烷基、卤素取代的-c1～6烷基。

47、作为优选：c环选自9元稠杂环烷基、10元稠杂环烷基、苯环、萘环、5元单芳杂环、6元单芳杂环、9元稠芳杂环、10元稠芳杂环；其中，碳环基、杂环烷基、苯环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立的rc取代。

48、进一步地：c环选自

49、

50、

51、

52、

53、作为优选：rq1、rq2分别独立选自氢、卤素、-c1～3烷基、3～6元环烷基；

54、或者，rq1、rq2与相连的原子一起形成3～6元碳环基。

55、作为优选：所述的l选自y5选自o、s或nrl；y6、y7、y8、y9分别独立选自n或crl。

56、进一步地：所述的l选自、

57、所述的l可进一步任选被一个、两个、三个独立的rl取代；每个rl分别独立选自氢、卤素、-c1～4烷基、-c2～6烯基、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-c(o)nrl2rl3；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的rl4取代；

58、rl2、rl3分别独立选自氢、-c1～3烷基；每个rl4分别独立选自氢、卤素、氨基、羟基、-c1～3烷基。

59、作为优选：所述的l选自

60、作为优选：rz1选自-c1～6烷基、卤素取代的-c1～6烷基、-c0～4亚烷基-(3～10元单碳环基)、-c0～4亚烷基-(6～10元稠碳环基)、-c0～4亚烷基-(5～10元螺碳环基)、-c0～4亚烷基-(5～10元桥碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元单杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元稠杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(5～10元螺杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(5～10元桥杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元单芳杂环)、-c0～4亚烷基-(5～10元稠芳杂环)；其中，烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的rz3取代；

61、rz2选自氢、-c1～6烷基、卤素取代的-c1～6烷基、-c0～4亚烷基-(3～10元单碳环基)、-c0～4亚烷基-(6～10元稠碳环基)、-c0～4亚烷基-(5～10元螺碳环基)、-c0～4亚烷基-(5～10元桥碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元单杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元稠杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(5～10元螺杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(5～10元桥杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元单芳杂环)、-c0～4亚烷基-(5～10元稠芳杂环)；其中，烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的rz3取代；

62、每个rz3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝o、-c1～6烷基、卤素取代的-c1～6烷基、-c0～4亚烷基-orz4、-c0～4亚烷基-oc(o)rz4、-c0～4亚烷基-c(o)rz4、-c0～4亚烷基-c(o)orz4、-c0～4亚烷基-c(o)nrz4rz5、-c0～4亚烷基-nrz4rz5、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的rz6取代；

63、rz4、rz5分别独立选自氢、-c1～6烷基、卤素取代的-c1～6烷基、-c0～4亚烷基-oh、-c0～4亚烷基-nh2、-c0～4亚烷基-nh(c1～6烷基)、-c0～4亚烷基-n(-c1～6烷基)(-c1～6烷基)、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，所述的烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的rz6取代；

64、每个rz6分别独立选自氢、-c1～6烷基、氨基、卤素取代的-c1～6烷基。

65、进一步地：rz1选自-c1～6烷基、

66、

67、

68、rz2选自氢、-c1～6烷基、

69、作为优选：rz1、rz2与相连的原子一起形成4～10元单杂环烷基、6～10元稠杂环烷基、4～10元螺杂环烷基、4～10元桥杂环烷基；其中，所述的杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的rz3取代；

70、每个rz3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝o、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基。

71、作为优选：rz1、rz2与相连的原子一起形成

72、作为优选：所述z选自-c0～2亚烷基-(4～6元杂环烷基)、6～10元稠杂环烷基、5～10元螺杂环烷基、5～10元桥杂环烷基、-c0～2亚烷基-nrz1rz2、5～6元芳杂环；其中，所述的亚烷基、杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的rz3取代；

73、rz1选自-c1～3烷基、卤素取代的-c1～3烷基；

74、rz2选自氢、-c1～3烷基、卤素取代的-c1～3烷基；

75、每个rz3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-c1～3烷基、卤素取代的-c1～3烷基。

76、作为优选：所述z选自4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、6元芳杂环、7元稠杂环烷基、8元桥杂环烷基、7元螺杂环烷基；其中，所述的杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的rz3取代。

77、进一步地：所述z选自

78、在本发明的一些具体实施方案中，所述化合物具体为：

79、

80、

81、

82、

83、

84、

85、

86、

87、

88、

89、

90、

91、

92、本发明还提供了前述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗与mettl3活性异常相关疾病中的用途。

93、本发明还提供了前述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症中的用途。

94、本发明还提供了一种药物组合物，包括任一前述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。

95、前述的药物组合物，其进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。

96、本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗mettl3介导的疾病的药物中的用途。

97、本发明所定义的mettl3介导的疾病包括增殖性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病、感染性疾病、炎症性疾病以及其它mettl3相关疾病中的一种或几种，增殖性疾病主要指多种癌症或恶性肿瘤。“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。

98、本发明中提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。

99、关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

100、“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换；或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如s原子上的孤对电子可被o原子取代形成

101、“可进一步任选被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。

102、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，c1～6烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。

103、“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如-o(c1～6烷基)。

104、“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。ca～b亚烷基是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：

105、本发明的-c0～4亚烷基可以为c0亚烷基、c1亚烷基(例如-ch2-)、c2亚烷基(例如-ch2ch2-等)、c3亚烷基或c4亚烷基；c0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，如a-c0亚烷基-b指的是a-b，即a基团与b基团直接通过化学键连接。

106、本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等。

107、“烯基”是指具有至少1个乙烯基不饱和位点(>c＝c<)的直链或支链烃基基团。例如，ca-b烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。

108、“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，c2-6炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。

109、本发明中所述的“碳环基”是指具有多个碳原子且没有环杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和或非芳香性的部分饱和的环状基团。术语“碳环基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。单碳环基基团的实例包括例如环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。稠碳环基体系的碳环基基团实例包含双环己基、双环戊基、双环辛基等，下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：双环己基和双环己基。桥碳环基体系的碳环基基团的实例包括金刚烷基等。螺碳环基体系的碳环基基团的实例包括等。术语“碳环基”还包括芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子或芳族碳原子，实例包括1,2,3,4-四氢化萘-5-基、5,6,7,8-四氢化萘-5-基。

110、本发明中所述的“杂环烷基”是指包含至少一个杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和环或非芳香性的部分饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或多环环系，其包含1、2或3个选自n、o和s的环杂原子，其余的环原子是碳。单杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基等。稠杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例包括8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基等。桥杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含等。螺杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含等。部分饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基等。术语“杂环烷基”还包括包含至少一个杂原子的芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子、芳族碳原子或杂原子，实例包括

111、本发明中所述的“芳环”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有多个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。

112、本发明中所述的“芳杂环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自o、n、s的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。

113、本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

114、本发明中所述的“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如卤素取代的c1～4烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基；还例如单氟甲基、双氟甲基、三氟甲基。

115、本发明中所述的“-or”、“-nrr”等是指r基团与氧原子或氮原子以单键相连。

116、本发明中所述的“-c(o)r”、“-s(o)2r”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连。

117、本发明中所述的“-c(o)r”、“-s(o)2r”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连，r基团与氧原子或硫原子以单键相连；又例如“-s(o)(nh)r”是指氧原子和氮原子以双键与硫原子相连，r基团与硫原子以单键相连。

118、本发明中所述的是指氧原子、硫原子通过双键连接到取代位置。

119、本发明基团描述中的“”、是用来描述基团取代的位置。例如是指四氢吡咯环通过“”的位置与结构中的其它环进行稠合。

120、本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。

121、术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。

122、术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。

123、在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。

124、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

125、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。