作为用于治疗癌症的剪接体靶向剂的普拉二烯内酯衍生物的制作方法

作为用于治疗癌症的剪接体靶向剂的普拉二烯内酯衍生物1.本技术是申请日为2019年4月11日、发明名称为“作为用于治疗癌症的剪接体靶向剂的普拉二烯内酯衍生物”的中国发明专利申请no.201980039699.3(pct申请号为pct/us2019/026992)的分案申请。2.本技术要求以下项的优先权权益：2018年4月12日提交的美国临时申请号62/656,865；2018年6月1日提交的美国临时申请号62/679,658；2019年3月6日提交的美国临时申请号62/814,824；以及2019年3月6日提交的美国临时申请号62/814,828，将这些申请全部通过援引并入本文。3.本文披露了新颖的有机化合物和含有此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗癌症，特别是已知靶向剪接体及其中突变的药剂是有用的癌症。当与至少一种另外疗法组合施用时，这些化合物也可用于治疗癌症。4.在真核生物中，新合成的信使rna通常具有多个内含子，将这些内含子切除以提供成熟的mrna。剪接体是完成此任务的多亚基复合物。剪接体由五种小核rna(snrna；u1-6)与多种蛋白质结合而组成。已经在各种类型的癌症中发现了剪接体基因突变。5.例如，剪接体的剪接因子3b亚基1(sf3b1)中的突变存在于多种癌症中并构成抗癌药的靶标。此类癌症包括但不限于骨髓增生异常综合症(mds)、白血病(如慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)和急性髓性白血病(aml))以及实体瘤(如乳腺癌和葡萄膜黑色素瘤)。6.从细菌平板链球菌(streptomycesplatensis)分离的化合物(sakai,takashi；sameshima,tomohiro；matsufuji,motoko；kawamura,naoto；dobashi,kazuyuki；mizui,yoshiharu.pladienolides,newsubstancesfromcultureofstreptomycesplatensismer-11107[普拉二烯內酯，来自平板链球菌mer-11107的培养物的新物质].i.taxonomy,fermentation,isolationandscreening[i.分类、发酵、分离和筛选].thejournalofantibiotics[抗生素杂志].2004年，第57卷，第3期)，被称为普拉二烯內酯并在筛选血管内皮生长因子(vegf)启动子的抑制剂时被发现，抑制由人类vegf启动子控制的报告基因的表达，已知该抑制是用于抗癌药的有用的作用机制。[0007]这些化合物在体外也抑制u251人类神经胶质瘤细胞的增殖。这些化合物中最有效的普拉二烯內酯b以1.8nm的ic50抑制vegf促进的基因表达，并以3.5nm的ic50抑制神经胶质瘤细胞增殖。普拉二烯內酯b的结构是已知的，(sakai,takashi；sameshima,tomohiro；matsufuji,motoko；kawamura,naoto；dobashi,kazuyuki；mizui,yoshiharu.pladienolides,newsubstancesfromcultureofstreptomycesplatensismer-11107[普拉二烯內酯，来自平板链球菌mer-11107的培养物的新物质].ii.physico-chemicalpropertiesandstructureelucidation[ii.理化性质和结构鉴定].thejournalofantibiotics[抗生素杂志].第57卷，第3期.(2004))，并且已知普拉二烯内酯b靶向sf3b剪接体以抑制剪接并改变基因表达模式(kotake等人,"splicingfactorsf3basatargetoftheantitumornaturalproductpladienolide[作为抗肿瘤天然产物普拉二烯内酯的靶标的剪接因子sf3b]",naturechemicalbiology[自然化学生物学]2007,3,570-575)。[0008]某些普拉二烯内酯b化合物以及其他普拉二烯内酯化合物同样是已知的，如以下专利申请所披露：wo2002/060890；wo2004/011459；wo2004/011661；wo2004/050890；wo2005/052152；wo2006/009276；wo2008/126918；以及wo2015/175594。例如，普拉二烯内酯化合物(8e,12e,14e)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3,6,16,21-四羟基-6,10,12,16,20-五甲基-18,19-环氧二十三碳-8,12,14-三烯-11-内酯，也称为e7107，是天然产物普拉二烯内酯d的半合成衍生物，并且其第i期研究结果已有报道。作为另一实例，普拉二烯内酯吡啶化合物4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-((r,2e,4e)-6-(吡啶-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(也称为“4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,4e,6s,7r,10r)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-((2e,4e,6r)-6-(吡啶-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯”)，也称为h3b-8800，已获得用于治疗某些血液学癌症的孤儿药名称。[0009]然而，需要可用于治疗癌症，特别是已知靶向剪接体及其中突变的药剂是有用的癌症的另外药剂。[0010]免疫检查点阻断(icb)最近被证明是治疗若干种不同癌症类型的范式转变。然而，并非所有患者均表现出对icb的稳健/持久的反应。参见，例如zappasodi,r.等人emergingconceptsforimmunecheckpointblockade-basedcombinationtherapies[基于免疫检查点阻断的联合疗法的新兴概念].cancercell[癌细胞]33,581-598,doi:10.1016/j.ccell.2018.03.005(2018)；和wolchok,j.d.等人overallsurvivalwithcombinednivolumabandipilimumabinadvancedmelanoma[纳武单抗和伊匹单抗联合治疗在晚期黑色素瘤中的总体生存率].nengljmed[新英格兰医学杂志]377,1345-1356,doi:10.1056/nejmoa1709684(2017)。因此，还需要发现互补的治疗剂以与icb或任何其他疗法组合施用以改善和/或最大化患者反应。[0011]本文披露了具有式i的化合物：[0012][0013]及其药学上可接受的盐，[0014]其中：[0015]r1选自：[0016][0017]以及[0018]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、c3-c8环烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、二甲基氨基基团和甲氧基c1-c6烷基基团的基团取代；[0019]r2、r3、r4、r5、r6和r7各自独立地选自氢、羟基基团、-o-r10基团和c1-c6烷基基团；[0020]r8、r9和r13各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[0021]r10选自氢、c1-c6烷基基团、c1-c6氨基烷基基团、c1-c6烷基氨基基团、c1-c6烷基羧酸基团、c3-c8环烷基基团、苄基基团、c3-c8杂环基基团、-ch2-c3-c8杂环基基团、-c(o)-c3-c8杂环基基团、酰基基团、羟基c1-c6烷基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-cd3和-c(o)-nr11r12基团；[0022]r11和r12独立地选自氢、c1-c6烷基基团、c1-c6氨基烷基基团、c1-c6烷基氨基基团、c3-c8环烷基基团和c3-c8杂环基基团；[0023]v选自-ch2-和-n(r9)-；[0024]w选自3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代；[0025]x和y各自独立地选自键、氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[0026]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-；并且[0027]每个n独立地选自0至4。[0028]本文还披露了药物组合物，其包含至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物及其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。[0029]本文还披露了治疗患有癌症的受试者的方法，这些方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，癌症选自骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、急性髓性白血病、结肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、葡萄膜黑色素瘤、胃癌、胆管癌、和/或肺癌。在一些实施例中，癌症选自对剪接因子3b亚基1(sf3b1)基因或蛋白质中的一个或多个突变测试为阳性的癌症。在一些实施例中，癌症选自对剪接体基因或蛋白质中的一个或多个突变测试为阳性的癌症，如表1中列出的那些。在一些实施例中，施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答。[0030]本文还披露了至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物及其药学上可接受的盐的化合物在治疗性治疗方法中的用途，例如治疗癌症。在一些实施例中，癌症选自骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、急性髓性白血病、结肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、葡萄膜黑色素瘤、胃癌、胆管癌、和/或肺癌。在一些实施例中，癌症选自对剪接因子3b亚基1(sf3b1)基因或蛋白质中的一个或多个突变测试为阳性的癌症。在一些实施例中，癌症选自对剪接体基因或蛋白质中的一个或多个突变测试为阳性的癌症，如表1中列出的那些。在一些实施例中，施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答。[0031]本文还披露了将至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物及其药学上可接受的盐的化合物用于制备药物。在一些实施例中，药物可用于治疗癌症。在一些实施例中，癌症选自骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、急性髓性白血病、结肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、葡萄膜黑色素瘤、胃癌、胆管癌、和/或肺癌。在一些实施例中，癌症选自对剪接因子3b亚基1(sf3b1)基因或蛋白质中的一个或多个突变测试为阳性的癌症。在一些实施例中，癌症选自对剪接体基因或蛋白质中的一个或多个突变测试为阳性的癌症，如表1中列出的那些。在一些实施例中，施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答。[0032]本文还披露了至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物用于靶向剪接体，例如sf3b剪接体的亚基1的用途。[0033]本文还披露了诱导至少一种新抗原的方法，其包括使肿瘤细胞与有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触。在一些实施例中，这样的接触可以诱导至少一种新抗原的产生。[0034]本文还披露了在患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答的方法，这些方法包括向受试者施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。[0035]本文还披露了治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，其中施用可以导致诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答。在一些实施例中，该方法还可包括在施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，在受试者中检测一种或多种新抗原和/或t细胞应答。在一些实施例中，该方法还可包括如果检测到一种或多种新抗原和/或t细胞应答，则继续施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。[0036]本文还提供了治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，这些方法包括向受试者施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。[0037]本文还提供了包含至少一种新抗原肽的新抗原疫苗。在一些实施例中，至少一种新抗原肽包含通过使肿瘤细胞与有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触而诱导的经修饰或新颖的新抗原序列。[0038]在一些实施例中，本文提供的方法和用途可进一步包括施用至少一种另外疗法。在一些实施例中，本文提供的方法和用途可导致较低的全身毒性和/或改善的耐受性。[0039]本文还披露了一种治疗对其有需要的受试者中的癌症的方法，该方法包括施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，和至少一种另外疗法。[0040]本文还披露了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法包括施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，和至少一种另外疗法。[0041]如本文所用，除非另外指出，否则以下定义将适用。[0042]如本文所述，化合物可以被一个或多个取代基取代，如本文一般性说明的那些，或如本披露的特定类别、亚类和物种所举例说明的。通常，术语“取代的”是指用特定的取代基的自由基替换给定结构中的氢自由基。除非另有说明，否则取代的基团可以在该基团的每个可取代的位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可被选自指定基团的一个以上取代基取代时，该取代基在每个位置处可以是相同或不同的。本披露所设想的取代基的组合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。[0043]“稳定的”是指如下化合物：在出于本文所披露的一个或多个目的而经受允许其生产、检测以及其回收、纯化和使用的条件时，它们在化学上和/或物理上基本上不改变。在一些实施例中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是如下化合物：其在40℃或以下的温度下、在不存在水分或其他化学反应条件下保持至少一周时基本上不改变。[0044]“异构体”是指具有相同数量和种类的原子、并因此具有相同的分子量，但在原子的排列或构型方面不同的化合物。“立体异构体”是指具有相同原子连接性但其原子在空间中的排列不同的化合物。“非对映异构体”或“非对映体”是指不是对映异构体的立体异构体。“对映异构体”是指彼此为不能重叠的镜像的立体异构体。“几何异构体”是指相对于双键或环或中心原子而言具有不同基团位置的顺式-反式异构体。[0045]本文所传授的对映异构体可以包括“对映异构体纯的”异构体，其在一个或多个特定不对称中心实质上包含单一对映异构体，例如，大于或等于90％、92％、95％、98％、或99％、或等于100％的单一对映异构体。“不对称中心”或“手性中心”是指包含四个不同取代基的四面体碳原子。[0046]如本文所用的“立体异构体纯的”意指包含化合物的一种立体异构体并且实质上不含该化合物的其他立体异构体的化合物或其组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物将实质上不含该化合物的相反对映异构体。在一些实施例中，具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物将实质上不含该化合物的非对映异构体，且实质上不含相反对映异构体。在一些实施例中，立体异构体纯的化合物包含按重量计大于约80％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约20％的该化合物的其他立体异构体，如按重量计大于约90％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约10％的该化合物的其他立体异构体，进一步如按重量计大于约95％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约5％的该化合物的其他立体异构体，并且进一步如按重量计大于约97％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约3％的该化合物的其他立体异构体。参见，例如，美国专利号7,189,715。[0047]作为描述异构体的术语的“r”和“s”是在不对称取代的碳原子上的立体化学构型的描述符。将不对称取代的碳原子指定为“r”或“s”是通过应用cahn-ingold-prelog优先规则完成的，如本领域技术人员所熟知的，并描述于有机化学命名法.e部分，立体化学的国际纯粹与应用化学联合会(iupac)规则中。[0048]“氧化胺”或“胺-n-氧化物”或“n-氧化物”是含有官能团r3n+-o-(具有三个连接至n的另外的氢和/或烃侧链的n-o键)的化合物。有时将其写成r3n→o。[0049]“ar”或“芳基”是指具有一个或多个闭合环的芳族碳环部分。实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基和芘基。在某些实施例中，芳基基团含有6个碳原子(“c6芳基”)。[0050]如本文所用，“烷基”或“烷基基团”意指完全饱和的直链、支链或环状烃链。在某些实施例中，烷基基团含有1-8个碳原子(“c1-c8烷基”)。在某些实施例中，烷基基团含有1-6个碳原子(“c1-c6烷基”)。在某些实施例中，烷基基团含有1-3个碳原子。在还其他实施例中，烷基基团含有2-3个碳原子，并且在又其他实施例中，烷基基团含有1-2个碳原子。在某些实施例中，术语“烷基”或“烷基基团”是指环烷基基团。在某些实施例中，环烷基基团含有3-8个碳原子(“c3-c8环烷基”)。在某些实施例中，环烷基基团含有3-6个碳原子(“c3-c6环烷基”)。示例性烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基和环己基。[0051]如本文所用，“烷氧基”是指通过氧(“烷氧基”)原子连接至主碳链的如前所定义的烷基基团。[0052]如本文所用，“碳环”包括芳族(例如，芳基)和非芳族(例如，环烷基)基团。在某些实施例中，碳环基团含有3-10个碳原子(“3至10元碳环”)。在某些实施例中，碳环基团含有3-8个碳原子(“3至8元碳环”)。在某些实施例中，碳环基团含有3-6个碳原子(“3至6元碳环”)。在某些实施例中，碳环基团含有3-5个碳原子(“3至5元碳环”)。[0053]“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子(f、cl、br、i)取代的烷基基团。例如，“氟甲基”是指被一个或多个氟原子取代的甲基基团(例如，单氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基)。[0054]“杂原子”是指o、s或n。[0055]“杂芳基”是指具有一个或多个闭合环，在这些环的至少一个中具有一个或多个杂原子(氧、氮或硫)的环状部分，其中这些环的至少一个是芳族的，并且其中这个环或这些环可以独立地稠合和/或桥连。实例包括但不限于噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。[0056]如本文所用，“杂环基”或“杂环的”意指在环中含有至少一个杂原子的单环杂环、双环杂环、或三环杂环。杂环可以是芳族的(例如，杂芳基)或非芳族的。在某些实施例中，杂环基团含有2-10个碳原子、3-10个碳原子、2-8个碳原子、3-8个碳原子、2-6个碳原子、3-6个碳原子、2-4个碳原子、3-4个碳原子、或3个碳原子。在某些实施例中，杂环可以是3-10元环、3-8元环、3-6元环、3-4元环、或3元环。[0057]单环杂环是含有至少一个独立地选自o、n和s的杂原子的3元、4元、5元、6元、7元或8元环。在一些实施例中，杂环是含有一个选自o、n和s的杂原子的3元或4元环。在一些实施例中，杂环是含有零个或一个双键以及一个、两个或三个选自o、n和s的杂原子的5元环。在一些实施例中，杂环是含有零个、一个或两个双键以及一个、两个或三个选自o、n和s的杂原子的6元、7元或8元环。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、二氢吡喃基(包括3,4-二氢-2h-吡喃-6-基)、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(包括四氢-2h-吡喃-4-基)、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基、以及三噻烷基。[0058]本披露的双环杂环通过与芳基基团稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环来例示。双环杂环的代表性实例包括但不限于3,4-二氢-2h-吡喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二硫杂环戊烯基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基(benzodioxinyl)、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、2,3-二氢-1h-吲哚基、以及1,2,3,4-四氢喹啉基。[0059]在一些实施例中，双环杂环是螺杂环。如本领域已知的，“螺”杂环是环仅通过一个原子连接的双环部分。连接原子也称为螺原子且最常见的是季原子，如碳或氮。螺环化合物可以用中缀螺，后接不包括螺原子本身的含有较小环中的原子数以及较大环中的原子数的方括号来命名；数字由点分隔。此类化合物的实例包括但不限于2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷。[0060]三环杂环是与芳基基团稠合的双环杂环，或与单环环烷基稠合的双环杂环，或与单环环烯基稠合的双环杂环，或与单环杂环稠合的双环杂环。三环杂环的代表性实例包括但不限于2,3,4,4a,9,9a-六氢-1h-咔唑基、5a,6,7,8,9,9a-六氢二苯并[b,d]呋喃基和5a,6,7,8,9,9a-六氢二苯并[b,d]噻吩基。[0061]本披露的杂环基团通过基团内含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮、氧或硫原子与母体分子部分连接，并且可含有一个或两个具有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，每个连接基团的两个不相邻的碳原子。此类“桥连的”杂环基团的实例包括但不限于氧杂三环[3.3.1.13,7]癸基(包括2-氧杂三环[3.3.1].13,7]癸基)、2,4-二氧杂双环[4.2.1]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氧杂双环[2.2.1]庚基)和2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。[0062]在上述杂芳基和杂环中，氮或硫原子可任选地被氧化成各种氧化态。在具体实例中，基团s(o)0-2分别是指-s-(硫化物)、-s(o)-(亚砜)和-so2-(砜)。为方便起见，氮，尤其但非排他地，定义为环状芳族氮的那些，意指包括那些相应的n-氧化物形式。因此，对于具有例如吡啶基环的本披露化合物；相应的吡啶基-n-氧化物意指作为本披露的另一种化合物包括在内。[0063]“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”或“治疗(treating)”癌症是指逆转(例如，克服细胞的分化阻滞)，缓解(例如，缓解一种或多种病症，如贫血引起的疲劳、低血球计数等)，和/或延迟如本文所述的癌症的进展(例如，延迟病症的进展，如向aml的转化)。[0064]如本文所用，“受试者”意指动物受试者，如哺乳动物受试者，并且特别是人类。[0065]术语“抗体”以最广泛的含义用来是指通过免疫球蛋白分子的可变区内的至少一个抗原识别位点识别且特异性结合于靶标，如蛋白质、多肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或前述的组合的免疫球蛋白分子。抗体的重链由重链可变结构域(vh)和重链恒定区(ch)构成。轻链由轻链可变结构域(vl)和轻链恒定结构域(cl)构成。出于本技术的目的，成熟的重链和轻链可变结构域各自包含从n端至c端排列的四个构架区(fr1、fr2、fr3和fr4)内的三个互补决定区(cdr1、cdr2和cdr3)：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3和fr4。“抗体”可以是天然存在的或人造的，如通过常规杂交瘤技术产生的单克隆抗体。术语“抗体”包括全长单克隆抗体和全长多克隆抗体，以及抗体片段，如fab、fab’、f(ab’)2、fv，以及单链抗体。抗体可以是免疫球蛋白的五种主要类别中的任一种：iga、igd、ige、igg、以及igm，或其亚类(例如，同种型igg1、igg2、igg3、igg4)。该术语进一步涵盖人类抗体、嵌合抗体、人源化抗体和含有抗原识别位点的任何经修饰的免疫球蛋白分子，只要它展示出所希望的生物学活性(例如，结合靶抗原、在靶抗原表达细胞内内化)。[0066]如本文所用的“药学上可接受的载体”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可以在本披露的组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、环糊精、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。[0067]“药学上可接受的盐”是保留母体化合物所希望的生物学活性并且不赋予不希望的毒理学作用的盐。此类盐的实例是：(a)与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等形成的酸加成盐；以及与有机酸形成的盐，这些有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；以及(b)由元素阴离子如氯、溴和碘形成的盐。参见，例如，haynes等人,"commentary:occurrenceofpharmaceuticallyacceptableanionsandcationsinthecambridgestructuraldatabase[评论：剑桥结构数据库中药学上可接受的阴离子和阳离子的存在],"j.pharmaceuticalsciences[药物科学杂志],第94卷,第10期(2005)，和berge等人,"pharmaceuticalsalts[药用盐]",j.pharmaceuticalsciences[药物科学杂志],第66卷,第1期(1977)，将其通过援引并入本文。[0068]除非另有说明，否则如本文所用的用于描述化学基团或部分的命名法遵循以下惯例：从左至右读取名称，与分子其余部分的连接点在名称的右侧。例如，基团“(c1-3烷氧基)c1-3烷基”在烷基端连接至分子的其余部分。进一步的实例包括其中连接点在乙基端的甲氧基乙基和其中连接点在胺端的甲氨基。[0069]除非另有说明，否则当化学基团由其具有由“‑”表示的末端键部分的化学式或结构描述时，应理解“‑”表示连接点。[0070]除非另有说明，否则本文描绘的化合物包括结构的所有对映异构、非对映体和几何(或构象)形式；例如，每个不对称中心的r和s构型，(z)和(e)双键异构体以及(z)和(e)构象异构体。因此，本化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)混合物都在本披露的范围内。除非另有说明，否则本披露的化合物的所有互变异构形式都在本披露的范围内。另外，除非另有说明，否则本文描绘的结构包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，具有本文披露的式的化合物，除用氘或氚替换氢，或用富含13c或14c的碳替换碳，都在本披露的范围内。[0071]根据一些实施例，本文提供了具有式i的化合物：[0072][0073]及其药学上可接受的盐，[0074]其中：[0075]r1选自：[0076][0076]以及[0077]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、c3-c8环烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、二甲基氨基基团和甲氧基c1-c6烷基基团的基团取代；[0078]r2、r3、r4、r5、r6和r7各自独立地选自氢、羟基基团、-o-r10基团和c1-c6烷基基团；[0079]r8、r9和r13各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[0080]r10选自氢、c1-c6烷基基团、c1-c6氨基烷基基团、c1-c6烷基氨基基团、c1-c6烷基羧酸基团、c3-c8环烷基基团、苄基基团、c3-c8杂环基基团、-ch2-c3-c8杂环基基团、-c(o)-c3-c8杂环基基团、酰基基团、羟基c1-c6烷基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-cd3和-c(o)-nr11r12基团；[0081]r11和r12独立地选自氢、c1-c6烷基基团、c1-c6氨基烷基基团、c1-c6烷基氨基基团、c3-c8环烷基基团和c3-c8杂环基基团；[0082]v选自-ch2-和-n(r9)-；[0083]w选自3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代；[0084]x和y各自独立地选自键、氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[0085]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-；并且[0086]每个n独立地选自0至4。[0087]在一些实施例中，具有式i的化合物中的r1选自选自在一些实施例中，具有式i的化合物中的r1被一至三个选自卤素和c1-c6烷基基团的基团取代。[0088]在一些实施例中，具有式i的化合物中的r1是被1至3个选自c1-c6烷基基团的基团取代，其中r10是甲基。在一些实施例中，具有式i的化合物中的r1是未取代的。[0089]在一些实施例中，具有式i的化合物中的r2和r3分别是甲基和氢。[0090]在一些实施例中，具有式i的化合物中的r4和r5分别是氢和羟基。[0091]在一些实施例中，具有式i的化合物中的r6和r7分别是氢和甲基。[0092]在一些实施例中，具有式i的化合物中的r8是甲基。[0093]在一些实施例中，具有式i的化合物中的v是-ch2-。[0094]在一些实施例中，具有式i的化合物中的w选自苯环、吡啶环、苯并咪唑环、苯并三唑环、吲唑环、1,2,3,6-四氢吡啶环和咪唑并吡啶环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代。[0095]在一些实施例中，具有式i的化合物中的w是苯环，其可以被1至3个选自卤素和c1-c6烷基基团的基团取代。[0096]在一些实施例中，具有式i的化合物中的x和y各自独立地选自键、[0097][0097]以及[0098]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0099]在一些实施例中，具有式i的化合物中的y是氢，并且具有式i的化合物中的x选自：[0100]以及[0101]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-s(o2)-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0102]在一些实施例中，具有式i的化合物中的y是氢，并且具有式i的化合物中的x是键。[0103]在一些实施例中，具有式i的化合物选自具有式iia的化合物：[0104][0105]及其药学上可接受的盐[0106]其中:[0107]r10选自氢和甲基；[0108]w选自3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代；[0109]x和y各自独立地选自键、氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[0110]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；并且[0111]每个n独立地选自0至4。[0112]在一些实施例中，具有式iia的化合物中的w选自苯环、吡啶环、苯并咪唑环、苯并三唑环、吲唑环、1,2,3,6-四氢吡啶环和咪唑并吡啶环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代。[0113]在一些实施例中，具有式iia的化合物中的w是苯环，其可以被1至3个选自卤素和c1-c6烷基基团的基团取代。[0114]在一些实施例中，具有式iia的化合物中的x和y各自独立地选自键、[0115][0115]以及[0116]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0117]在一些实施例中，具有式iia的化合物中的y是氢，并且具有式iia的化合物中的x选自：[0118]以及[0119]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-s(o2)-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0120]在一些实施例中，具有式iia的化合物中的y是氢，并且具有式iia的化合物中的x是键。[0121]在一些实施例中，具有式i的化合物选自具有式iib的化合物：[0122][0123]及其药学上可接受的盐，[0124]其中：[0125]r16选自氢和氟；[0126]x和y各自独立地选自键、氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[0127]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；并且[0128]每个n独立地选自0至4。[0129]在一些实施例中，具有式iib的化合物中的x和y各自独立地选自键、[0130][0130]以及[0131]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0132]在一些实施例中，具有式iib的化合物中的y是氢，并且具有式iib的化合物中的x选自：[0133][0133]以及[0134]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-s(o2)-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0135]在一些实施例中，具有式iib的化合物中的y是氢，并且具有式iib的化合物中的x是键。[0136]在一些实施例中，具有式iib的化合物中的r16是氟。[0137]在一些实施例中，具有式i的化合物选自具有式iic的化合物：[0138][0139][0140]及其药学上可接受的盐，[0141]其中：[0142]r16选自氢和氟；[0143]y选自氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[0144]l2选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；[0145]n3是0；并且[0146]n4选自0至4。[0147]在一些实施例中，具有式iic的化合物中的y选自氢、[0148][0148]以及[0149]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0150]在一些实施例中，具有式iic的化合物中的l2是键。[0151]在一些实施例中，具有式iic的化合物中的r16是氟。[0152]在一些实施例中，具有式i的化合物选自具有式iid的化合物：[0153][0154]及其药学上可接受的盐，[0155]其中：[0156]r16选自氢和氟；[0157]x选自氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[0158]l1和l2独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；并且[0159]每个n独立地选自0至4。[0160]在一些实施例中，具有式iid的化合物中的x选自键、[0161][0161]以及[0162]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0163]在一些实施例中，具有式iid的化合物中的x是键。在一些实施例中，具有式iid的化合物中的x、l1和l2是键。[0164]在一些实施例中，具有式iid的化合物中的r16是氟。[0165]在一些实施例中，具有式i的化合物选自具有式iie的化合物：[0166][0167]及其药学上可接受的盐，[0168]其中：[0169]r16选自氢和氟；[0170]x独立地选自氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[0171]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；并且[0172]每个n独立地选自0至4。[0173]在一些实施例中，具有式iie的化合物中的x选自键、[0174][0174]以及[0175]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0176]在一些实施例中，具有式iie的化合物中的x是键。在一些实施例中，具有式iie的化合物中的x、l1和l2是键。[0177]在一些实施例中，具有式iie的化合物中的r16是氟。[0178]在一些实施例中，具有式i的化合物选自具有式iiia的化合物：[0179][0180]及其药学上可接受的盐，[0181]其中：[0182]r10选自氢和甲基；[0183]w选自3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代；[0184]x和y各自独立地选自键、氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[0185]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；并且[0186]每个n独立地选自0至4。[0187]在一些实施例中，具有式iiia的化合物中的w选自苯环、吡啶环、苯并咪唑环、苯并三唑环、吲唑环、1,2,3,6-四氢吡啶环和咪唑并吡啶环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代。[0188]在一些实施例中，具有式iiia的化合物中的w是苯环，其可以被1至3个选自卤素和c1-c6烷基基团的基团取代。[0189]在一些实施例中，具有式iiia的化合物中的x和y各自独立地选自键、[0190][0190]以及[0191]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0192]在一些实施例中，具有式iiia的化合物中的y是氢，并且具有式iiia的化合物中的x选自：[0193]以及[0194]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-s(o2)-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0195]在一些实施例中，具有式iiia的化合物中的y是氢，并且具有式iiia的化合物中的x是键。在一些实施例中，具有式i的化合物选自具有式iva的化合物：[0196][0197]或其药学上可接受的盐，[0198]其中：[0199]r10选自氢和甲基；[0200]w选自3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代；[0201]x和y各自独立地选自键、氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[0202]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；并且[0203]每个n独立地选自0至4。[0204]在一些实施例中，具有式iva的化合物中的w选自苯环、吡啶环、苯并咪唑环、苯并三唑环、吲唑环、1,2,3,6-四氢吡啶环和咪唑并吡啶环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代。[0205]在一些实施例中，具有式iva的化合物中的w是苯环，其可以被1至3个选自卤素和c1-c6烷基基团的基团取代。[0206]在一些实施例中，具有式iva的化合物中的x和y各自独立地选自键、[0207][0207]以及[0208]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0209]在一些实施例中，具有式iva的化合物中的y是氢，并且具有式iva的化合物中的x选自：[0210]以及[0211]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-s(o2)-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0212]在一些实施例中，具有式iva的化合物中的y是氢，并且具有式iva的化合物中的x是键。[0213]在一些实施例中，具有式i的化合物选自具有式va的化合物：[0214][0215]或其药学上可接受的盐，[0216]其中：[0217]r9选自氢和c1-c6烷基基团；[0218]r10选自氢和甲基；[0219]w选自3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代；[0220]x和y各自独立地选自键、氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[0221]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；并且[0222]每个n独立地选自0至4。[0223]在一些实施例中，具有式va的化合物中的w选自苯环、吡啶环、苯并咪唑环、苯并三唑环、吲唑环、1,2,3,6-四氢吡啶环和咪唑并吡啶环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代。[0224]在一些实施例中，具有式va的化合物中的w是苯环，其可以被1至3个选自卤素和c1-c6烷基基团的基团取代。[0225]在一些实施例中，具有式va的化合物中的x和y各自独立地选自键、[0226][0226]以及[0227]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0228]在一些实施例中，具有式va的化合物中的y是氢，并且具有式va的化合物中的x选自：[0229]以及[0230]它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-s(o2)-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[0231]在一些实施例中，具有式va的化合物中的y是氢，并且具有式va的化合物中的x是键。[0232]在一些实施例中，具有式va的化合物中的r9选自氢和甲基。[0233]本文还披露了选自以下项的化合物：[0234]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(e)-1-(3-哌嗪-1-基苯基)丙-1-烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0235]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0236]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0237]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-(1h-吲唑-6-基)丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0238]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-(1h-吲唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0239]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-(2-吗啉-4-基吡啶-4-基)丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0240]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(2-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0241]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(4-氟-3-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0242]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[3-[(3s)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0243]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[3-[(3s)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0244]4-哌啶-1-基哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(2-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0245]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0246]4-哌啶-1-基哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-羟烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0262]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(二甲基氨基)-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0263]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0264]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0265]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(1r,5s)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0266]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0267]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0268]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(3-氧代吡咯烷-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0269]4-(噁烷-4-基)哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0270]n-甲基-n-(1-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0271]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0272]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(3s)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0273]3-(二甲基氨基)哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0274]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(2s)-2-甲基吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0304]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-[(2s,3r)-3-羟基-2-甲基戊基]哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0305]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-[(2r,3r)-3-羟基-2-甲基戊酰基]哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0306]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-吗啉-4-基乙基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0307]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(4-乙烯基磺酰基哌嗪-1-基)-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0308]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(3s)-3-甲基吗啉-4-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0309]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(2r)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0310]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(3s)-3-(羟基甲基)吗啉-4-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0311]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(2r)-2-(甲基氨基甲酰基)吗啉-4-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0312]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(2-氧代-1,3-二嗪农-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0313]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[3-(环丙基甲基)-2-氧代-1,3-二嗪农-1-基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0314]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-[(2r)-2-羟基丙酰基]哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0315]3,4,6,7,8,8a-六氢-1h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0316]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(3s)-3-甲基[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0332]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[2-(环丙基甲基)-4-氟吲唑-6-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0333]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[4-氟-1-(2-羟基乙基)吲唑-6-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0334]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(4-氟-1-甲基吲唑-6-基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0335]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(e)-1-[1-(吡啶-4-基甲基)吡唑-4-基]丙-1-烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0336]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-(1-甲基吡唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0337]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0338]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0339]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0340]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0341]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0342]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0343]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(4-甲氧基苯基)磺酰基哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0344]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(1-甲基吡唑-4-基)磺酰基哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0345]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(4-吡啶-3-基磺酰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0346]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(1-甲基咪唑-4-基)磺酰基哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0347]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[4-(环己烷羰基)哌嗪-1-基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0348]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(1-甲基吲哚-6-基)磺酰基哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0349]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[4-氟-1-(噁烷-4-基)吲唑-6-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0350]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[4-氟-2-(噁烷-4-基)吲唑-6-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0351]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(噁烷-4-羰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0352]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-吗啉-4-基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0353]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(1-甲基咪唑-4-羰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0354]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0355]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-吡唑-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0356]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(1,3-噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0357]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-羟基乙基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0358]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；基]酯；[0373]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[7-氟-3-(噁烷-4-基)苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0374]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[7-氟-2-(噁烷-4-基)苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0375]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[7-氟-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0376]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(氧杂环戊烷-3-羰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0377]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[7-氟-3-[1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0378]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0379]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-氟苯并咪唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0380]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[7-氟-3-(4-羟基环己基)苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0381]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[7-氟-3-(噁烷-4-基甲基)苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0382]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[7-氟-3-[(2s)-1-羟基丙-2-基]苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0383]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[7-氟-3-[(2s)-1-羟基丙-2-基]苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0384]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-[(3s)-氧杂环戊烷-3-羰基]哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0385]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-[(3s)-氧杂环戊烷-3-羰基]哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0386]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(氧杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0387]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0388]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0389]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[7-氟-3-(4-甲基噁烷-4-基)苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0390]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[7-氟-3-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0391]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(1,1-二氧代噻烷-4-基)-7-氟苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0392]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[7-氟-3-(2-甲氧基乙基)苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0393]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-氟苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0394]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[7-氟-3-[(3s)-噁烷-3-基]苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0395]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[7-氟-3-[(3s)-噁烷-3-基]苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0396]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[7-氟-3-[(3r,4s)-3-羟基噁烷-4-基]苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0397]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-环己基-7-氟苯并三唑-5-基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0398]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[7-氟-3-(4-甲氧基苯基)苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0399]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[7-氟-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0400]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0401]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0402]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0403]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[3-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0404]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[3-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0405]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[(1,1-二氧代噻烷-4-基)-甲基氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0406]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0407]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0408]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-[乙基-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0409]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)-丙-2-基氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0410]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)-甲基氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0411]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-(1-丙酰基哌啶-4-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0412]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[[1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]-甲基氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0413]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-甲基氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0414]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基]氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0415]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-(1-丙基磺酰基哌啶-4-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0416]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[(1-环戊基磺酰基哌啶-4-基)-甲基氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0417]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-[1-(1-甲基咪唑-4-基)磺酰基哌啶-4-基]氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0418]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基]-甲基氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0419]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基-甲基氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0420]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-[(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)甲基]氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0421]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-[1-(1,3-噁唑-5-羰基)哌啶-4-基]氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0422]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-[1-(吡嗪-2-羰基)哌啶-4-基]氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0423]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-[1-(1-甲基咪唑-4-羰基)哌啶-4-基]氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0424]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-[1-(丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0425]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-[1-(丙(2-吡唑-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0468]哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-吡唑-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0469]4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-吡唑-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0470]4-吡啶-4-基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-吡唑-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0471]4-环己基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-吡唑-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0472]n-[2-(4-羟基苯基)乙基]-n-甲基氨基甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-吡唑-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0473]7-甲基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-2-((e)-1-(3-氟-5-吗啉代苯基)丙-1-烯-2-基)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；[0474]n-(3-吗啉-4-基丙基)氨基甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0475]n-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0476](3s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0477](3s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0478]n-(2-氰基乙基)-n-甲基氨基甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0479]3,3,4-三甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0480](3r)-3-氟吡咯烷-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0481]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0482]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0483]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[(2-环丙基乙酰基)氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0484]4-[(3-羟基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-吡唑-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0485]4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-吡唑-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0486]哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-氟苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0487]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-[3-[[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]氧基甲基]苯基]丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0488]2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸[3-[(e)-2-[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)氧基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]丙-1-烯基]苯基]甲基酯；[0489]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-[2-[(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-4-基]丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0490]吗啉-4-甲酸[3-[(e)-2-[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)氧基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]丙-1-烯基]苯基]甲基酯；[0491]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(二甲基氨基甲酰基氧基甲基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0492]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-[3-[[(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]氧基甲基]苯基]丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0493]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[[(3r)-3-氟吡咯烷-1-羰基]氧基甲基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0494]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-[3-[(4-羟基哌啶-1-羰基)氧基甲基]苯基]丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0495]4-哌啶-1-基哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0496]4-哌啶-1-基哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-[3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[0497]2-[4-[3-氟-5-[(e)-2-[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-6-(哌嗪-1-羰基氧基)-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]丙-1-烯基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸；[0498]4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-2-((e)-1-(3-(二甲基氨基)苯基)丙-1-烯-2-基)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；[0499]哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-2-((e)-1-(3-(二甲基氨基)苯基)丙-1-烯-2-基)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；[0500]哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-2-((e)-1-(5-氯吡啶-3-基)丙-1-烯-2-基)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；[0501]哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-((e)-1-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)丙-1-烯-2-基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；[0502]及其药学上可接受的盐。[0503]本文披露了包含至少一种本披露的化合物(例如，具有式i、iia-e、iiia、iva和va的化合物和/或其药学上可接受的盐)和至少一种药学上可接受的载体的组合物。该至少一种药学上可接受的载体可以根据组合物所预期的特定施用途径进行选择。[0504]本披露的药物组合物可以被配制用于肠胃外、经口、吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、颊内、经阴道和/或植入式储药器施用等。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施例中，组合物通过静脉内、经口、皮下或通过肌内施用来施用。本披露的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可接受的媒介物和溶剂中可使用的是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，常规地使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。[0505]可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油、尤其是它们的聚氧乙烯化的形式也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，如tweens、spans和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。[0506]对于口服施用，可以以可接受的口服剂型(包括但不限于胶囊剂、片剂、水性悬浮液或溶液)提供化合物(例如，具有式i、iia-e、iiia、iva或va的化合物或其药学上可接受的盐)。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还可以添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊剂形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服使用水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。[0507]本披露的化合物和组合物可用于治疗各种类型的癌症，包括对靶向sf3b1的药剂有反应的那些。如以上所指出，普拉二烯内酯b的抗肿瘤活性报导为与其靶向sf3b复合物，抑制剪接以及改变基因表达模式有关(kotake等人,"splicingfactorsf3basatargetoftheantitumornaturalproductpladienolide[作为抗肿瘤天然产物普拉二烯内酯的靶标的剪接因子sf3b],"naturechemicalbiology[自然化学生物学]2007,3,570-575)。已知剪接体基因如剪接因子3b亚基1(sf3b1)蛋白质的突变与多种癌症有关，如血液恶性病和实体瘤。scott等人,"acquiredmutationsthataffectpre-mrnasplicinginhematologicmalignanciesandsolidtumors[影响血液恶性病和实体瘤中前体mrna剪接的获得性突变],"jnci105,20,1540-1549。[0508]因此，本披露的化合物(例如，具有式i、iia-e、iiia、iva和va的化合物及其药学上可接受的盐)和组合物可用于治疗血液恶性病，例如像血液癌症(白血病)和淋巴结癌症(淋巴瘤)。白血病包括急性淋巴细胞白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、急性单核细胞白血病(amol)等。淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。其他血液恶性病可包括骨髓增生异常综合症(mds)。[0509]实体瘤包括恶性肿瘤，如腺癌，例如乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌或结直肠癌、肺癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。[0510]本披露的化合物和组合物(例如，具有式i、iia-e、iiia、iva或va的化合物)还可用于治疗可对靶向除sf3b1以外的剪接体基因或蛋白质的药剂有反应的癌症。以下是可对靶向剪接体的药剂有反应的癌症的非限制性实例。因此，可以将本披露的化合物施用于受试者以治疗各种此类癌症或病症，如患有以下疾病的患者或受试者：[0511]a)骨髓增生异常综合征(mds)：参见，例如，"sf3b1mutationsinmyelodysplasticsyndromes:clinicalassociationsandprognosticimplications[骨髓增生异常综合症中的sf3b1突变：临床关联和预后意义],"dammf.等人.leukemia[白血病],2011,1-4；"frequentpathwaymutationsinsplicingmachineryinmyelodysplasia[骨髓增生异常的剪接机制中的频繁途径突变],"yoshidak.等人,nature[自然],2011,478,64-69；"clinicalsignificanceofsf3b1mutationsinmyelodysplasticsyndromesandmyelodysplastic/myeloproliferativeneoplasms[骨髓增生异常综合症和骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤中的sf3b1突变的临床意义],"malcovatil.等人,blood[血液],2011,118,24,6239-6246；"mutationsinthespliceosomemachinery,anovelandubiquitouspathwayinleukemogenesis[剪接体机制中的突变，白血病发生中的新颖且常见的途径],"makishima等人,blood[血液],2012,119,3203-3210；"somaticsf3b1mutationinmyelodysplasiawithringsideroblasts[伴环形铁粒幼红细胞的骨髓增生异常中的体细胞sf3b1突变],"pappaemannuil,e.等人,newenglandj.med.[新英格兰医学杂志]2011,doi10.1056/nejmoa1103283。[0512]b)慢性淋巴细胞白血病(cll)：参见，例如，"defectsinthespliceosomalmachinery:anewpathwayofleukaemogenesis[剪接体机制中的缺陷：白细胞生成的新途径],"maciejewski,j.p.,padgett,r.a.,br.j.haematology[血液学],2012,1-9；"mutationsinthesf3b1splicingfactorinchroniclymphocyticleukemia:associationswithprogressionandfludarabine-refractoriness[慢性淋巴细胞白血病中sf3b1剪接因子的突变：与进展和氟达拉滨难治性关联],"rossi等人,blood[血液],2011,118,6904-6908；"exomesequencingidentifiesrecurrentmutationsofthesplicingfactorsf3b1geneinchroniclymphocyticleukemia[外显子组序列测定鉴别慢性淋巴细胞白血病中剪接因子sf3b1基因的频发突变],"quesada等人,naturegenetics[自然遗传学],2011,44,47-52。[0513]c)慢性粒单核细胞白血病(cmml)：参见，例如，yoshida等人,nature[自然]2011；"spliceosomalgenemutationsarefrequenteventsinthediversemutationalspectrumofchronicmyelomonocyticleukemiabutlargelyabsentinjuvenilemyelomonocyticleukemia[剪接体基因突变是慢性粒单核细胞白血病的各种突变谱中的常见事件，但在青少年粒单核细胞白血病中基本不存在],"kars.a.等人,haematologia,2012,doi:10.3324/haematol.2012.064048；deboever等人,"transcriptomesequencingrevealspotentialmechanismofcryptic3'splicesiteselectioninsf3b1-mutatedcancers[转录组序列测定揭示了在sf3b1突变的癌症中隐性3'剪接位点选择的潜在机制],"ploscomputationalbiology[公共科学图书馆计算生物学],2013,doi:10.1371/journal.pcbi.1004105。[0514]d)急性髓性白血病(aml)：参见，例如，malcovati等人,blood[血液]2011；yoshida等人,nature[自然]2011。[0515]e)乳腺癌：参见，例如，"wholegenomeanalysisinformsbreastcancerresponsetoaromataseinhibition[全基因组分析报告乳腺癌对芳香酶抑制的反应],"ellis等人,nature[自然],2012,486,353-360；deboever等人,"transcriptomesequencingrevealspotentialmechanismofcryptic3'splicesiteselectioninsf3b1-mutatedcancers[转录组序列测定揭示了在sf3b1突变的癌症中隐性3'剪接位点选择的潜在机制],"ploscomputationalbiology[公共科学图书馆计算生物学],2013,doi:10.1371/journal.pcbi.1004105；maguire等人,"sf3b1mutationsconstituteanoveltherapeutictargetinbreastcancer[sf3b1突变构成乳腺癌的新颖治疗靶标],"jpathol[病理学杂志]2015,235,571-580。[0516]f)葡萄膜黑色素瘤：参见，例如，"sf3b1mutationsareassociatedwithalternativesplicinginuvealmelanoma[sf3b1突变与葡萄膜黑色素瘤中的选择性剪接有关],"furney等人,cancerdisc[癌症发现].2013,10,1122-1129；deboever等人,"transcriptomesequencingrevealspotentialmechanismofcryptic3'splicesiteselectioninsf3b1-mutatedcancers[转录组序列测定揭示了在sf3b1突变的癌症中隐性3'剪接位点选择的潜在机制],"ploscomputationalbiology[公共科学图书馆计算生物学],2013,doi:10.1371/journal.pcbi.1004105。[0517]g)子宫内膜癌：参见，例如，tefferi等人,"myelodysplasticsyndromes[骨髓增生异常综合征]."nengljmed.[新英格兰医学杂志]2009；361:1872-85。[0518]h)胃癌：参见，例如，intjcancer[国际癌症杂志].2013年7月；133(1):260-5,"mutationalanalysisofsplicingmachinerygenessf3b1,u2af1andsrsf2inmyelodysplasiaandothercommontumors[骨髓增生异常和其他常见肿瘤中剪接机制基因sf3b1、u2af1和srsf2的突变分析]."je等人。[0519]i)卵巢癌：参见，例如，intjcancer[国际癌症杂志].2013年7月；133(1):260-5,"mutationalanalysisofsplicingmachinerygenessf3b1,u2af1andsrsf2inmyelodysplasiaandothercommontumors[骨髓增生异常和其他常见肿瘤中剪接机制基因sf3b1、u2af1和srsf2的突变分析]."je等人。[0520]j)胆道癌如胆管癌和胰腺癌：参见，例如，biankin等人,"pancreaticcancergenomesrevealaberrationsinaxonguidancepathwaygenes[胰腺癌基因组揭示了轴突导向途径基因的异常],"nature[自然]2012,491,399-405。[0521]k)肺癌：参见，例如，"exomesequencingidentifiesrecurrentmutationsofthesplicingfactorsf3b1geneinchroniclymphocyticleukemia[外显子组序列测定鉴别慢性淋巴细胞白血病中剪接因子sf3b1基因的频发突变],"quesada等人,naturegenetics[自然遗传学]44,47-52(2012)；scott等人,"acquiredmutationsthataffectpre-mrnasplicinginhematologicmalignanciesandsolidtumors[影响血液恶性病和实体瘤中前体mrna剪接的获得性突变],"jnci105,20,1540-1549。[0522]另外，癌症中的体细胞突变目录(cosmic)(韦尔科姆基金会桑格学院，基因组研究有限公司，英国)报导已在各种类型的癌症样品中发现sf3b1突变。[0523]本披露的化合物(例如，具有式i、iia-e、iiia、iva或va的化合物)可以治疗有效或治疗有效量施用于受试者。可以与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的本披露的化合物的量将取决于所治疗的受试者和具体施用途径而变化。在一些实施例中，施用0.01mg/kg至100mg/kg体重/天的剂量的至少一种本文披露的化合物。在一些实施例中，剂量是0.01mg至50mg的至少一种本文披露的化合物。在一些实施例中，提供0.1mg至25mg的至少一种本文披露的化合物。在一些实施例中，提供5mg至40mg的至少一种本文披露的化合物。[0524]本领域技术人员将理解，针对特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、治疗医师的判断、以及所治疗特定疾病的严重性。至少一种本文披露的化合物的量也将取决于所使用的特定化合物/盐。[0525]在一些实施例中，癌症是针对剪接体基因或蛋白质中的一个或多个突变测试和/或为阳性，其中一个或多个突变的存在(“阳性”)可以表明受试者的癌症对治疗方法有反应，该治疗方法包括施用靶向该蛋白质和/或剪接体的化合物。此类剪接体基因的实例包括但不限于表1中所呈现的那些。[0526]表1.剪接体基因和可能患有的疾病[0527][0528][0529]关键词：[0530]mds＝骨髓增生异常综合征[0531]aml＝急性髓性白血病[0532]cmml＝慢性粒单核细胞白血病[0533]luad＝肺腺癌[0534]ucec＝子宫体子宫内膜癌[0535]pmf＝进行性块状纤维化[0536]prad＝前列腺腺癌[0537]coad＝结肠腺癌[0538]ov＝卵巢浆液性囊腺癌[0539]skcm＝皮肤黑色素瘤[0540]lusc＝肺鳞状细胞癌[0541]stad＝胃腺癌[0542]gbm＝多形性胶质母细胞瘤[0543]lgg＝脑低级神经胶质瘤[0544]dlbcl＝弥漫性大b细胞淋巴瘤[0545]在一些实施例中，即使在剪接体基因或蛋白质中不存在此类突变的情况下，受试者的癌症也可对包括施用靶向这种蛋白质和/或剪接体的化合物的治疗方法有反应。[0546]筛选或测试突变可以通过任何已知的手段进行，例如基因分型、表型分型等，通过核酸扩增、电泳、微阵列、印迹、功能测定、免疫测定等。筛选方法可以包括例如从含有癌细胞/组织的所述受试者收集生物样品。[0547]在一些实施例中，如本文所述的患有癌症的受试者可以用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，和至少一种另外疗法治疗。[0548]在一些实施例中，至少一种另外疗法包括细胞因子或细胞因子类似物疗法，例如本文披露的任何细胞因子或细胞因子类似物疗法。细胞因子是一类广泛的小蛋白质，显示作为免疫调节剂参与自分泌信号传导、旁分泌信号传导和/或内分泌信号传导。示例性细胞因子在本文中披露，并且包括趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子和肿瘤坏死因子。如本文所用，术语“细胞因子”是指从细胞分泌的影响其他细胞介导免疫反应的功能的多肽，并且术语“细胞因子疗法”是指施用这种肽和/或诱导这种肽的分泌。在一些实施例中，细胞因子是重组细胞因子或其类似物。在一些实施例中，细胞因子是细胞因子类似物。术语“细胞因子类似物”和“细胞因子类似物疗法”是指经修饰的细胞因子，其中天然细胞因子的一个或多个氨基酸残基已被其他天然或非天然氨基酸残基取代和/或其中一个或多个天然或非天然氨基酸残基已被添加到天然细胞因子中。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物疗法包括向对这种治疗有需要的患者施用至少一种细胞因子或细胞因子类似物。[0549]在一些实施例中，至少一种另外疗法包括一种或多种工程化的靶向肿瘤t细胞(例如，car-t或基于其他细胞的疗法)，例如，本文披露的任何car-t疗法。术语“car-t”和“car-t疗法”可互换使用，是指car修饰的细胞或细胞群(例如，t细胞或t细胞群)。在一些实施例中，可以使用抗原识别序列工程化嵌合t细胞受体(car)，使得当car在细胞(例如，t细胞)上表达时，car和/或细胞与靶抗原反应。例如，在一些实施例中，car可以通过首先鉴别识别细胞表面表达的抗原蛋白结构域的抗体来工程化。然后可以将此类抗体的抗原识别序列与t细胞受体结构域融合，以进行选择性靶向和活化。在一些实施例中，将car序列克隆到患者来源的t细胞群中，并使用当前可用的方案进行扩增。在一些实施例中，然后将工程化的t细胞在用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗之前、同时或之后输回患者的循环中。在用至少一种化合物和/或药学上可接受的盐治疗之后，在一些实施例中，肿瘤细胞可以开始呈递抗原，例如，由工程化的t细胞群靶向的抗原。在一些实施例中，工程化的t细胞群可以与呈递抗原的肿瘤细胞接合并将其杀死。[0550]在一些实施例中，至少一种另外疗法包括检查点抑制剂疗法，例如本文披露的任何检查点抑制剂疗法。免疫检查点是减缓或终止免疫反应并防止免疫细胞不受控制的活性动造成过度组织损伤的抑制途径。如本文所用，术语“检查点抑制剂”和“检查点抑制剂疗法”可互换使用，是指抑制一种或多种抑制途径的任何治疗剂，包括任何小分子化合物、抗体、核酸分子、或多肽、或其任何片段，从而允许更广泛的免疫活性。在一些实施例中，检查点抑制剂疗法包括向对这种治疗有需要的患者施用至少一种检查点抑制剂。[0551]在一些实施例中，至少一种另外疗法包含新抗原疫苗。在一些实施例中，治疗包括施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以及施用新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原疫苗包含肿瘤新抗原和/或由至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导的新抗原。在一些实施例中，治疗进一步包括施用检查点抑制剂疗法。在一些实施例中，检查点抑制剂疗法靶向pd1/pdl1、ctla4、ox40、cd40、lag3、tim3、gitr、和/或kir。在一些实施例中，检查点抑制剂疗法靶向pd1/pdl1(例如，抗pd1抗体或抗pdl1抗体)。在一些实施例中，检查点抑制剂疗法靶向ctla4(例如，抗ctla4抗体)。在一些实施例中，治疗包括在首先(i)施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物；以及(ii)检测新抗原(例如，来自新抗原疫苗的新抗原)的存在之后，施用包含新抗原疫苗的组合疗法。在一些实施例中，在治疗过程期间监测新抗原的表达。在一些实施例中，如果未检测到新抗原，则中断治疗。[0552]在一些实施例中，本文还披露了通过在肿瘤细胞中诱导新抗原治疗患者的方法，这些肿瘤细胞可由患者的免疫系统靶向清除。不受理论的束缚，在一些实施例中，施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物可以产生诱导免疫应答，例如，由于重新表达的内含子驻留的内源性逆转录病毒而诱导双链rna免疫应答的新抗原，和/或产生诱导免疫原性细胞死亡的新抗原。[0553]如本文所用，术语“新抗原”是指先前未暴露于免疫系统的任何抗原，其源自一种或多种肿瘤特异性突变和/或将肿瘤暴露于至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。肿瘤特异性突变可包括错义突变、移码、易位和mrna剪接变体，以及影响转译后加工(如磷酸化和糖基化)的突变。在一些实施例中，这些示例性突变可以源自改变mrna加工(例如，剪接)的非同义编码变化和/或突变。在一些实施例中，所有这些示例性突变可导致可以由适当的t细胞受体区分的分子变化。在各种实施例中，示例性新抗原是通过递送至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导的新抗原。在一些实施例中，递送至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物可以诱导新颖的mrna剪接，其导致先前未暴露于免疫系统的含有一个或多个新颖的肽结构域的蛋白质的转译。在一些实施例中，肿瘤特异性突变可以是mrna剪接变体，其由递送或施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物产生。[0554]不受理论的束缚，在一些实施例中，递送至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物可以诱导新颖的mrna剪接(例如，外显子跳跃、内含子保留)，其导致各种基因的开放阅读框和/或编码序列的改变。在一些实施例中，将这些改变的基因转译成含有一个或多个被免疫系统识别为外源的新颖肽结构域的蛋白质。在一些实施例中，在不存在化合物治疗的情况下，一种或多种新颖肽结构域不存在于人蛋白质组的蛋白质或任何其他部分中。在一些实施例中，含有一个或多个新颖肽结构域的蛋白质可以被蛋白酶体降解以产生充当例如经由mhc呈递的免疫肽呈递机制的受质的新颖肽片段。在一些实施例中，代表新抗原的新颖肽片段可呈递于mhc1结合的肽组中，例如在肿瘤细胞上。[0555]在一些实施例中，递送至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物可导致一种或多种肿瘤细胞内在事件(例如，细胞生长停滞)。在一些实施例中，一种或多种肿瘤细胞内在事件可导致(1)吞噬细胞的参与增强(bracci等人(2014)celldeathdiffer[细胞死亡与分化].21(1):15-25)；(2)将新颖肽片段转运到肿瘤引流淋巴结以与抗原呈递细胞接合；(3)抗原呈递细胞加工来自吞噬的肿瘤细胞的新颖肽片段，且将这些片段作为新抗原呈递给循环的初始t细胞群；(4)新颖肽片段与表达将这些片段识别为新抗原的受体的t细胞相互作用；(5)效应t细胞应答的成熟和活化(例如，cd4+和/或cd8+t细胞)；和/或(6)t细胞与暴露于化合物治疗的另外肿瘤细胞接合并将代表新抗原的新颖肽片段呈递于其表面mhc1复合物。在一些实施例中，一种或多种肿瘤细胞内在事件可直接地或间接地导致效应子功能的t细胞接合和/或杀伤新抗原呈递肿瘤细胞。[0556]另外，不受理论的束缚，在一些实施例中，递送至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物可引起内含子驻留的内源性逆转录病毒的重新表达，导致双链rna免疫应答。[0557]进一步，不受理论的束缚，在一些实施例中，递送至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物可导致由化合物诱导的突变衍生的新抗原释放触发的免疫原性细胞死亡。在一些实施例中，递送至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物可诱导双链rna免疫应答。在一些实施例中，双链rna免疫应答可由内含子驻留的内源性逆转录病毒的重新表达引起。在一些实施例中，双链rna免疫应答可导致肿瘤细胞死亡。在一些实施例中，递送至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物可诱导免疫原性细胞死亡。在一些实施例中，免疫原性细胞死亡可由突变衍生的新抗原的释放和/或针对肿瘤细胞的宿主免疫应答引起。[0558]因此，在一些实施例中，披露了治疗方法，这些治疗方法包括通过施用一种或多种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物来诱导新抗原。在一些实施例中，该方法包括施用与不存在诱导新抗原的情况下所需的剂量相比降低剂量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，该方法包括施用一种或多种初始诱导剂量以产生新抗原且诱导免疫应答(例如，将初始t细胞转化成记忆细胞)，随后降低剂量或施用频率(即，由于至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物与新抗原的免疫靶向的组合作用)。在一些实施例中，治疗可包括施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以诱导基于新抗原的免疫应答以及至少一种另外疗法(例如，第二抗癌疗法)的组合。例如，在一些实施例中，治疗可包括施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以诱导基于新抗原的免疫应答以及一种或多种检查点抑制剂的组合。在一些实施例中，治疗可包括施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以诱导基于新抗原的免疫应答以及一种或多种细胞因子或细胞因子类似物的组合。在一些实施例中，治疗可包括施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以诱导基于新抗原的免疫应答以及一种或多种新抗原疫苗的组合。在一些其他实施例中，治疗可包括施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以诱导基于新抗原的免疫应答以及一种或多种工程化的靶向肿瘤t细胞(例如，car-t)的组合。[0559]在一些实施例中，新抗原可用于监测用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗的有效性。例如，在施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，可以获得患者样品(例如，肿瘤活组织检查)并筛选新抗原或免疫或炎性反应的标识符。如果检测到新抗原和/或免疫应答，则可以例如以降低剂量提供进一步的治疗。[0560]在一些实施例中，披露了治疗方法，这些治疗方法包括通过施用一种或多种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物来诱导双链rna免疫应答。[0561]在一些实施例中，披露了治疗方法，这些治疗方法包括通过施用一种或多种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物来诱导免疫原性细胞死亡。[0562]在一些实施例中，施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物可与任何已知的抗癌疗法组合。当前可用于肿瘤学治疗的免疫活化策略的实例包括但不限于用免疫检查点抑制剂(ici)分子治疗、用细胞因子或细胞因子类似物治疗、用肿瘤相关疫苗接种和工程化靶向肿瘤t细胞(例如，肿瘤浸润淋巴细胞或car-t的扩增)。这些技术主要集中于增强或诱导对已经存在的肿瘤抗原(细胞表面蛋白的突变或异常表达)的免疫应答。这些策略中的一种或多种可能涉及一种或多种能够诱导抗原性t细胞反应的突变。例如，患者对检查点抑制的反应可能与非同义突变负担相关。另外，可以使用依赖于先前存在的突变和这些突变的抗原性的癌症疫苗方法。[0563]具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以诱导在多个谱系中出现的转录组的广泛变化。这些mrna变化的转译可能产生稳健且可再现的蛋白质变化，其产生跨多个hla同种型具有高亲和力的mhc1结合新肽。不受理论的束缚，由于转录组和蛋白质组的大量变化，用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗可以增加潜在反应性新抗原的数量，以增强适应性免疫应答的接合。[0564]在一些实施例中，本披露提供了一种诱导至少一种新抗原的方法，该方法通过使肿瘤细胞与有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触。在一些实施例中，本披露提供了一种诱导双链rna免疫应答的方法，该方法通过使肿瘤细胞与有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触。在一些实施例中，本披露提供了一种诱导免疫原性细胞死亡的方法，该方法通过使肿瘤细胞与有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触。[0565]在一些实施例中，肿瘤细胞存在于体外细胞培养物中。在一些实施例中，肿瘤细胞获自受试者。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于受试者中。在一些实施例中，肿瘤细胞来源于血液恶性病或实体瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自b细胞恶性病、白血病、淋巴瘤、以及骨髓瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自急性髓性白血病和多发性骨髓瘤。在一些实施例中，实体瘤选自乳腺癌(例如，her2阳性乳腺癌)、胃癌(例如，胃腺癌)、前列腺癌、卵巢癌、肺癌(例如，肺腺癌)、子宫癌(例如，子宫浆液性子宫内膜癌)、涎腺导管癌、黑色素瘤、结肠癌、以及食道癌。在一些实施例中，实体瘤选自her2阳性乳腺癌、胃腺癌和前列腺癌。[0566]在一些实施例中，本披露进一步提供了一种在患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答的方法，该方法通过向受试者施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，本文还提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法通过向受试者施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，其中施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答。[0567]在各种其他实施例中，本披露提供了一种在患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中诱导双链rna免疫应答的方法，该方法通过向受试者施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，本文还提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法通过向受试者施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，其中施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导双链rna免疫应答。[0568]在还其他实施例中，本披露提供了一种在患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中诱导免疫原性细胞死亡的方法，该方法通过向受试者施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，本文进一步提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法通过向受试者施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，包含至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，其中施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导免疫原性细胞死亡。[0569]在一些实施例中，本披露进一步提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法通过向受试者施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物与一种或多种包含第二药剂的另外疗法的组合，其中施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导免疫原性细胞死亡。[0570]在本文描述的治疗方法的一些实施例中，与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物或第二药剂的标准剂量相比，所施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物或第二药剂的量由于诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答而降低。在一些实施例中，与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物或第二药剂的标准剂量相比，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物或第二药剂的施用量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。在一些实施例中，与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物或第二药剂的标准给药方案相比，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物或第二药剂以减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％的频率施用。在一些实施例中，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物或第二药剂的施用量和/或剂量导致较低的全身毒性和/或改善的耐受性。[0571]如本文所用，术语“标准剂量”或“标准给药方案”是指治疗剂的任何常见或常规给药方案，例如由制造商提出、经监管机构批准或以其他方式在人类受试者中测试满足平均患者需求的方案。在一些实施例中，治疗剂是至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，其具有抗癌活性。[0572]例如，曲妥珠单抗(示例性抗her2抗体)的标准给药方案可以是以90分钟以上静脉内施用8mg/kg(第1周)，随后每3周(第4周至治疗周期结束)以30-90分钟以上静脉内施用6mg/kg((曲妥珠单抗)fda标签补充，2017)。[0573]作为另一个实例，伊匹单抗(示例性抗ctla4检查点抑制剂抗体)的标准给药方案可以是每3周以90分钟以上静脉内施用3mg/kg，共4次剂量((伊匹单抗)fda标签补充，2018)。伊匹单抗的另一种标准给药方案可以是每3周以90分钟以上静脉内施用10mg/kg，共4次剂量，随后每12周10mg/kg，持续长达3年((伊匹单抗)fda标签补充，2018)。[0574]作为另一个实例，纳武单抗(示例性抗pd1检查点抑制剂抗体)的标准给药方案可以是每2周以60分钟以上静脉内施用3mg/kg((纳武单抗)fda标签补充，2015)。[0575]作为另一个实例，阿特珠单抗(示例性抗pdl1检查点抑制剂抗体)的标准给药方案可以是每3周以60分钟以上静脉内施用1200mg((阿特珠单抗)fda标签补充，2018)。[0576]作为又另一个实例，t-dm1(示例性抗her2抗体-药物偶联物)的标准给药方案可以是每3周以90分钟以上静脉内施用3.6mg/kg((t-dm1)fda标签补充，2016)。[0577]在一些实施例中，本文所述的方法可以进一步包括施用至少一种另外疗法(例如，检查点抑制剂、新抗原疫苗、细胞因子或细胞因子类似物、car-t等)。在一些实施例中，与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法的标准剂量相比，所施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法的量由于诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答而降低。在一些实施例中，与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法的标准剂量相比，所施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法的量由于诱导双链rna免疫应答而降低。在一些实施例中，与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法的标准剂量相比，所施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法的量由于诱导免疫原性细胞死亡而降低。在一些实施例中，与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法的标准剂量相比，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法的施用量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。在一些实施例中，与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法的标准给药方案相比，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法以减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％的频率施用。在一些实施例中，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法的施用量和/或剂量导致较低的全身毒性和/或改善的耐受性。[0578]在一些实施例中，在施用至少一种另外疗法之前开始施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在其他实施例中，在施用至少一种另外疗法之后开始施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在还其他实施例中，在施用至少一种另外疗法同时开始施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。[0579]在一些实施例中，在初始施用之后，重复施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物至少一次。在一些实施例中，与用于初始施用的量相比，用于重复施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的量降低。在一些实施例中，与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的标准剂量相比，用于重复施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的量降低。在一些实施例中，与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的标准剂量或初始剂量相比，用于重复施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。[0580]在一些实施例中，在初始施用之后，重复施用至少一种另外疗法至少一次。在一些实施例中，与用于初始施用的量相比，用于重复施用的至少一种另外疗法的量降低。在一些实施例中，与至少一种另外疗法的标准剂量相比，用于重复施用的至少一种另外疗法的量降低。在一些实施例中，与至少一种另外疗法的标准剂量或初始剂量相比，用于重复施用的至少一种另外疗法的量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。[0581]在一些实施例中，重复施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物与重复施用至少一种另外疗法同时。在一些实施例中，施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物与重复施用至少一种另外疗法连续或交错。[0582]在一些实施例中，至少一种另外疗法包括施用检查点抑制剂，例如本文披露的任何检查点抑制剂。在一些实施例中，当单独施用时，受试者对检查点抑制剂不耐受、无反应或反应差。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向pd1/pdl1、ctla4、ox40、cd40、lag3、tim3、gitr、和/或kir。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向ctla4、ox40、cd40、和/或gitr。在一些实施例中，检查点抑制剂是对其靶标具有抑制或促效活性的抗体。在一些实施例中，检查点抑制剂用抑制性抗体或其他类似的抑制性分子靶向。在其他实施例中，检查点抑制剂用促效剂抗体或其他类似的促效剂分子靶向。[0583]在一些其他实施例中，至少一种另外疗法包括施用新抗原疫苗，例如本文披露的任何新抗原疫苗。在一些实施例中，在施用新抗原疫苗之前施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，在施用新抗原疫苗之后施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，在施用新抗原疫苗同时施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，在初始施用之后，重复施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物至少一次。在一些实施例中，与用于初始施用的量相比，用于重复施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的量降低。[0584]在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽包含一种或多于一种新抗原序列。[0585]在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约20个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分不排他地与典型肽序列重叠或由典型肽序列组成(例如，表3中加下划线的任何示例性典型肽序列)。[0586]如本文所用，术语新抗原序列的“抗原部分”或“抗原片段”是指新抗原序列的一个或多个片段，其保留诱导t细胞应答(例如，抗原特异性扩增和/或一个或多个效应t细胞群的成熟)。在一些实施例中，抗原部分还可以保留由抗原呈递细胞(例如树突状细胞)内化、加工和/或呈递的能力。在一些实施例中，抗原部分还保留t细胞启动功能。在一些实施例中，新抗原序列的抗原部分长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列的抗原部分长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列的抗原部分长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列的抗原部分长度范围为从约10至约20个氨基酸。在一些实施例中，将新抗原序列的抗原部分(例如，seqidno:30-57中任一个的抗原部分)或其编码mrna配制成新抗原疫苗。[0587]抗原部分的示例性实施例是侧接seqidno:30的氨基酸45-53的一个或多个区域。抗原部分的另一个示例性实施例是侧接seqidno:30的氨基酸82-90的一个或多个区域。在一些实施例中，抗原部分能够与在受试者中表达的至少一种hla等位基因(例如，hla-a*02:01)结合。在一些其他实施例中，抗原部分能够与患有肿瘤性疾病的受试者群体中的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、或至少45％的受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些实施例中，抗原部分能够引发针对存在于患有肿瘤性疾病的受试者群体的至少1％、至少5％或至少10％中的肿瘤的t细胞应答。[0588]在一些实施例中，抗原部分不排他地与典型肽序列重叠或由典型肽序列组成。如本文所用，术语“典型肽序列”是指在不与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触的情况下(例如，在不与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触的情况下)，和/或先前已暴露于免疫的情况下，存在于人蛋白质组中的任何连续肽序列。在一些实施例中，典型肽序列源自典型转录物开放阅读框和/或由典型转录物开放阅读框编码。示例性典型肽序列在表3中加下划线。[0589]在一些实施例中，当施用选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物时，典型肽序列可源自由至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导的异常剪接事件之前紧接的5’框内24个核苷酸和/或由其编码。因此，在一些实施例中，典型肽序列包含由至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导的新抗原序列n端紧接的8个氨基酸或由其组成。在一些实施例中，当5’外显子序列终止于密码子的末端核苷酸时，典型肽序列终止于外显子末端。在一些其他实施例中，当5’外显子序列终止于密码子的三个核苷酸中的一个或两个时，典型肽序列源自不完整密码子之前的24个核苷酸和/或由其编码。在一些实施例中，异常剪接事件的mrna序列3’可在源自5’外显子的相同开放阅读框中转译，直至达到终止密码子，由此可终止转译。在一些实施例中，当异常剪接事件(例如，外显子跳跃)导致典型转录物开放阅读框保守时，c端序列可转译另外24个核苷酸，编码8个c端氨基酸。在此上下文中，在一些实施例中，仅跨越异常外显子连接点的区域可以编码新抗原序列。在一些实施例中，当开放阅读框移位(例如，内含子保留)时，完整的c端序列(由3’mrna编码)可以编码新抗原序列。[0590]在一些实施例中，通过以下来选择新抗原序列的抗原部分：将新抗原序列与典型肽序列进行比较；并选择不排他地与典型肽序列重叠、由与典型肽序列组成、和/或与典型肽序列比对的新抗原序列的部分。在一些实施例中，可以以与全长新抗原序列(例如，衍生抗原部分的新抗原序列)相同的方式，筛选新抗原序列的抗原部分的抗原性和/或t细胞启动功能。在一些实施例中，使用t细胞启动分析，如本文所述的示例性t细胞启动实验，评估新抗原序列的抗原部分的抗原性和/或t细胞启动功能。[0591]在一些实施例中，新抗原序列是对受试者特异性的新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是针对受试者的个人化新抗原疫苗。在一些实施例中，用于产生针对受试者的个人化新抗原疫苗的新抗原序列能够与受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些实施例中，个人化新抗原疫苗通过例如在施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，鉴别受试者肿瘤中表达的新抗原，以及选择包含在患者肿瘤中观察到的新抗原序列的疫苗来选择。[0592]当用于描述新抗原疫苗时，术语“个人化”是指通过在暴露于至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，鉴别患者体内产生的一种或多种新抗原、优选在患者体内鉴别的新抗原，以及然后使用那些新抗原中的一种或多种作为同一患者的疫苗基础而产生的疫苗。因此，在一些实施例中，给予患者至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，并且筛选通过治疗产生的新抗原。在一些实施例中，选择的新抗原疫苗包含本文披露并在暴露于至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后证实存在于患者体内的新抗原肽或mrna。在一些实施例中，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或肽或mrna疫苗可施用于患者一次或重复施用。随后，在一些实施例中，那些新抗原中的一种或多种用于产生给予患者的个人化疫苗。在一些实施例中，用于产生个人化疫苗的一种或多种新抗原具有对一种或多种患者特异性hla等位基因的结合亲和力。在一些实施例中，患者表达与一种或多种新抗原结合的一种或多种mhc1等位基因。可以使用本领域已知的任何计算预测方法来确定对给定的新抗原是否将与特异性mhc1等位基因结合的预测。示例性的计算预测方法披露于例如meydan等人(2013)bmcbioinformatics14(suppl.2):s13[bmc生物信息学14(增刊2)：s13]，此类方法通过援引并入本文。[0593]在一些其他实施例中，新抗原序列是通用新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是通用新抗原疫苗。[0594]当用于描述新抗原疫苗时，术语“通用”是指具有基于优选在暴露于至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，通过对多个患者和/或患者组织样品中产生的新抗原进行序列测定而观察到的一种或多种常见或已知新抗原的肽或mrna序列的疫苗。疫苗中使用的肽或mrna序列不需要在每个患者中都存在，而是在至少几个患者或患者组织样品中观察到。在一些实施例中，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或肽或mrna疫苗可施用于患者一次或重复施用。随后，在一些实施例中，该肽或mrna序列用于给其他患者接种疫苗。在一些实施例中，给予患者至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，并且然后给予已知新抗原的肽或mrna疫苗以增强对由至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物产生的新抗原的免疫应答。在一些实施例中，给予患者通用肽或mrna疫苗并且然后一次或重复给予至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，基于给定患者群体中的总体mhc1等位基因频率选择用于产生通用新抗原疫苗的新抗原序列(或多个序列)(maiers等人(2007)hum.immunol[人体免疫学].68(9):779-88)。[0595]在一些实施例中，新抗原(例如，通用新抗原)序列能够与患有肿瘤性疾病的受试者群体中的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、或至少45％的受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些实施例中，新抗原序列能够引发针对存在于患有肿瘤性疾病的受试者群体的至少1％、至少5％或至少10％中的肿瘤的t细胞应答。[0596]在一些实施例中，新抗原序列已通过施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物来对在受试者中诱导的至少一种新抗原肽或其编码mrna进行序列测定来鉴别。在一些实施例中，至少一种新抗原肽包含通过使肿瘤细胞与有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触而诱导的新抗原序列。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于体外细胞培养物中。在一些实施例中，肿瘤细胞获自受试者。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于受试者中。[0597]在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽和药学上可接受的载体(例如，本文所述的任何示例性载体)。在一些实施例中，至少一种新抗原肽与药学上可接受的载体连接。在一些实施例中，药学上可接受的载体选自肽、血清白蛋白、匙孔血蓝蛋白、免疫球蛋白、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、类毒素或减毒类毒素衍生物、细胞因子和趋化因子。在一些实施例中，新抗原肽和药学上可接受的载体通过连接物共价连接。在一些实施例中，新抗原肽和药学上可接受的载体表达为融合蛋白。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽和药学上可接受的稀释剂。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽和药学上可接受的佐剂。[0598]在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna。在一些实施例中，至少一种新抗原mrna编码一种或多于一种新抗原序列。[0599]在一些实施例中，新抗原序列是对受试者特异性的新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是针对受试者的个人化新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原序列能够与受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。[0600]在一些其他实施例中，新抗原序列是通用新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是通用新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原序列能够与患有肿瘤性疾病的受试者群体中的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、或至少45％的受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些实施例中，新抗原序列能够引发针对存在于患有肿瘤性疾病的受试者群体的至少1％、至少5％或至少10％中的肿瘤的t细胞应答。[0601]在一些实施例中，已经通过对至少一种新抗原的蛋白质序列进行序列测定来鉴别新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列已通过施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物来对在受试者中诱导的编码新抗原的至少一种mrna进行序列测定来鉴别。在一些实施例中，至少一种新抗原mrna编码通过使肿瘤细胞与有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触而诱导的新抗原序列。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于体外细胞培养物中。在一些实施例中，肿瘤细胞获自受试者。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于受试者中。[0602]在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna和药学上可接受的载体(例如，本文所述的任何示例性载体)。在一些实施例中，至少一种新抗原mrna与药学上可接受的载体连接。在一些实施例中，药学上可接受的载体选自肽、血清白蛋白、匙孔血蓝蛋白、免疫球蛋白、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、类毒素或减毒类毒素衍生物、细胞因子和趋化因子。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna和药学上可接受的稀释剂。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna和药学上可接受的佐剂。在一些实施例中，新抗原mrna被包封剂包封。在一些实施例中，包封剂是脂质体。在一些实施例中，包封剂是纳米颗粒。[0603]在一些实施例中，至少一种另外疗法包括施用细胞因子或细胞因子类似物，例如本文披露的任何细胞因子或细胞因子类似物。在一些实施例中，当单独施用时，受试者对细胞因子或细胞因子类似物不耐受、无反应或反应差。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括t细胞增强子。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-2、il-10、il-12、il-15、ifnγ、和/或tnfα。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-2、il-10、il-12、和/或il-15。在一些实施例中，在施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，由于新抗原的诱导和呈递，施用细胞因子或细胞因子类似物增强t细胞启动。[0604]在一些实施例中，至少一种另外疗法包括施用工程化的靶向肿瘤t细胞(即，car-t)，例如，本文披露的任何car-t疗法。[0605]在一些实施例中，本文所述的方法可进一步包括在施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，检测受试者中的一种或多种新抗原和/或t细胞应答，以及任选地如果检测到一种或多种新抗原和/或t细胞应答，则继续施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，检测受试者中的一种或多种新抗原和/或t细胞应答指示用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗的功效。在一些实施例中，如果检测到一种或多种新抗原和/或t细胞应答，则继续用另外疗法以及至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗。在一些实施例中，如果检测到一种或多种新抗原和/或t细胞应答，则以降低的剂量和/或频率继续治疗。[0606]在一些实施例中，本文所述的方法可进一步包括在施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，检测受试者中的双链rna免疫应答，以及任选地如果检测到双链rna免疫应答，则继续施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，检测受试者中的双链rna免疫应答指示用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗的功效。在一些实施例中，如果检测到双链rna免疫应答，则继续用另外疗法以及至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗。在一些实施例中，如果检测到双链rna免疫应答，则以降低的剂量和/或频率继续治疗。[0607]在一些实施例中，本文所述的方法可进一步包括在施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，检测受试者中的免疫原性细胞死亡，以及任选地如果检测到免疫原性细胞死亡，则继续施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，检测受试者中的免疫原性细胞死亡指示用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗的功效。在一些实施例中，如果检测到免疫原性细胞死亡，则继续用另外疗法以及至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗。在一些实施例中，如果检测到免疫原性细胞死亡，则以降低的剂量和/或频率继续治疗。[0608]在一些实施例中，受试者具有约150个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者具有约100个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者具有约50个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者患有或疑似患有肿瘤性疾病，例如血液恶性病或实体瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自b细胞恶性病、白血病、淋巴瘤、以及骨髓瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自急性髓性白血病和多发性骨髓瘤。在一些实施例中，实体瘤选自乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫癌、涎腺导管癌、黑色素瘤、结肠癌、以及食道癌。在一些实施例中，实体瘤选自her2阳性乳腺癌、胃腺癌和前列腺癌。[0609]在一些实施例中，本披露进一步提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，包括：(a)向受试者施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，其中施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答；(b)在施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，在受试者中检测一种或多种新抗原和/或t细胞应答；以及(c)如果检测到一种或多种新抗原和/或t细胞应答，则继续施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，检测受试者中的一种或多种新抗原和/或t细胞应答指示用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗的功效。在一些实施例中，一种或多种新抗原包含seqidno:1-29中任一个的氨基酸序列。在一些实施例中，一种或多种新抗原包含seqidno:1的氨基酸序列。在一些实施例中，一种或多种新抗原包含seqidno:3的氨基酸序列。在一些实施例中，一种或多种新抗原包含seqidno:10-13中任一个的氨基酸序列。[0610]在一些实施例中，如本文所述的患有癌症的患者可以用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和检查点抑制剂疗法的组合治疗。[0611]已显示用免疫检查点抑制治疗患者在某些临床适应症中具有稳健功效。最近，fda批准在具有展现高微卫星不稳定性、对组织谱系不可知的肿瘤的患者中使用检查点抑制剂。此批准部分基于应答率与突变负担正相关的观察结果(rizvi等人(2015)science[科学]348(6230):124-8；hellmann等人(2018)cancercell[癌细胞]33(5):853-861)。来自文献的估计值在绝对数量和谱系上有所不同，但通常都支持高于约150-250个突变的阈值，应答几率增加。tcga数据的分析表明，大百分比成年发作型肿瘤谱系具有相对低的非同义突变负担(vogelstein等人(2013)science[科学]339:1549-58)。大多数谱系的中位非同义突变率为每位患者约30-80个，远低于提高对检查点抑制剂的应答几率的阈值。[0612]例如，已显示her2阳性乳腺癌具有每个患者样品约60个非同义突变的中位值。然而，如上文所提及，检查点抑制剂治疗功效的阈值估计在约150-250个非同义突变范围内，即高于此阈值的患者更可能显示完全缓解、部分缓解、和/或稳定疾病，而低于此阈值的患者更可能表现出进行性疾病。因此，增强肿瘤细胞上呈递的非同义突变和/或新抗原的表观数目的策略是希望的，并且可增强例如对检查点抑制剂疗法的总应答机率。由于细胞因子(及其类似物)通过相似的作用机制起作用，因此此类策略也可增强对基于细胞因子的疗法的总应答机率。[0613]her2阳性乳腺癌的当前应答率为约15％-25％(ctinct02129556)。在本文披露的一些实施例中，用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物与检查点抑制剂和/或细胞因子疗法组合治疗可提高此类应答率。在一些实施例中，用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物与检查点抑制剂和/或细胞因子疗法组合治疗可适用于任何成年发作型肿瘤，特别是中位非同义突变率低于所估计的约150个突变的阈值的那些。在一些实施例中，适用于用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物单独或与另外疗法(例如，检查点抑制剂疗法，细胞因子疗法)组合治疗的示例性癌症类型包括但不限于食道癌、非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、头颈癌，胃癌、子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌(例如，her2阳性乳腺癌)、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、慢性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病。其他示例性的合适的癌症类型例如在vogelstein等人(2013)science[科学]339:1549-58中鉴别，将其以其全文通过援引并入本文。[0614]由于许多检查点抑制剂疗法均基于肿瘤相关抗原的慢性表达，因此需要定期治疗加强功效和“再加强”反应性t细胞群。至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物衍生的本文所述的新抗原的诱导性质提供可设计用于增强新抗原反应性t细胞的免疫应答，同时限制通常由慢性抗原刺激引起的t细胞耗竭的治疗性给药方案。例如，在一些实施例中，将初始剂量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物施用于受试者以触发新抗原肽的异常剪接和产生。在允许蛋白质产生和抗原呈递一段时间之后，在一些实施例中，然后向受试者施用初始剂量的检查点抑制剂以加强和/或增强效应t细胞启动和扩增。在一些实施例中，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物与检查点抑制剂的剂量之间的等待期是约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、或约7天。在一些实施例中，等待期是在约3天与约5天之间。[0615]在一些实施例中，检查点抑制剂靶向ctla4、ox40、cd40、和/或gitr。在一些实施例中，治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和检查点抑制剂的组合治疗益处可以是累加或超累加的。[0616]在一些实施例中，在施用检查点抑制剂之前开始施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。[0617]在一些实施例中，在施用检查点抑制剂之后开始施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。[0618]在一些实施例中，在施用检查点抑制剂同时开始施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，例如在单一配制产物或在单一程序中施用的单独配制产物中。[0619]在一些实施例中，在允许t细胞启动和扩增一段时间后，然后向受试者施用第二或后续剂量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，以触发新抗原肽的重新呈递。在一些实施例中，在检查点抑制剂的初始剂量与治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的第二或后续剂量之间的等待期是约2周、约3周、约4周、或约5周。在一些实施例中，等待期是约3周。在第二或后续剂量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，在一些实施例中，免疫系统可与新抗原呈递肿瘤细胞接合和/或引发肿瘤细胞杀伤。在一些实施例中，然后向受试者施用第二或后续剂量的检查点抑制剂，以在允许二次t细胞启动和扩增后进一步扩增记忆效应t细胞群。[0620]在一些实施例中，在治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的初始剂量与检查点抑制剂的第二或后续剂量之间的等待期是约2周、约3周、约4周、或约5周。在一些实施例中，等待期是约3周。[0621]在一些实施例中，在此示例性初始治疗方案之后，治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的给药可以是脉冲式的，即治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物可以延长的时间间隔给药(例如，约每4周、约每5周、约每6周)，以允许抗原呈递、t细胞接合和/或肿瘤细胞杀伤、和/或记忆t细胞群的恢复。在稍后的时间点，在一些实施例中，治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗可与一种或多种目标是将效应子功能恢复至耗竭t细胞群的检查点抑制剂组合。例如，在一些实施例中，在稍后的时间点，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗可与一种或多种靶向pd1/pdl1、lag3、和/或tim3的检查点抑制剂组合。在一些实施例中，新抗原呈递和启动的脉冲性质可允许检查点抑制剂和/或至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以较低频率和/或较低剂量施用。在一些实施例中，相对于在不同时施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的情况下施用时的检查点抑制剂，新抗原呈递的脉冲性质可以例如通过降低通常用检查点抑制剂的标准给药方案观察到的不良反应的潜在风险而提供检查点抑制剂(例如，抗ctla4抗体，如伊匹单抗)的一种或多种治疗益处。[0622]在某些实施例中，检查点抑制剂是细胞毒性t淋巴细胞相关抗原(ctla4)途径的抑制剂。ctla4，也称为cd152，是下调免疫应答的蛋白质受体。ctla4在调节性t细胞中组成性表达，但在活化后仅在常规t细胞中上调。如本文所用，术语“ctla4抑制剂”意指ctla4和/或ctla4途径的任何抑制剂。示例性ctla4抑制剂包括但不限于抗ctla4抗体。基于在抗肿瘤免疫的小鼠模型中看到的临床前活性，开发了用于人类的ctla4阻断抗体。示例性的抗ctla4抗体包括但不限于伊匹单抗(mdx-010)和曲美木单抗(cp-675,206)，两者都是完全人类的。伊匹单抗是血浆半衰期为约12-14天的igg1；曲美木单抗是血浆半衰期为约22天的igg2。参见，例如，phan等人(2003)procnatlacadsciusa[美国科学院院报].100:8372-7；ribas等人(2005)jclinoncol[临床肿瘤学杂志].23:8968-77；weber等人(2008)jclinoncol[临床肿瘤学杂志].26:5950-6。在一些实施例中，抗ctla4抗体是伊匹单抗。[0623]在某些实施例中，检查点抑制剂是程序性死亡-1(pd1)途径的抑制剂。程序性细胞死亡1(pd1)途径代表了主要的免疫控制开关，其可与肿瘤细胞接合以克服活性t细胞免疫监视。pd1的配体(pdl1和pdl2)是组成性表达的或可在各种肿瘤中诱导。已发现pdl1在肿瘤细胞上的高表达(以及pdl2的程度较低)与各种其他实体瘤类型中的不良预后和存活相关。此外，已提出pd1调节恶性黑色素瘤患者的肿瘤特异性t细胞扩增。这些观察结果表明，pd1/pdl1途径在肿瘤免疫逃避中起关键作用，并可被认为是治疗性干预的有吸引力的靶标。如本文所用，术语“pd1抑制剂”意指pd1和/或pd1途径的任何抑制剂。示例性pd1抑制剂包括但不限于抗pd1和抗pdl1抗体。在某些实施例中，检查点抑制剂是抗pd1抗体。示例性抗pd1抗体包括但不限于纳武单抗和派姆单抗(mk-3475)。例如，纳武单抗是完全人类免疫球蛋白g4(igg4)pd1免疫检查点抑制剂抗体，其破坏pd1受体与其配体pdl1和pdl2的相互作用，从而抑制细胞免疫应答(guo等人(2017)jcancer[癌症杂志]8(3):410-6)。在一些实施例中，抗pd1抗体是纳武单抗。例如，派姆单抗是igg4/κ同种型的有效且高度选择性的人源化mab，其被设计为用于直接阻断pd1与其配体pdl1和pdl2之间的相互作用。派姆单抗强烈增强来自健康人类供体、癌症患者以及灵长类动物的培养血细胞中的t淋巴细胞免疫应答。还已报导，派姆单抗调节白介素2(il-2)、肿瘤坏死因子α(tnfα)、干扰素γ(ifnγ)和其他细胞因子的水平。示例性的抗pdl1抗体包括但不限于阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。例如，阿特珠单抗是igg1人源化mab，据报导通过靶向多种恶性细胞上表达的pdl1来阻断pd1/pdl1相互作用。pd1/pdl1途径的这种阻断可能刺激针对肿瘤的免疫防御机制(abdin等人(2018)cancers[癌症](巴塞尔)10(2):32)。在一些实施例中，抗pdl1抗体是阿特珠单抗。[0624]在某些实施例中，检查点抑制剂靶向pd1/pdl1、ctla4、ox40、cd40、lag3、tim3、gitr、和/或kir。在某些实施例中，检查点抑制剂靶向ctla4、ox40、cd40、和/或gitr。在某些实施例中，检查点抑制剂用抑制性抗体或其他类似的抑制性分子(例如，抑制性抗ctla4或抗pd1/pdl1抗体)靶向。在某些其他实施例中，检查点抑制剂用靶标的促效剂靶向；此类别的实例包括刺激性靶标ox40、cd40、和/或gitr。在一些实施例中，靶向ox40、cd40、和/或gitr的检查点抑制剂是促效剂抗体。针对ox40的促效剂抗体可具有双重作用，抑制调节性t细胞抑制，同时增强效应t细胞功能。也已显示促效剂抗gitr抗体使效应t细胞对由调节性t细胞诱导的抑制更具抗性(karaki等人(2016)vaccines[疫苗](巴塞尔)4(4):37)。同样，促效剂cd40抗体展现出t细胞依赖性抗肿瘤活性。树突状细胞上cd40的活化增加肿瘤抗原的交叉呈递，并且因此增加活化的肿瘤定向效应t细胞的数量(ellmark等人(2015)oncoimmunol[肿瘤免疫学].4(7):e1011484)。[0625]在某些实施例中，检查点抑制剂靶向ctla4(例如，抗ctla4抗体)。在某些实施例中，靶向ctla4促进初始t细胞的引发和活化。在某些实施例中，检查点抑制剂靶向ox40(例如，抗ox40抗体)。在某些实施例中，靶向ox40增强效应t细胞的扩增。在某些实施例中，检查点抑制剂靶向cd40(例如，抗cd40抗体)。在某些实施例中，靶向cd40抑制t细胞的“致耐受性”启动和/或调节性t细胞的形成。在某些实施例中，检查点抑制剂靶向gitr(例如，抗gitr抗体)。在某些实施例中，靶向gitr抑制调节性t细胞的活性。在某些实施例中，使用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以及靶向ctla4、ox40、cd40和/或gitr的药剂的组合疗法的益处(例如，对至少一种症状或疾病进展的风险/速率的作用)是累加的。在一些实施例中，使用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以及靶向ctla4、ox40、cd40和/或gitr的药剂的组合疗法的益处是超累加的(即，协同的)。[0626]检查点抑制剂治疗策略基于以下假设：治疗促进和/或增强针对弱或不良抗原性肿瘤(例如，ctla4)的t细胞应答的启动，或治疗恢复和/或再激活对肿瘤抗原起反应、但由于抗原呈递的慢性性质(例如，pd1、pdl1)已变得“耗竭”的t细胞(chen和mellman(2013)immunity[免疫]39(1):1-10)。合适的检查点抑制疗法和药剂的实例，例如抗pd1、抗pdl1或抗ctla4抗体，是本领域已知的。参见，例如，wo2001/014424、wo2013/173223、wo2016/007235。[0627]将检查点抑制剂疗法后的这些启动的t细胞应答与诱导肿瘤细胞中可与启动的免疫系统反应的新抗原的治疗(例如，通过施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物)组合可提供有益的协同作用。由于选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物衍生的新抗原尚未呈递用于t细胞启动，所以与ctla4抑制剂的组合可以是特别有益的。在一些实施例中，治疗包括在通过初始施用ctla4抑制剂来刺激cd8t细胞启动之前、同时或之后，施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以诱导新抗原的产生。在一些实施例中，向患者提供ctla4抑制剂的另外施用，例如以进一步刺激新抗原反应性cd8群的启动和/或活化。在一些实施例中，可向患者给予治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的另外施用，以增加肿瘤的新抗原呈递。重复施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以及检查点抑制剂疗法可同时或以交错的时间间隔发生。在一些实施例中，治疗进一步包括施用pd1/pdl1抑制剂共治疗，例如以恢复肿瘤微环境内耗竭的靶向新抗原的t细胞的效应子功能。[0628]如本文所用，术语“组合”或“组合疗法”是指治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物与另外药剂或疗法(例如，检查点抑制剂、细胞因子或细胞因子类似物、新抗原疫苗、car-t)一起施用，作为旨在提供来自一种或多种施用药剂的共同作用的有益(即，累加或协同)作用的治疗方案的一部分。在一些实施例中，组合还可包括一种或多种另外药剂，包括但不限于化学治疗剂、抗血管生成剂以及降低免疫抑制的药剂(例如，第二检查点抑制剂)。组合的有益作用包括但不限于由治疗剂组合产生的药代动力学或药效学共同作用。典型地在限定的时间段(例如，数分钟，数小时，数天或数周，取决于所选择的组合)内进行这些治疗剂的组合施用。[0629]如本文所用，“组合”施用或“共同施用”意指在受试者患有医学病症(例如，癌症或肿瘤性疾病)期间以任何顺序向受试者递送两种或更多种不同的治疗。例如，在一些实施例中，在已经诊断出受试者患有疾病或病症之后，并且在疾病或病症已经治愈或消除之前，或者当受试者被鉴别为处于危险中但是在受试者已出现疾病的症状之前，递送两种或更多种治疗。在一些实施例中，第一治疗的递送在第二治疗的递送开始时仍在进行，所以存在重叠。在一些实施例中，第一和第二治疗同时开始。这些类型的递送有时在本文中被称为“同时”、“并行”或“伴随”递送。在其他实施例中，第一治疗的递送在第二治疗的递送开始前结束。这种类型的递送有时被称为“连续”或“依序”递送。[0630]在一些实施例中，两种治疗(例如，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以及检查点抑制剂)包含在同一组合物中。此类组合物可以任何适当形式以及通过任何适合途径施用。在其他实施例中，两种治疗(例如，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以及检查点抑制剂)以单独的组合物、任何适当形式以及通过任何适合途径施用。例如，在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的组合物，以及包含检查点抑制剂的组合物可并行或在不同时间点以任何顺序依序施用；在任一情况下，它们应当在时间上充分接近地施用以提供所希望的治疗或预防作用。[0631]在同时或依序递送的实施例中，由于组合施用，治疗可能更有效。在一些实施例中，第一治疗更有效，例如与在不存在第二治疗的情况下施用第一治疗所观察到的相比，在第一治疗较少(例如，具有较低剂量)的情况下观察到等效的作用。在一些实施例中，第一治疗更有效，使得症状或与疾病或病症相关的其他参数的减少大于在不存在第二治疗的情况下递送第一治疗所观察到的。在其他实施例中，用第二治疗观察到类似情况。在一些实施例中，组合疗法的益处(例如，对至少一种症状或疾病进展的风险/速率的作用)是累加的。在一些实施例中，组合疗法的益处是超累加的。[0632]在一些实施例中，本披露提供了一种治疗对其有需要的受试者和/或患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中的癌症的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物；以及至少一种另外疗法(例如，检查点抑制剂疗法、细胞因子或细胞因子类似物、新抗原疫苗、car-t)。在一些实施例中，施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答。在一些实施例中，施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导双链rna免疫应答。在一些实施例中，施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导免疫原性细胞死亡。在一些实施例中，至少一种另外疗法可包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、或至少五种另外疗法。例如，在一些实施例中，治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物可与两种检查点疗法(即，使用两种不同的检查点抑制剂)组合施用。在一些其他实施例中，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物可与检查点抑制剂疗法以及新抗原疫苗组合施用。[0633]在组合疗法的一些实施例中，相对于至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法的标准剂量，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法的施用量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。在一些实施例中，相对于至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法的标准给药方案，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法以减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％的频率施用。在一些实施例中，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或至少一种另外疗法的施用量和/或剂量导致较低的全身毒性和/或改善的耐受性。[0634]在一些实施例中，在施用至少一种另外疗法之前开始施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，在施用至少一种另外疗法之后开始施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，在施用至少一种另外疗法同时开始施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。[0635]在一些实施例中，在初始施用之后，重复施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物至少一次。在一些实施例中，相对于用于初始施用的量，用于重复施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的量降低。在一些实施例中，相对于至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的标准剂量，用于重复施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的量降低。在一些实施例中，相对于至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的标准剂量，用于重复施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。[0636]在一些实施例中，在初始施用之后，重复施用至少一种另外疗法至少一次。在一些实施例中，相对于用于初始施用的量，用于重复施用的至少一种另外疗法的量降低。在一些实施例中，相对于至少一种另外疗法的标准剂量，用于重复施用的至少一种另外疗法的量降低。在一些实施例中，相对于至少一种另外疗法的标准剂量，用于重复施用的至少一种另外疗法的量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。[0637]在一些实施例中，重复施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物与重复施用至少一种另外疗法同时。在一些实施例中，重复施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物与重复施用至少一种另外疗法连续或交错。[0638]在一些实施例中，本披露提供了一种治疗对其有需要的受试者和/或患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中的癌症的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物；以及检查点抑制剂疗法。在一些实施例中，检查点抑制剂疗法包括施用至少一种检查点抑制剂。在一些实施例中，当单独施用时，受试者对至少一种检查点抑制剂不耐受、无反应或反应差。在一些实施例中，如使用例如免疫相关应答标准(irrc)和/或实体瘤中的免疫相关应答评估标准(irrecist)所确定的，受试者可视为对至少一种检查点抑制剂无反应或反应差。参见，例如，wolchok等人(2009)clincancerres.[临床癌症研究]15(23):7412-20；bohnsack等人“adaptationoftheimmune-relatedresponsecriteria:irrecist[免疫相关应答标准：irrecist的修改]”(摘要4958)esmo2014。示例性标准可以包括本领域中用来定义当所评估的治疗是免疫-肿瘤学药物(例如，检查点抑制剂)时，在治疗期间癌症患者中的肿瘤何时改良(“反应”)、保持相同(“稳定”)、或恶化(“进展”)的标准。在一些实施例中，如果受试者表现出针对相应的检查点抑制剂(例如，伊匹单抗)鉴别的一种或多于一种不良(2+级)事件，则受试者可以被认为对至少一种检查点抑制剂不耐受。在一些实施例中，例如，如果受试者表现出选自小肠结肠炎、肝炎、皮肤炎(包括中毒性表皮坏死溶解症)、神经病变、以及内分泌病变的一种或多种不良事件，则受试者可以被认为对伊匹单抗治疗不耐受((伊匹单抗)fda标签补充，2018)。[0639]在一些实施例中，检查点抑制剂靶向pd1/pdl1、ctla4、ox40、cd40、lag3、tim3、gitr、和/或kir。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向ctla4、ox40、cd40、和/或gitr。在一些实施例中，检查点抑制剂用抑制性抗体或其他类似的抑制性分子靶向。在一些其他实施例中，检查点抑制剂用促效剂抗体或其他类似的促效剂分子靶向。在一些实施例中，检查点抑制剂包括细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4途径(ctla4)抑制剂。在一些实施例中，ctla4抑制剂是抗ctla4抗体。在一些实施例中，抗ctla4抗体是伊匹单抗。在一些实施例中，检查点抑制剂包括程序性死亡-1途径(pd1)抑制剂。在一些实施例中，pd1抑制剂是抗pd1抗体。在一些实施例中，抗pd1抗体是纳武单抗。在一些实施例中，pd1抑制剂是抗pdl1抗体。在一些实施例中，抗pdl1抗体是阿特珠单抗。在一些实施例中，检查点抑制剂包括ctla4抑制剂和pd1抑制剂。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向ox40。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向cd40。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向gitr。在一些实施例中，使用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以及检查点抑制剂(例如，靶向ctla4、pd1/pdl1、ox40、cd40、和/或gitr的抗体或分子)的组合疗法的益处(例如，对至少一种症状或疾病进展的风险/速率的作用)是累加的。在一些实施例中，使用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以及检查点抑制剂(例如，靶向ctla4、pd1/pdl1、ox40、cd40、和/或gitr的抗体或分子)的组合疗法的益处是超累加的(即，协同的)。[0640]在一些实施例中，本披露提供了一种治疗对其有需要的受试者和/或患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中的癌症的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物；以及细胞因子或细胞因子类似物疗法。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物疗法包括施用至少一种细胞因子或细胞因子类似物。在一些实施例中，当单独施用时，受试者对至少一种细胞因子或细胞因子类似物不耐受、无反应或反应差。[0641]在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括t细胞增强子。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-2、il-10、il-12、il-15、ifnγ、和/或tnfα。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-2、il-10、il-12、和/或il-15。在一些实施例中，在施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，由于新抗原的诱导和呈递，施用细胞因子或细胞因子类似物增强t细胞启动。[0642]在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-2。在一些实施例中，il-2加强针对效应细胞的信号以促进其扩增(rosenberg(2014)jimmunol.[免疫学杂志]192(12):5451-8)。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-10。在一些实施例中，il-10加强cd8+t细胞启动和活化(mumm等人(2011)cancercell[癌细胞]20(6):781-96)。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-12。在一些实施例中，il-12连接先天性和适应性免疫应答以加强抗原特异性启动和靶向(tugues等人(2015)celldeathdiffer[细胞死亡与分化].22(2):237-46)。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-15。在一些实施例中，il-15加强t-效应子(cd8)细胞启动和/或活化。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括ifnγ。在一些实施例中，ifnγ补充ifnγ的t效应子细胞分泌。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括tnfα。在一些实施例中，tnfα补充tnfα的t效应子细胞分泌。[0643]在一些实施例中，向受试者施用治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的初始剂量以触发新抗原肽的异常剪接和产生。在允许蛋白质产生和抗原呈递一段时间之后，在一些实施例中，然后向受试者施用初始剂量的细胞因子或细胞因子类似物以加强和/或增强效应t细胞启动和扩增。在一些实施例中，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物与细胞因子或细胞因子类似物的剂量之间的等待期是约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、或约7天。在一些实施例中，等待期是在约3天与约5天之间。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物是il-2、il-10、il-12、il-15、ifnγ、和/或tnfα。在一些实施例中，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和细胞因子或细胞因子类似物的组合治疗益处可以是累加或超累加的。[0644]在一些实施例中，在允许t细胞启动和扩增一段时间后，然后向受试者施用第二或后续剂量的治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，以触发新抗原肽的重新呈递。在一些实施例中，在细胞因子或细胞因子类似物的初始剂量与治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的第二或后续剂量之间的等待期是约2周、约3周、约4周、或约5周。在一些实施例中，等待期是约3周。在一些实施例中，可施用细胞因子或细胞因子类似物的后续剂量，例如穿插在治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的后续剂量之间。在第二或后续剂量的治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，在一些实施例中，免疫系统可与新抗原呈递肿瘤细胞接合和/或引发肿瘤细胞杀伤。在一些实施例中，在此示例性初始治疗方案之后，治疗有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的给药可以是脉冲式的，即至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物可以延长的时间间隔给药(例如，约每4周、约每5周、约每6周)，以允许抗原呈递、t细胞接合和/或肿瘤细胞杀伤、和/或记忆t细胞群的恢复。[0645]在一些实施例中，受试者具有约150个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者具有约100个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者具有约50个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者患有或疑似患有肿瘤性疾病，例如血液恶性病或实体瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自b细胞恶性病、白血病、淋巴瘤、以及骨髓瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自急性髓性白血病和多发性骨髓瘤。在一些实施例中，实体瘤选自乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫癌、涎腺导管癌、黑色素瘤、结肠癌、以及食道癌。在一些实施例中，实体瘤选自her2阳性乳腺癌、胃腺癌和前列腺癌。[0646]在一些实施例中，受试者需要治疗癌症的方法。在一些实施例中，癌症是血液恶性病或实体瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自b细胞恶性病、白血病、淋巴瘤、以及骨髓瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自急性髓性白血病和多发性骨髓瘤。在一些实施例中，实体瘤选自乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫癌、涎腺导管癌、黑色素瘤、结肠癌、以及食道癌。在一些实施例中，实体瘤选自her2阳性乳腺癌、胃腺癌和前列腺癌。在一些实施例中，如本文所述的患有癌症的患者可以用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和新抗原疫苗的组合治疗。不受理论的束缚，单独使用或与免疫检查点抑制剂(ici)分子组合使用的疫苗在早期试验中已显示出前景(ott等人(2017)nature[自然]547(7662):217-21；sahin等人(2017)nature[自然]547(7662):222-6)，但一般需要对患者肿瘤突变进行序列测定(ott等人(2017)nature[自然]547(7662):217-21；aldous和dong(2018)bioorg.med.chem.[生物有机化学与医药化学通讯]26(10):2842-9)。因此，疫苗通常取决于足够数量的抗原性的非同义突变。通常，突变负担非常低的肿瘤提供很少的候选抗原，且快速生长的肿瘤提供了有限的时间来鉴别和产生患者特异性疫苗。[0647]迄今为止，开发在大百分比患者中具有广泛免疫原性的疫苗的尝试已集中于频繁突变、异位过表达或扩增的蛋白质和/或在生物体内以“自身”蛋白质形式存在的蛋白质。另外，这些蛋白质通常在免疫受限的组织中表达(例如，在神经内分泌肿瘤类型中表达的神经元标记)，而其他蛋白质可在胚胎发生期间正常表达(例如，癌胚抗原)。因此，使用此类蛋白质作为抗原的疫苗的效用通常限于特定肿瘤谱系或其中呈递抗原中的一种或多种的亚群。还需要通过对患者肿瘤样品进行序列测定来确认疫苗效用，这可能是耗时的。[0648]此外，如果这些抗原以“自身”蛋白质形式存在，则免疫系统可能被启动以将这些识别为“自身”并且因此无反应。或者，可替代地，如果免疫系统能够对这些抗原产生效应子应答，则可能导致在可表达抗原的组织中的中靶副作用。在这两种情况下，关键挑战之一是大多数抗原肽源自“乘客”基因(即，在肿瘤发生过程中突变或扩增、但在肿瘤本身的继续存活或增殖中不发挥关键作用的基因)。这样，可以沉默这些基因而不会对肿瘤的进展产生显著影响，并因此将允许肿瘤“逃避”针对这些抗原的免疫应答。不希望受理论的束缚，此机制可能在肿瘤进化中起作用，其中在肿瘤发生的早期阶段期间，具有强抗原性的随机突变经常经肿瘤“选择”(dunn等人(2004)annu.rev.immunol.[免疫学年度综述]22:329-60)。[0649]另外，某些证据还表明，慢性抗原呈递和免疫刺激可能导致免疫细胞无反应性和耗竭(pardoll(2012)nat.rev.cancer[自然综述-癌症]12(4):252-64)。这些表型构成当前ici治疗背后的治疗原理的基础，因为已显示ici抑制耗竭的免疫细胞表型(α-pd1/pd-l1)或促进另外的免疫细胞应答(α-ctla4)。值得注意地，对于α-ctla4疗法，据报导某些亚群的患者表现出严重的免疫相关不良事件，其可能归因于促进t细胞活化以及打破限制自身反应性免疫应答的免疫耐受机制。[0650]这两种方法(即，触发或增强对新抗原的新生免疫应答或使现有免疫应答失能或耗竭)与慢性免疫活化相关。这样，这些方法对失能、编辑和其他被设计为抑制免疫参与的肿瘤介导机制敏感。[0651]相反，用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗可诱导对代表新抗原的新颖序列的免疫应答。在一些实施例中，新抗原的呈递为适应性免疫系统提供更多不同靶标，以与其接合和活化。在一些实施例中，至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物急剧诱导替代性剪接的能力和所得新抗原可降低由于长期暴露于突变驱动的新抗原所导致的免疫系统疲劳的风险和/或限制肿瘤细胞适应逃避疗法的能力。在一些实施例中，施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物与新抗原疫苗组合增强对由至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物产生的新抗原的免疫应答。在一些实施例中，在疫苗接种之前、期间或之后施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，在治疗过程期间至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或疫苗可施用一次或多于一次。在一些实施例中，在治疗过程期间疫苗施用一次且至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物施用多于一次。在一些实施例中，在治疗过程期间疫苗施用一次且然后施用一种或多种加强剂。[0652]如本文所用，术语“新抗原疫苗”是指一种或多种免疫原性新抗原肽或mrna的合并样品，例如至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或更多种新抗原肽。术语“疫苗”是指用于产生预防和/或治疗疾病(例如，肿瘤性疾病，例如血液恶性病或实体瘤)的免疫性的组合物。因此，疫苗是包含免疫原性剂的药物并且旨在用于人类或动物中以在疫苗接种后产生特异性免疫防御和保护性物质。新抗原疫苗可另外包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、和/或佐剂。[0653]如本文所用，术语“免疫原性”是指可以引起免疫应答例如t细胞应答的任何药剂或组合物。免疫应答可以是抗体介导的或细胞介导的，或两者皆有。[0654]在一些实施例中，给予患者至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，筛选一组通用新抗原中发现的一种或多种新抗原，并且用包含受试者中鉴别的至少一种通用新抗原的通用新抗原疫苗进行疫苗接种。在一些实施例中，在疫苗接种之后可以对患者施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物一次或多于一次。在治疗过程期间一种或多种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或疫苗可施用一次或多于一次。[0658]在一些实施例中，疫苗可包含一种或多于一种新抗原肽或mrna。在一些实施例中，疫苗可包含一种或多于一种长的新抗原肽。在一些实施例中，此类“长的”新抗原肽在专职抗原呈递细胞(如树突状细胞)中进行有效的内化、加工和交叉呈递。类似地，在其他情况下，已显示长疫苗肽在人类中诱导细胞毒性t细胞(melief和vanderburg(2008)natrevcancer[癌症自然评论]8(5):351-60)。在一些实施例中，除侧接氨基酸序列之外，新抗原肽延伸至包含新抗原肽序列本身。在一些实施例中，延伸的肽序列促进抗原呈递细胞(例如树突状细胞)对蛋白质的摄取。在一些实施例中，延伸的肽序列使得能够在具有不同hla同种型的模型中实现有效的抗原呈递和t细胞启动。在一些实施例中，与较短的新抗原肽和/或较短的肽序列(例如，长度小于约10个或小于约5个氨基酸的肽序列)相比，较长的新抗原肽和/或延伸的肽序列表现出抗原呈递细胞(例如，树突状细胞)的摄取增加、抗原呈递增加、和/或t细胞启动增加。在一些实施例中，长的新抗原肽长度范围为从约5至约50个氨基酸。在一些实施例中，长的新抗原肽长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，长的新抗原肽长度范围为从约15至约25个氨基酸。[0659]在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约20个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分不排他地与典型肽序列重叠或由典型肽序列组成(例如，表3中加下划线的任何示例性典型肽序列)。[0660]表3列出了示例性的长的新抗原肽的氨基酸序列。[0661]这些示例性的新抗原肽在施用含有普拉二烯内酯剪接调节剂的adc后产生，然而，鉴于类似的作用机制(即，类似的剪接调节机制)，类似的新抗原肽可由选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物产生。[0662]表2.新肽[0663][0664][0665][0666]表2中列出的二十九个新肽的蛋白质序列可延伸。除了侧接氨基酸序列外，延伸的蛋白质序列还并入新肽序列本身。延伸的蛋白质序列更好地促进树突状细胞对蛋白质的摄取，并在具有不同hla同种型的模型中实现抗原呈递和t细胞启动。表3列出了二十九个延伸的新肽的氨基酸序列。[0667]表3.延伸的新肽的氨基酸序列[0668][0669][0670]*下划线表示源自典型转录物阅读开放框的氨基酸(即典型肽序列)。[0671]如本文所用，新抗原肽或mrna疫苗涵盖使用新抗原肽或其编码mrna的片段，只要该片段保留免疫原性潜力即可。[0672]在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少12种、至少15种、或至少20种新抗原肽。在一些实施例中，一种或多种新抗原肽长度范围为从约5至约50个氨基酸。在一些实施例中，一种或多种新抗原肽长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，一种或多种新抗原肽长度范围为从约15至约25个氨基酸。[0673]在一些实施例中，本披露提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法通过向受试者施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物；以及新抗原疫苗。新抗原疫苗可以是例如肽或mrna新抗原疫苗。在一些实施例中，在施用新抗原疫苗之前施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，在施用新抗原疫苗之后施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，在施用新抗原疫苗同时施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，在初始施用之后，重复施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物至少一次。在一些实施例中，与用于初始施用的量相比，用于重复施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的量降低。[0674]在一些实施例中，本披露进一步提供了包含至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物；以及新抗原疫苗(例如，通用新抗原疫苗)的组合，用于治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者。在一些实施例中，新抗原疫苗是肽或mrna新抗原疫苗。在一些实施例中，该组合进一步包含至少一种另外疗法。在一些实施例中，至少一种另外疗法包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、或至少五种另外疗法。[0675]在一些实施例中，本披露进一步提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法通过(a)向受试者施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物；(b)在施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，在受试者中检测一种或多种新抗原；(c)将一种或多种新抗原与一组通用新抗原进行比较；以及(d)向受试者施用包含受试者中存在的至少一种通用新抗原的通用新抗原疫苗。在一些实施例中，通用新抗原疫苗单独或与至少一种另外疗法组合施用。在一些实施例中，至少一种另外疗法包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、或至少五种另外疗法。[0676]在一些实施例中，至少一种另外疗法包括重复施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，在施用通用新抗原疫苗之前开始重复施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，在施用通用新抗原疫苗之后开始重复施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，在施用通用新抗原疫苗同时开始重复施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，与用于初始施用的量相比，用于重复施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的量降低。在一些实施例中，与在没有疫苗治疗的情况下使用时至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的标准剂量相比，用于初始和/或重复施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的量降低。在一些实施例中，与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的标准剂量相比，用于初始和/或重复施用的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。[0677]在一些实施例中，至少一种另外疗法包括施用检查点抑制剂(例如，本文所述的示例性检查点抑制剂中的任一种)。在一些实施例中，在施用通用新抗原疫苗和/或重复施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之前，开始施用检查点抑制剂。在一些实施例中，在施用通用新抗原疫苗和/或重复施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物之后，开始施用检查点抑制剂。在一些实施例中，在施用通用新抗原疫苗和/或重复施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物同时，开始施用检查点抑制剂。在一些实施例中，在初始施用之后，重复施用检查点抑制剂至少一次。在一些实施例中，与用于初始施用的量相比，用于重复施用的检查点抑制剂的量降低。在一些实施例中，与检查点抑制剂的标准剂量相比，用于重复施用的检查点抑制剂的量降低。在一些实施例中，与检查点抑制剂的标准剂量相比，用于重复施用的检查点抑制剂的量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。在一些实施例中，当单独施用时，受试者对检查点抑制剂不耐受、无反应或反应差。[0678]在一些实施例中，本文还提供了包含至少一种新抗原肽或至少一种新抗原mrna的新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽。在一些其他实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna。[0679]在一些实施例中，本文还提供了试剂盒，其包含至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物；以及新抗原疫苗(例如，通用新抗原疫苗)。在一些实施例中，新抗原疫苗是肽或mrna新抗原疫苗。在一些实施例中，试剂盒进一步包含一种或多种另外组分，包括但不限于：使用说明书；其他药剂，例如一种或多种另外治疗剂；用于制备至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或用于治疗性施用的新抗原疫苗的装置、容器、或其他材料；药学上可接受的载体；以及用于向患者施用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或新抗原疫苗的装置、容器、或其他材料。使用说明书可包括治疗应用的指导，包括例如在患有或疑似患有肿瘤性疾病的患者中的建议剂量和/或施用模式。在一些实施例中，试剂盒进一步含有关于治疗用途的说明书，例如使用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以及新抗原疫苗治疗或预防患者中的肿瘤性疾病。在一些实施例中，试剂盒进一步含有至少一种另外治疗剂(例如，用于与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物以及新抗原疫苗，例如检查点抑制剂一起施用)。在一些实施例中，将至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和/或新抗原疫苗配制为药物组合物。[0680]在本文披露的方法和组合物的一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约15至约25个氨基酸。[0681]在一些实施例中，至少一种新抗原肽包含本文披露的一种或多于一种新抗原序列。[0682]在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约20个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分不排他地与典型肽序列重叠或由典型肽序列组成(例如，表3中加下划线的任何示例性典型肽序列)。[0683]在一些实施例中，新抗原序列是对受试者特异性的新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是针对受试者的个人化新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原序列能够与受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。[0684]在一些其他实施例中，新抗原序列是通用新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是通用新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原序列能够与患有肿瘤性疾病的受试者群体中的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、或至少45％的受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些实施例中，新抗原序列能够引发针对存在于患有肿瘤性疾病的受试者群体的至少1％、至少5％或至少10％中的肿瘤的t细胞应答。[0685]在一些实施例中，新抗原序列已通过施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物来对在受试者中诱导的至少一种新抗原肽进行序列测定来鉴别。在一些实施例中，至少一种新抗原肽包含通过使肿瘤细胞与有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触而诱导的新抗原序列。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于体外细胞培养物中。在一些实施例中，肿瘤细胞获自受试者。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于受试者中。[0686]在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽或mrna和药学上可接受的载体。在一些实施例中，新抗原肽或mrna可以与合适的载体连接以帮助引发免疫应答。用于与免疫原性剂(例如，新抗原肽或mrna)连接的示例性载体包括血清白蛋白、匙孔血蓝蛋白、免疫球蛋白分子、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、破伤风类毒素、或来自其他病原细菌(如白喉、大肠杆菌、霍乱、或幽门螺旋杆菌)的类毒素、或减毒类毒素衍生物。用于刺激或增强免疫应答的其他载体包括细胞因子，如il-1、il-1α和β肽、il-2、γinf、il-10、gm-csf和趋化因子，如m1p1α和β以及rantes。免疫原性剂也可以与增强跨组织转运的肽连接，如例如在wo97/17613和wo97/17614中所述。在一些实施例中，药学上可接受的载体选自肽、血清白蛋白、匙孔血蓝蛋白、免疫球蛋白、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、类毒素或减毒类毒素衍生物、细胞因子和趋化因子。[0687]在一些实施例中，新抗原肽或mrna可与药学上可接受的载体连接。免疫原性剂可以通过化学交联与载体连接。将免疫原性肽与载体连接的技术包括使用n-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基-硫基)丙酸酯(spdp)和4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸琥珀酰亚胺基酯(smcc)形成二硫键(如果肽缺少巯基，则其可以通过添加半胱氨酸残基来提供)。这些试剂在它们自身与存在于一种蛋白质上的肽半胱氨酸之间产生二硫键，并且通过赖氨酸上的ε-氨基或其他氨基酸中的其他游离氨基基团产生酰胺键。各种此类二硫化物/酰胺形成剂描述于jansen等人((1982)immunrev.[免疫学评论]62:185)中。其他双功能偶联剂形成硫醚而不是二硫键。这些硫醚形成剂中的许多是可商购的并且包括6-马来酰亚胺基己酸、2-溴乙酸和2-碘乙酸、4-(n-马来酰亚胺基-甲基)环己烷-1-甲酸的反应性酯。羧基可以通过将其与琥珀酰亚胺或1-羟基-2-硝基-4-磺酸钠盐组合而活化。在一些实施例中，新抗原肽和药学上可接受的载体通过连接物共价连接。[0688]新抗原和其他此类免疫原性肽也可以表达为与载体的融合蛋白。免疫原性肽可以在氨基端、羧基端、或肽内(内部)的任何位置与载体连接。在一些实施例中，融合蛋白中可以存在免疫原性肽的多个重复序列。在一些实施例中，新抗原肽和药学上可接受的载体表达为融合蛋白。[0689]在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽或其编码mrna和药学上可接受的稀释剂。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽或其编码mrna和药学上可接受的佐剂(例如，如本文所述的佐剂)。[0690]在本文披露的方法和组合物的一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna。在一些实施例中，至少一种新抗原mrna编码一种或多于一种新抗原序列。[0691]在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约20个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分不排他地与典型肽序列重叠或由典型肽序列组成(例如，表3中加下划线的任何示例性典型肽序列)。[0692]在一些实施例中，新抗原序列是对受试者特异性的新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是针对受试者的个人化新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原序列能够与受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。[0693]在一些其他实施例中，新抗原序列是通用新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是通用新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原序列能够与患有肿瘤性疾病的受试者群体中的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、或至少45％的受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些实施例中，新抗原序列能够引发针对存在于患有肿瘤性疾病的受试者群体的至少1％、至少5％或至少10％中的肿瘤的t细胞应答。[0694]在一些实施例中，新抗原序列已通过施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物来对在受试者中诱导的至少一种新抗原mrna进行序列测定来鉴别。在一些实施例中，至少一种新抗原mrna编码通过使肿瘤细胞与有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触而诱导的新抗原序列。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于体外细胞培养物中。在一些实施例中，肿瘤细胞获自受试者。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于受试者中。[0695]在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna和药学上可接受的载体。在一些实施例中，至少一种新抗原mrna与药学上可接受的载体连接。在一些实施例中，药学上可接受的载体选自肽、血清白蛋白、匙孔血蓝蛋白、免疫球蛋白、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、类毒素或减毒类毒素衍生物、细胞因子和趋化因子。[0696]在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna和药学上可接受的稀释剂。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna和药学上可接受的佐剂(例如，如本文所述的佐剂)。[0697]在一些实施例中，新抗原mrna被包封剂包封。在一些实施例中，包封剂保护新抗原mrna免受降解并改善疫苗递送(mcnamara等人(2015)jimmunolres.[免疫学研究杂志]2015:794528)。在一些实施例中，包封剂是脂质体。在一些实施例中，脂质体是阳离子脂质体，如n-[1-(2,3-二油氧基)丙基]-n,n,n-三甲基氯化铵1(dotap)。在一些实施例中，包封剂是纳米颗粒。在一些实施例中，纳米颗粒保护新抗原mrna免受核酸酶降解和/或增强细胞摄取和/或递送效率。在一些实施例中，可以将纳米颗粒工程化为完全可降解的。在一些实施例中，纳米颗粒是具有被磷脂壳包裹的ph反应性聚(b-氨基酯)(pbae)核的可生物降解的核-壳结构纳米颗粒(su等人(2011)molpharm[分子药剂学].8(3):774-87)。在一些实施例中，此类纳米颗粒在活体内递送mrna和引发抗肿瘤免疫应答方面特别有效。[0698]在一些实施例中，受试者具有约150个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者具有约100个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者具有约50个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者患有或疑似患有肿瘤性疾病，例如血液恶性病或实体瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自b细胞恶性病、白血病、淋巴瘤、以及骨髓瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自急性髓性白血病和多发性骨髓瘤。在一些实施例中，实体瘤选自乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫癌、涎腺导管癌、黑色素瘤、结肠癌、以及食道癌。在一些实施例中，实体瘤选自her2阳性乳腺癌、胃腺癌和前列腺癌。[0699]如本文所用，“佐剂”是指能够增加、扩增或调节对伴随的免疫原性剂例如新抗原肽或mrna的免疫应答的物质。在某些实施例中，本披露的新抗原可以与佐剂组合施用，这些佐剂即本身不引起适应性免疫应答、但扩增或调节对伴随的新抗原的应答的物质。可以将多种佐剂与所披露的新抗原组合使用，以便引发免疫应答。在一些实施例中，选择一种或多种佐剂以增强对新抗原的固有应答，而不会引起新抗原的构象变化，其将影响应答的定性形式。在一些实施例中，选择一种或多种佐剂以增强t-效应子(例如，cd8)细胞启动和/或活化。[0700]在某些实施例中，佐剂是铝盐(矾)，如氢氧化铝、磷酸铝和硫酸铝。此类佐剂可以与或不与其他特异性免疫刺激剂一起使用，如3脱-o-酰化的单磷酰基脂质a(mpl)或3-dmp，聚合的或单体的氨基酸，如聚谷氨酸或聚赖氨酸。此类佐剂可以与或不与其他特异性免疫刺激剂一起使用，如胞壁酰基肽(例如，n-乙酰基胞壁酰基-l-苏氨酰基-d-异谷氨酰胺(thr-mdp)、n-乙酰基-去甲胞壁酰基-l-丙氨酰基-d-异谷氨酰胺(nor-mdp)、n-乙酰基胞壁酰基-l-丙氨酰基-d-异谷氨酰胺基-l-丙氨酸-2-(1'-2'二棕榈酰基-sn-甘油基-3-羟基磷酰氧基)-乙胺(mtp-pe)、n-乙酰基葡萄糖胺基-n-乙酰基胞壁酰基-l-al-d-异glu-l-ala-二棕榈酰氧基丙酰胺(dtp-dpp))，或其他细菌细胞壁组分。其他佐剂是水包油乳液并且包括(a)mf59(wo90/14837)，含有5％角鲨烯、0.5％tween80、以及0.5％span85(任选地含有不同量的mtp-pe)，使用微流化器如型号110y微流化器(microfluidics)配制成亚微米颗粒，(b)saf，含有10％角鲨烯、0.4％tween80、5％普朗尼克嵌段聚合物l121以及thr-mdp，微流化成亚微米乳液或涡旋产生较大粒度的乳液，以及(c)ribitm佐剂系统(ras)，(ribi免疫化学公司(ribiimmunochem))，含有2％角鲨烯、0.2％tween80、以及一种或多种来自由以下组成的组的细菌细胞壁组分：单磷酰基脂质a(mpl)、海藻糖二霉菌酸酯(tdm)、以及细胞壁骨架(cws)，例如mpl-fcws(detoxtm)。在一些实施例中，佐剂是皂苷，如stimulontm(qs21)或由其产生的颗粒，如iscom(免疫刺激复合物)和iscomatrix。其他佐剂包括完全弗氏佐剂(cfa)和不完全弗氏佐剂(ifa)，细胞因子，如白介素(il-1、il-2和il-12)，巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)和肿瘤坏死因子(tnf)。[0701]佐剂可以与免疫原性剂(例如，新抗原肽或mrna)一起以单一组合物形式施用，或可以在施用免疫原性剂之前、同时或之后施用。在一些实施例中，免疫原性剂和佐剂可在同一小瓶中封装和供应，或可封装在单独的小瓶中并且在使用之前混合。在一些实施例中，免疫原性剂和佐剂可与标签一起封装，指示预期的治疗应用。在一些实施例中，如果免疫原性剂和佐剂分开封装，则封装可包括在使用之前混合的说明书。佐剂和/或载体的选择取决于含有佐剂的免疫原性配制品的稳定性、施用途径、给药方案、佐剂对接种物种的功效，并且在人类中，药学上可接受的佐剂是已由相关监管机构批准或可批准用于人类施用的佐剂。例如，完全弗氏佐剂不适合人类施用。然而，矾、mpl或不完全弗氏佐剂(chang等人(1998)advdrugdelivrev[先进药物递送综述].32:173-186)单独或任选地与矾、qs21和mpl中的任何一种组合以及其所有组合适用于人类施用。[0702]在一些实施例中，本披露进一步提供了筛选和鉴别至少一种新抗原的方法。更确切地说，在一些实施例中，本披露提供了一种通过以下鉴别至少一种新抗原的方法：(a)使肿瘤细胞与有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触；(b)在使肿瘤细胞与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触之后，检测至少一种交替剪接的mrna转录物；(c)预测至少一种交替剪接的mrna转录物转译成至少一种肽；以及(d)将至少一种肽与参考蛋白质组进行比较，其中如果至少一种肽与参考蛋白质组中的任何肽不匹配，则鉴别出至少一种新抗原。在一些实施例中，该方法进一步包括接触一种或多种另外肿瘤细胞以鉴别至少一种通用新抗原。在一些实施例中，对一种或多种另外肿瘤细胞或样品(例如，组织活检)重复该方法以确认适合的新抗原(例如，用于新抗原疫苗)和/或鉴别一种或多种通用新抗原。[0703]在各种其他实施例中，本披露提供了一种通过以下鉴别至少一种新抗原的方法：(a)使肿瘤细胞与有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触；(b)在使肿瘤细胞与至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物接触之后，检测至少一种包含潜在新抗原序列的肽；以及(c)将至少一种肽与参考蛋白质组进行比较，其中如果至少一种肽与参考蛋白质组中的任何肽不匹配，则鉴别出至少一种新抗原。在一些实施例中，该方法进一步包括接触一种或多种另外肿瘤细胞以鉴别至少一种通用新抗原。在一些实施例中，对一种或多种另外肿瘤细胞或样品(例如，组织活检)重复该方法以确认适合的新抗原(例如，用于新抗原疫苗)和/或鉴别一种或多种通用新抗原。[0704]在本文所述的新抗原鉴别方法的一些实施例中，检测至少一种交替剪接的mrna转录物包含rnaseq。在一些实施例中，预测至少一种交替剪接的mrna转录物的转译包括量化至少一种转录物的剪接百分比(dpsi)值的变化。在一些实施例中，预测至少一种交替剪接的mrna转录物的转译包含riboseq和/或核糖体谱。[0705]在本文所述的新抗原鉴别方法的一些实施例中，这些方法进一步包括评估用于预测的主要组织相容性复合物(mhc)结合的至少一种肽。在一些实施例中，通过测量至少一种肽的原始亲和力预测结合强度来确定预测的mhc结合。在一些实施例中，约500nm或更高的原始亲和力预测结合强度指示mhc结合。在一些实施例中，预测的mhc结合通过以下来确定：鉴别一系列随机肽的预测结合强度的分布；以及将至少一种肽的预测结合强度与该分布进行比较。在一些实施例中，在分布的前2％中的预测结合强度指示弱的mhc结合。在一些实施例中，在分布的前0.5％中的预测结合强度指示强的mhc结合。[0706]在本文所述的新抗原鉴别方法的一些实施例中，肿瘤细胞存在于体外细胞培养物中。在一些实施例中，肿瘤细胞获自受试者。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于受试者中。[0707]在一些实施例中，本文还提供了通过以下制造新抗原疫苗的方法：(a)使用本文披露的示例性鉴别方法中的任一种鉴别至少一种新抗原(例如，至少一种新抗原肽或其编码mrna)；以及(b)将至少一种新抗原与药学上可接受的载体、稀释剂、或佐剂(例如，本文所述的药学上可接受的载体、稀释剂、或佐剂中的任一种)一起配制。[0708]在一些实施例中，至少一种新抗原和/或抗原部分长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原和/或抗原部分长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原和/或抗原部分长度范围为从约10至约20个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原和/或抗原部分不排他地与典型肽序列重叠或由典型肽序列组成(例如，表3中加下划线的任何示例性典型肽序列)。[0709]在一些实施例中，疫苗中使用的至少一种新抗原与药学上可接受的载体连接。在一些实施例中，药学上可接受的载体选自肽、血清白蛋白、匙孔血蓝蛋白、免疫球蛋白、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、类毒素或减毒类毒素衍生物、细胞因子和趋化因子。[0710]在一些实施例中，如本文所述的患有癌症的患者可以用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物和一种或多种工程化的靶向肿瘤t细胞(即，car-t)的组合治疗。因此，在一些实施例中，本披露提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法通过向受试者施用有效量的至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物；以及工程化的靶向肿瘤t细胞(即，car-t)。在一些实施例中，可以使用与已鉴别的新抗原反应的抗原识别序列来工程化嵌合t细胞受体。[0711]例如，在一些实施例中，为了靶向由至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物诱导的细胞表面蛋白胞外结构域的变化，可通过首先鉴别识别细胞表面表达的新抗原蛋白结构域的抗体来工程化嵌合抗原反应性t细胞受体(car)。然后可以将此类抗体的抗原识别序列与t细胞受体结构域融合，以进行选择性靶向和活化。[0712]在各种其他实施例中，采用将肿瘤细胞的抗原呈递机制与衍生自至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物的新抗原整合在一起的策略。在一些实施例中，含有已知且频繁呈现的hla等位基因(例如，hla-a*02:01)的细胞可用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗并且通过配体组学鉴别mhc1结合的新抗原。在一些实施例中，这些肽可用于引发和/或扩增来自表达相同hla等位基因的健康供体的t细胞。在一些实施例中，可以分离此类t细胞，并对t细胞受体(tcr)α和β链进行序列测定以鉴别同源抗原识别/可变区。在一些实施例中，然后可以工程化同源car。[0713]在一些实施例中，将car序列克隆到患者来源的t细胞群中，并使用当前可用的方案进行扩增。在一些实施例中，然后将工程化的t细胞在用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗之前、同时或之后输回患者的循环中。在用至少一种选自具有式i(包括式iia-e、iiia、iva和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物治疗之后，在一些实施例中，肿瘤细胞可开始呈递抗原，例如由工程化的t细胞群靶向的抗原。在一些实施例中，工程化的t细胞群可以与呈递抗原的肿瘤细胞接合并将其杀死。[0714]为了能够更充分地理解本文所述的披露内容，阐述了以下实例。应理解的是这些实例仅出于说明性目的而不应解释为以任何方式限制本披露。[0715]实例1-268[0716]综述：[0717]使用biotageemrysliberator或initiator微波进行微波加热。柱色谱法使用combiflashrf200d(teledyneisco)进行。使用büchi旋转蒸发仪或genevac离心蒸发仪进行溶剂去除。使用waters自动纯化器和19x100mmxterra5微米msc18柱在酸性流动相条件下进行制备型lc/ms。使用varian400mhz光谱仪记录nmr光谱。[0718]当使用术语“惰性的”来描述反应器(例如反应容器、烧瓶、玻璃反应器等)时，它是指反应器中的空气已被基本无水分或干燥的惰性气体(如氮气，氩气等)所代替。[0719]制备本披露的化合物的一般方法和实验在下面列出。[0720]本文使用以下缩写：[0721]meoh：甲醇[0722]dmf：二甲基甲酰胺[0723]lhmds：六甲基二硅氮烷锂[0724]khmds：双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾[0725]lcms：液相色谱法-质谱法[0726]ms：质谱法[0727]hplc：高压液相色谱法[0728]uplc：超高效液相色谱法[0729]lc：液相色谱法[0730]1hnmr：质子核磁共振[0731]tbscl：叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物[0732]thf：四氢呋喃[0733]tlc：薄层色谱法[0734]hbtu：六氟磷酸酯苯并三唑四甲基脲鎓[0735]tea：三乙胺[0736]dcm：二氯甲烷[0737]dmso：二甲亚砜[0738]isco：自动色谱法(combiflashrf200d)[0739]hex：己烷[0740]etoac：乙酸乙酯[0741]dmap：二甲基氨基吡啶[0742]naoh：氢氧化钠[0743]mgso4：硫酸镁[0744]hcl：盐酸[0745]acoh：乙酸[0746]aibn：2,2’‑偶氮二异丁腈[0747]nbs：n-溴代琥珀酰亚胺[0748]boc：n-叔丁氧基羰基[0749]tbdms：叔丁基二甲基甲硅烷基[0750]tbaf：四丁基氟化铵[0751]mcpba：间氯过氧苯甲酸[0752]材料：以下化合物是可商购的和/或可以以有机合成领域的技术人员众所周知的多种方式制备。更具体地，可以使用本文描述的反应和技术来制备所披露的化合物。在以下描述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和处理程序的选择，都可以选择作为该反应的条件标准，除非另有说明。有机合成领域的技术人员应理解，存在于分子的不同部分上的官能团应与所提出的试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于本领域技术人员是显而易见的，并且因此指示了替代方法。实例的起始材料是可商购的，或通过标准方法由已知材料容易地制备。[0753]lcms信息[0754]流动相：a(在h2o中0.1％甲酸)和b(在乙腈中0.1％甲酸)。[0755]梯度：在1.8分钟内b从5％→95％。[0756]柱：acquitybehc18柱(1.7um，2.1x50mm)。[0757]美国专利号7,884,128和7,816,401(均标题为：processfortotalsynthesisofpladienolidebandpladienolided[普拉二烯內酯b和普拉二烯內酯d的全合成方法])描述了普拉二烯內酯b和d的合成方法。普拉二烯內酯b和d的合成也可以使用本领域已知的并在kanada等人,“totalsynthesisofthepotentantitumormacrolidespladienolidebandd[有效的抗肿瘤大环内酯普拉二烯內酯b和d的全合成]”,angew.chem.int.ed.[应用化学国际版]46:4350-4355(2007)中描述的方法进行。kanada等人和pct申请公开wo2003/099813(标题为：novelphysiologicallyactivesubstances[新颖的生理活性物质])描述了用于由普拉二烯內酯d(wo'813的11107d)合成e7107(wo'813的化合物45)的方法。相应的美国专利是kotake等人的7,550,503。[0758]化合物的示例性合成[0759]根据通用方案a(涉及在c6位没有羟基的中间体)或通用方案b(涉及在c6位具有羟基的中间体)制备示例性化合物。[0760]通用方案a.[0761][0762]步骤-1：向(3s,4s,e)-1-碘-2,4-二甲基己-1,5-二烯-3-醇(001，5.03g，19.966mmol)和(3r,6s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-甲基壬-8-烯酸(002，5.0g，16.638mmol)在干dcm(84ml，1297.798mmol)中的溶液中添加edc(8.29g，43.26mmol)，dmap(0.407g，3.328mmol)，并且随后添加tea(6.96ml，49.915mmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。lcms指示酸完全转化。将反应用水淬灭并且然后通过dcm(3x100ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过isco(0-20％梯度)纯化粗产物，得到呈无色油状物的产物3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-甲基壬-8-烯酸(3r,6s)-(3s,4s,e)-1-碘-2,4-二甲基己-1,5-二烯-3-基酯(003，7.5g，14.03mmol，84％产率)。[0763]步骤-2：将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-甲基壬-8-烯酸(3r,6s)-(3s,4s,e)-1-碘-2,4-二甲基己-1,5-二烯-3-基酯(003，6.5g，12.159mmol)和苯醌(0.066g，.608mmol)在甲苯(1296ml，9.38mm)中的溶液脱气15分钟。然后添加hoveyda-grubbsii催化剂(0.762g，1.216mmol))并在50℃下在氮气下搅拌6小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用过量甲苯洗涤，并且然后浓缩。将粗反应混合物通过isco(0-20％hex:etoac)纯化，得到呈灰白色油状物的产物(4r,7s,11s,12s,e)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-12-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-7,11-二甲基氧杂环十二碳-9-烯-2-酮(004，5.71g，11.27mmol，93％产率)。[0764]步骤-3：将(4r,7s,11s,12s,e)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-12-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-7,11-二甲基氧杂环十二碳-9-烯-2-酮(004，6.15g，11.27mmol)溶解在二噁烷(520ml)中并脱气，添加二氧化硒(4.05g，36.477mmol)。将混合物加温至80℃并搅拌5小时。lcms指示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过饱和的nahco3洗涤。用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将反应混合物通过isco(0-30％hex:etoac梯度)纯化，得到(4r,7s,8r,11s,12s,e)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-羟基-12-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-7,11-二甲基氧杂环十二碳-9-烯-2-酮(005，5.5g，10.53mmol)。[0765]步骤-4：向(4r,7s,8r,11s,12s,e)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-羟基-12-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-7,11-二甲基氧杂环十二碳-9-烯-2-酮(005，2.5g，4.784mmol)在dcm(0.406g，4.784mmol)中的溶液中添加dmap(0.117g，.957mmol)，三乙胺(2.046ml，14.353mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(1.447g，7.177mmol)。将所得淡黄色悬浮液搅拌5h。将反应混合物浓缩并通过isco(0-15％hex:etoac梯度)纯化，得到产物(4-硝基苯基)碳酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(006，3.15g，4.58mmol，96％产率)。[0766]步骤-5：向(4-硝基苯基)碳酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(006，2.1g，3.054mmol)在dcm(0.259g，3.054mmol)中的溶液中添加dmap(0.373g，3.054mmol)和1-甲基哌嗪(0.459g，4.581mmol)。将所得淡黄色悬浮液搅拌3小时。将反应混合物浓缩并施加至isco(0-15％dcm:meoh)，得到产物4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(007，1.89g，2.91mmol，95％产率)。[0767]步骤-6：在室温下向4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(007，1.8g，2.775mmol)在甲醇(0.089g，2.775mmol)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(0.528g，2.775mmol)。2h后，将反应用tea(0.560g，5.55mmol)淬灭。将反应混合物浓缩并稀释在dcm300ml中，然后通过盐水(3x50ml)洗涤。将有机萃取物浓缩并施加至isco(0-15％dcm:meoh)，得到产物4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-10-羟基-2-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(008，1.4g，2.62mmol，94％产率)。[0768]步骤-7：向4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-10-羟基-2-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(008，15.0mg，0.029mmol)和芳基硼酸(010，0.035mmol)的溶液中添加氧化银(19mg，0.086mmol)和pd(0)(3.3mg，0.003mmol)。将混合物加热至60℃持续5h。lcms指示008完全转化。将混合物冷却，通过短硅藻土塞过滤并浓缩。将粗反应混合物施加至isco(0-10％dcm:meoh)，得到产物(010，0.019mmol，68.4％产率)。[0769]通用方案b.[0770][0771]步骤1-3分别遵循方案1的步骤1-3。[0772]步骤-4：向015和016在1,4-二噁烷/水(3:1)中的搅拌溶液中添加3.0当量ag2o和0.1当量四(三苯基膦)钯(0)。将混合物脱气并加热至100℃持续2小时。通过uplc完成后，将混合物冷却至室温并过滤，得到作为两种非对映异构体(异构体a和b)的混合物的化合物017。通过柱色谱法(用0-100％etoac/己烷梯度然后0-20％meoh/dcm梯度洗脱)分别分离异构体a和b。[0773]步骤5和6分别遵循方案1的步骤4和5。[0774]步骤-7：在室温下向018在甲醇中的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物。2小时后，将反应用过量的et3n淬灭并浓缩。将溶液用etoac萃取，用nahco3和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗产物混合物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物019。[0775]通过程序1-10的通用方法制备化合物1-85(表4)。[0776]溴化的芳基中间体的合成：[0777]程序1.[0778][0779]向在dmso中的1-溴-3,5-二氟苯中添加cs2co3或胡宁氏碱(2.5当量)和胺(1.5当量)。将混合物在密封管中在所希望的温度下微波加热1.5h。将反应用etoac稀释，过滤，并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化。[0780]程序2.[0781][0782]在室温下向胺在dmf中的溶液中添加2-溴乙醚(1.2当量)和胡宁氏碱(3.0当量)。将混合物在密封管中微波加热至140℃持续24h。将反应冷却，用nahco3水溶液淬灭，用etoac萃取，用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化。[0783]频哪醇硼酸酯中间体的合成：[0784]程序3.[0785][0786]向1-(3-溴-5-氟苯基)吡咯烷在1,4-二噁烷(0.1m)中的脱气溶液中添加乙酸钾(2.0当量)、二环戊硼烷(1.2当量)和pdcl2(dppf)2(0.05当量)。将混合物加热至回流同时通过lc监测反应。5h后，水溶液处理得到粗产物。硅胶柱色谱法得到1-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷。[0787]铃木(suzuki)偶联中间体的合成：[0788]程序4.[0789][0790]向碘化物1和频哪醇硼酸酯在对二噁烷中的搅拌溶液中添加3.0当量氧化银(或k2co3)和0.1当量四(三苯基膦)钯(0)。将混合物脱气并加热至80℃持续90分钟。通过uplc完成后，将反应混合物冷却至室温，过滤，并浓缩。通过柱色谱法(用0-20％meoh/dcm梯度洗脱)纯化，得到芳基普拉二烯内酯偶联产物。[0791]程序5：[0792][0793]向碘化物1和频哪醇硼酸酯在对二噁烷/h2o(3:1)中的搅拌溶液中添加2.0当量k2co3和0.1当量pd(dppf)cl2。将混合物脱气并加热至80℃持续1h。通过uplc完成后，将反应混合物冷却至室温，过滤，并浓缩。通过柱色谱法(用0-20％meoh/dcm梯度洗脱)纯化，得到芳基普拉二烯内酯偶联产物。[0794]程序6.[0795][0796]向硼酸酯(例如，上文的硼酸酯1)和溴苯1在1,4-二噁烷/水(3:1)中的搅拌溶液中添加3.0当量碳酸钾(或ag2o)和0.1当量pd(pph3)4(或pddppfcl2)。将混合物脱气并加热至100℃持续2小时。通过uplc完成后，将混合物冷却至室温，过滤，并通过柱色谱法(用0-100％etoac/己烷梯度然后0-20％meoh/dcm梯度洗脱)纯化，得到芳基普拉二烯內酯偶联产物。[0797]程序7.[0798][0799]向1.5当量溴苯1在1,4-二噁烷中的脱气溶液中添加3.0当量乙酸钾、2.0当量二环戊硼烷和0.2当量pd(dppf)cl2。将混合物加热至回流同时通过lc监测反应。5h后，将反应冷却。添加3.0当量ag2o、0.2当量pd(pph3)4和1.0当量碘化物2的溶液。将混合物脱气并加热至80℃持续2h。将混合物冷却，并直接进行硅胶柱色谱法，得到芳基普拉二烯內酯偶联产物。[0800]酰胺化产物的合成：[0801]程序8.[0802][0803]向碳酸酯1在dcm中的溶液中添加3.0当量三乙胺和2.0当量胺1。将所得淡黄色悬浮液搅拌12小时直到碳酸酯1消失。将反应混合物浓缩得到粗产物，并将芳基普拉二烯内酯氨基甲酸酯产物通过液相色谱法分离。[0804]程序9.[0805][0806]在室温下向胺2和羧酸1(1.2当量)在dmso中的溶液中添加hbtu(1.2当量)和三乙胺(1.5当量)。将溶液在室温下搅拌5小时。添加水以将反应淬灭，然后将其用etoac萃取，用盐水洗涤，并在真空中浓缩得到粗产物。将所得芳基普拉二烯內酯酰胺产物通过硅胶柱色谱法纯化。[0807]程序10.[0808][0809]向胺2在dcm中的溶液中添加1.2当量磺酰氯1、3.0当量胡宁氏碱、和0.1当量dmap。将混合物在室温下搅拌直到胺2被消耗。将反应用水淬灭，用etoac萃取，用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将芳基普拉二烯內酯磺酰胺产物通过硅胶柱色谱法纯化。[0810]表4.化合物1-85和265-267的表征[0811][0812][0813][0814][0815][0816][0817][0818][0819][0820][0821][0822][0823][0824][0825][0826][0827][0828][0829][0830][0831][0832][0833][0834][0835][0836][0837][0838][0839][0840][0841][0842][0843][0844][0845][0846]通过以下程序11-19制备化合物86-166和264(表5)。[0847]吲唑中间体的合成：[0848]程序11和12用于合成具有以下通式的吲唑中间体：[0849][0850]程序11.[0851][0852]向6-溴-4-氟-1h-吲唑(020，100mg，0.465mmol)在thf(3.0ml，0.15m)中的溶液中添加碳酸铯(303mg，0.93mmol)和(溴甲基)环丙烷(021，126mg，0.93mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物通过etoac(100ml)稀释并通过盐水洗涤。将合并的有机层浓缩并施加至isco(梯度0-30％hex:etoac)得到两种异构体，收集6-溴-1-(环丙基甲基)-4-氟-1h-吲唑(022，62mg，0.233mmol，50％产率)和6-溴-2-(环丙基甲基)-4-氟-1h-吲唑(023，20mg，0.078mmol，17％产率)。[0853](022)lcms(esi,m/z),269.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ0.40-0.50(m,2h),0.57-0.66(m,2h),1.30-1.41(m,1h),1.59(s,1h),4.24(d,j＝6.90hz,2h),6.96(dd,j＝9.16,1.25hz,1h),7.43(t,j＝1.07hz,1h),8.04(d,j＝0.75hz,1h)。[0854](023)lcms(esi,m/z),269.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ0.45-0.56(m,2h),0.71-0.80(m,2h),1.38-1.60(m,1h),4.29(d,j＝7.15hz,2h),6.87(dd,j＝9.54,1.25hz,1h),7.70(t,j＝1.13hz,1h),8.12(s,1h)。[0855]程序12.[0856][0857]步骤-1：向6-溴-1h-吲唑(024，900mg，3.688mmol)在thf(30ml，0.12m)中的溶液中添加nah(66％，221mg，5.532mmol)。将溶液搅拌30分钟并且然后添加(溴甲基)环丙烷(597mg，4.426mmol)。将所得溶液在n2下在室温下搅拌12小时。将反应混合物通过etoac(200ml)稀释并用盐水洗涤。将合并的有机层浓缩并施加至isco(梯度0-20％hex:etoac)，得到1-(环丙基甲基)-6-溴-1h-吲唑(025，450mg，1.509mmol，40.9％产率)。[0858]步骤-2：在室温下向1-(环丙基甲基)-6-溴-1h-吲唑(025，350mg，1.174mmol)在acn(1.5ml，0.78m)中的溶液中添加乙酸(200μl，3.5mmol)和selectfluor(832mg，2.348mmol)。将所得溶液在n2下在50℃下搅拌12小时。然后将反应混合物通过etoac(100ml)稀释并通过盐水洗涤。将合并的有机层浓缩并施加至isco(梯度0-30％hex:etoac)，得到1-(环丙基甲基)-3-氟-6-溴-1h-吲唑(026，41mg，0.130mmol，11.05％产率)。lcms(esi,m/z),269.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ0.33-0.51(m,1h),0.34-0.39(m,2h),0.45-0.51(m,1h),1.14-1.37(m,2h),1.49(s,1h),4.31(d,j＝7.03hz,2h),7.16-7.17(m,1h),7.16-7.20(m,1h),7.30(dd,j＝8.41,4.89hz,1h),7.89(d,j＝2.26hz,1h)。[0859]程序13.[0860][0861]步骤-1：向6-溴-4-氟-1h-吲唑(020，100mg，0.465mmol)在thf(3.0ml，0.15m)中的溶液中添加碳酸铯(303mg，0.93mmol)和2-溴乙酸甲酯(142mg，0.93mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用etoac(100ml)稀释并用盐水洗涤。将合并的有机层浓缩并施加至isco(梯度0-30％hex:etoac)，得到2-(6-溴-4-氟-1h-吲唑-1-基)乙酸甲酯(027，100mg，0.349mmol，75％产率)。[0862]步骤-2：在室温下向2-(6-溴-4-氟-1h-吲唑-1-基)乙酸甲酯(027，13mg，.045mmol)在二氯甲烷(0.3ml，0.15m)中的溶液中添加吡咯烷(32.2mg，.453mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。lcms指示反应完全转化。将反应混合物用etoac(100ml)稀释并用盐水洗涤。将合并的有机层浓缩并施加至isco(梯度0-30％hex:etoac)，得到2-(6-溴-4-氟-1h-吲唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(028，10mg，0.031mmol，67.7％产率)。[0863]苯并三唑中间体的合成：[0864]程序14和15用于合成具有以下通式的苯并三唑中间体：[0865][0866]程序14.[0867][0868]向6-溴-4-氟-1h-苯并[d][1,2,3]三唑(029，100mg，0.463mmol)在thf(3.0ml，0.15m)中的溶液中添加碳酸铯(303mg，0.93mmol)和(溴甲基)环丙烷(021，187mg，0.93mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用etoac(100ml)稀释并用盐水洗涤。将合并的有机层浓缩并施加至isco(梯度0-30％hex:etoac)，得到5-溴-1-(环丙基甲基)-7-氟-1h-苯并[d][1,2,3]三唑(030，40mg，0.148mmol，32％产率)，6-溴-2-(环丙基甲基)-4-氟-2h-苯并[d][1,2,3]三唑(031，20mg，0.074mmol，16％产率)和6-溴-1-(环丙基甲基)-4-氟-1h-苯并[d][1,2,3]三唑(032，16mg，0.059mmol，12％产率)。(030)lcms(esi,m/z),270.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ0.38-0.61(m,4h),1.31-1.45(m,1h),4.53(d,j＝7.28hz,2h),7.18-7.27(m,1h),7.95(d,j＝1.38hz,1h)。(031)lcms(esi,m/z),270.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ0.40-0.51(m,2h),0.55-0.67(m,2h),1.48(quint,j＝7.72,7.72,7.72,7.72,4.77,4.77hz,1h),4.49(d,j＝7.40hz,2h),7.08(dd,j＝9.54,1.38hz,1h),7.77(d,j＝1.38hz,1h)。(032)lcms(esi,m/z),270.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ0.45-0.57(m,2h),0.64-0.76(m,2h),1.35-1.46(m,1h),4.49(d,j＝7.15hz,2h),7.19(dd,j＝9.22,1.32hz,1h),7.58(d,j＝1.38hz,1h)。[0869]程序15.[0870][0871]步骤-1：在室温下向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(033，500mg，2.101mmol)在thf(10ml，0.2m)中的溶液中添加四氢-2h-吡喃-4-胺(034，202mg，1.996mmol)和三乙胺(0.359ml，2.521mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并施加至isco(梯度0-20％hex:etoac)，得到n-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)四氢-2h-吡喃-4-胺(035，540mg，1.692mmol，81％产率)。[0872]步骤-2：向n-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)四氢-2h-吡喃-4-胺(035，80mg，.251mmol)在hcl(1m)meoh(2.5ml)中的溶液中添加铁(280mg，5.014mmol)。在n2下，在室温下将反应混合物搅拌2小时。lcms指示反应完全转化。通过硅胶垫过滤，然后蒸发溶剂。将反应混合物重新溶解在etoac(50ml)中，并再次通过硅胶垫过滤。将粗产物5-溴-3-氟-n1-(四氢-2h-吡喃-4-基)苯-1,2-二胺(036，60mg，0.208mmol，83％产率)直接用于下一步骤。[0873]步骤-3：在室温下向5-溴-3-氟-n1-(四氢-2h-吡喃-4-基)苯-1,2-二胺(036，60mg，0.208mmol)在乙酸(1ml，0.2m)中的溶液中添加亚硝酸钠(35.8mg，0.519mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。lc/ms指示反应完成。将反应混合物抽真空并再悬浮于etoac(50ml)中，然后通过盐水洗涤。将反应混合物浓缩并施加至isco(梯度0-40％hex:etoac)，得到6-溴-4-氟-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d][1,2,3]三唑(037，42mg，0.140mmol，67.4％产率)。lcms(esi,m/z),300.3[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.06-2.13(m,2h),2.42(qd,j＝12.09,4.39hz,2h),3.57(td,j＝11.92,2.01hz,2h),4.06-4.16(m,2h),4.97(tt,j＝11.50,4.19hz,1h),7.19-7.27(m,1h),7.96(d,j＝1.38hz,1h)。[0874]苯并咪唑中间体的合成：[0875]程序16用于合成具有以下通式的苯并咪唑中间体：[0876][0877]程序16.[0878][0879]在室温下向(1r,4r)-4-((2-氨基-5-溴-3-氟苯基)氨基)环己醇(038，100mg，0.33mmol)在甲酸(3ml，0.11m)中的溶液中添加几滴浓hcl。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。lc/ms指示反应完成。将反应混合物抽真空并再悬浮于etoac(50ml)中，然后通过盐水洗涤。将反应混合物浓缩并施加至isco(梯度0-10％dcm:meoh)，得到(1r,4r)-4-(6-溴-4-氟-1h-苯并[d]咪唑-1-基)环己醇(039，80mg，0.256mmol，79％产率)。lcms(esi,m/z),313.3[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.55-1.67(m,2h),1.84-1.99(m,2h),2.20-2.30(m,4h),3.84(tt,j＝10.89,4.05hz,1h),4.10-4.22(m,1h),7.15(dd,j＝9.66,1.51hz,1h),7.39(d,j＝1.51hz,1h)。[0880]苯基哌嗪中间体的合成：[0881]程序17用于合成具有以下通式的苯基哌嗪中间体：[0882][0883]程序17.[0884][0885]步骤-1：向1-溴-3,5-二氟苯(040，218mg，1.13mmol)在dmso(5.0ml，0.23m)中的溶液中添加k2co3(187mg，1.356mmol)和哌嗪(041，146mg，1.694mmol)。将反应混合物在密封管中加热至140℃持续24h。将反应混合物冷却并通过etoac(200ml)稀释，然后用盐水洗涤并用na2so4干燥。将有机层浓缩并施加至isco(梯度0-30％dcm:meoh)，得到1-(3-溴-5-氟苯基)哌嗪(042，234mg，0.903mmol，80％产率)。[0886]步骤-2：在室温下向1-(3-溴-5-氟苯基)哌嗪(042，45mg，0.174mmol)和2-(1h-吡唑-1-基)乙酸(043，32.9mg，0.26mmol)在dmso(1ml，0.17m)中的溶液中添加hbtu(231mg，0.608mmol)和tea(0.087ml，.608mmol)。将反应搅拌过夜。将反应混合物稀释在etoac(50ml)中并通过盐水洗涤。将合并的有机层浓缩并施加至isco(梯度0-10％dcm:meoh)，得到1-(4-(3-溴-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-(1h-吡唑-1-基)乙酮(044，60mg，0.163mmol，94％产率)。lcms(esi,m/z),367.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.80(s,2h),3.08-3.21(m,4h),3.64-3.80(m,4h),5.05(s,2h),6.27-6.40(m,1h),6.43-6.540(m,1h),6.69-6.82(m,2h),7.45-7.63(m,2h)。[0887]程序18.[0888][0889]在室温下向1-(3-溴-5-氟苯基)哌嗪(042，40mg，0.154mmol)在dcm(1.5ml，0.1mmol)中的溶液中添加tea(31.2mg，.309mmol)和氧杂环丁烷-3-磺酰氯(045，25mg，0.15mmol)并搅拌5分钟。然后添加dmap(0.943mg，7.718μmol)。将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物稀释在dcm(50ml)中并通过盐水洗涤。将合并的有机层浓缩并施加至isco(梯度0-100％hex:etoac)，得到1-(3-溴-5-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)哌嗪(046，40mg，0.11mmol，68.3％产率)。[0890]硼酸酯偶联产物的合成：[0891]程序19.[0892][0893]步骤-1：向4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-10-羟基-2-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(008，500mg，0.936mmol)在dmso(9.0ml，0.1m)中的溶液中添加pd(0)(108mg，0.094mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(475mg，1.871mmol)和乙酸钾(184mg，1.871mmol)。将反应混合物通过n2冲洗，然后加热至80℃并搅拌30min。将反应冷却至室温并添加h2o(50ml)。将反应混合物通过etoac(4x100ml)萃取。将合并的有机萃取物经mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗反应混合物施加至isco(0-10％dcm:meoh)，得到呈淡黄色固体的4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-((e)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙-1-烯-2-基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(硼酸酯1，360mg，0.674mmol，72.0％产率)。lcms(esi,m/z),536.4[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm0.87-1.08(m,6h),1.19-1.35(m,3h),1.28(s,12h),1.42-1.55(m,1h),1.73-1.85(m,1h),1.88-1.96(m,1h),1.98(s,3h),2.31(s,3h),2.35-2.49(m,5h),2.50-2.65(m,2h),3.39-3.58(m,4h),3.66-3.77(m,1h),4.87(t,j＝10.10hz,1h),5.14(d,j＝10.54hz,1h),5.33-5.47(m,2h),5.56(dd,j＝15.00,9.98hz,1h)。[0894]步骤-2：向4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-((e)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙-1-烯-2-基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯)(硼酸酯1，15mg，0.029mmol)和芳基溴(047，0.035mmol)的溶液中添加氧化银(19mg，0.086mmol)和pd(0)(3.3mg，0.003mmol)。将反应混合物加热至60℃持续5h。lcms指示硼酸酯完全转化。将混合物冷却，通过短硅藻土塞过滤并浓缩。将粗反应混合物施加至isco(0-10％dcm:meoh)，得到产物010。[0895]表5.化合物86-166和264的表征[0896][0897][0898][0899][0900][0901][0902][0903][0904][0905][0906][0907][0908][0909][0910][0911][0912][0913][0914][0915][0916][0917][0918][0919][0920][0921][0922][0923][0924][0925][0926][0927][0928][0929]通过以下程序20-29的通用方法制备化合物167-196(表5、6、8、10、12和14)及其中间体(表4、7、9、11和13)。[0930]硼酸酯中间体的合成：[0931]程序20.[0932][0933]将3-氟-5-碘苯胺(250mg，1.055mmol)和二氢-2h-吡喃-4(3h)-酮(264mg，2.637mmol)在甲醇(5ml)中的溶液装入带有磁力搅拌棒的25ml圆底烧瓶中。添加乙酸(0.121ml，2.11mmol)并将所得溶液在室温下搅拌30分钟。添加氰基硼氢化钠(133mg，2.11mmol)，将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应用10ml1mnaoh水溶液淬灭，搅拌15分钟。将溶液用etoac(3x15ml)萃取，将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤，并在真空下蒸发。将粗产物干装载到3g二氧化硅上并通过柱色谱法(isco正相，24g金柱，0-60％etoac/己烷梯度)纯化，以分离n-(3-氟-5-碘苯基)四氢-2h-吡喃-4-胺(047)(208mg，0.648mmol，61％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.41-1.55(m,2h)1.95-2.09(m,2h)3.38-3.48(m,1h)3.53(td,j＝11.61,2.13hz,2h)3.65-3.80(m,1h)4.02(brd,j＝11.54hz,2h)6.20-6.30(m,1h)6.73(brd,j＝1.76hz,2h)。lcms：322.6[m+h]+。[0934]程序21.[0935][0936]将n-(3-氟-5-碘苯基)四氢-2h-吡喃-4-胺(047)(208mg，0.648mmol)在乙腈(4ml)中的溶液装入带有磁力搅拌棒的10ml小瓶中。添加碳酸铯(422mg，1.295mmol)和碘甲烷(0.203ml，3.239mmol)。将小瓶密封并加热至80℃，同时搅拌过夜。将反应冷却至室温。将固体滤出，用20mletoac洗涤，并在真空下将溶剂蒸发。将粗物质干装载到3g二氧化硅上并通过柱色谱法(isco正相，24g金柱，0-60％etoac/己烷梯度)纯化，以分离n-(3-氟-5-碘苯基)-n-甲基四氢-2h-吡喃-4-胺(048)(143mg，0.427mmol，66％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.62-1.72(m,2h)1.80-1.94(m,2h)2.79(s,3h)3.46-3.56(m,2h)3.68-3.78(m,1h)4.05-4.14(m,2h)6.38-6.47(m,1h)6.74-6.81(m,1h)6.85-6.90(m,1h)。lcms：336.1[m+h]+。[0937]程序22.[0938][0939]将双(频哪醇合)二硼(130mg，0.512mmol)，乙酸钾(126mg，1.28mmol)和pd(dppf)cl2(38.8mg，0.043mmol)装入带有磁力搅拌棒的10ml小瓶中。添加n-(3-氟-5-碘苯基)-n-甲基四氢-2h-吡喃-4-胺(048)(143mg，0.427mmol)在dmf(4ml)中的溶液。将小瓶密封并加热至100℃并搅拌20小时。将小瓶冷却至室温，用5mletoac稀释，通过硅藻土塞过滤，用10mletoac洗涤，并在真空下蒸发。将粗物质干装载到2g硅胶柱上并通过柱色谱法(isco正相，12g金柱，0-50％etoac/己烷梯度)纯化，以获得n-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-n-甲基四氢-2h-吡喃-4-胺(049)(82mg，0.245mmol，57％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.33-1.40(m,12h)1.64-1.73(m,2h)1.80-1.94(m,2h)2.79-2.85(m,3h)3.48-3.61(m,2h)3.79-3.90(m,1h)4.04-4.13(m,2h)6.54-6.63(m,1h)6.82-6.89(m,1h)6.98-7.04(m,1h)。lcms：336.3[m+h]+。[0940]还根据程序20-22的通用方法合成了以下中间体。[0941]表6.根据程序20-22合成的中间体的表征[0942][0943][0944][0945][0946]硼酸酯偶联产物的合成：[0947]程序23.[0948][0949]将碘化物(008)(39mg，0.073mmol)和(3-氯-5-氟苯基)硼酸(15.27mg，0.088mmol)在1,4-二噁烷(1.0ml)中的溶液装入带有磁力搅拌棒的4ml小瓶中。将小瓶用氩气脱气5分钟。添加氧化银(i)(50.7mg，0.219mmol)和四钯(8.43mg，0.007mmol)，加热至80℃，并搅拌1小时。将溶液冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，用15mletoac洗涤，并在真空下浓缩。将粗物质干装载到1g二氧化硅上并通过柱色谱法(isco正相，12g金柱，0-20％meoh/dcm梯度)纯化，以提供产物实例167(15.2mg，0.028mmol，39％产率)。[0950]程序24.[0951][0952]将碘化物(008)(30mg，0.056mmol)和n-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-n-甲基四氢-2h-吡喃-4-胺(049)(28.2mg，0.084mmol)在1,4-二噁烷(1.0ml)中的溶液装入带有磁力搅拌棒的4ml小瓶中。将溶液脱气5分钟。添加氧化银(i)(39.0mg，0.168mmol)和四钯(6.49mg，0.0056mmol)。将所得悬浮液加热至80℃并搅拌3小时。将小瓶冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，用15mletoac洗涤，并在真空下浓缩。将粗产物通过反相色谱法(mecn/h2ow/0.1％甲酸)纯化并冻干，得到实例168(2.3mg，0.0037mmol，7％)。[0953]根据程序23和24的通用方法合成化合物167-171：[0954]表7.化合物167-171的表征[0955][0956][0957][0958]程序25.[0959][0960]将硼酸酯1(11mg，0.021mmol)和4-((3-氟-5-碘苯基)(甲基)氨基)四氢-2h-噻喃1,1-二氧化物(11.83mg，0.031mmol))在1,4-二噁烷(1.0ml)中的溶液装入带有磁力搅拌棒的4ml小瓶中。将溶液脱气5分钟。添加氧化银(i)(14.31mg，0.062mmol)和四钯(2.38mg，0.0021mmol)。将所得悬浮液加热至80℃并搅拌3小时。将小瓶冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，用15mletoac洗涤，并在真空下浓缩。将粗产物通过反相色谱法(mecn/h2ow/0.1％甲酸)纯化并冻干，得到实例172(5.1mg，0.0077mmol，37％)。[0961]根据程序25的通用方法合成化合物172-176：[0962]表8.化合物172-176的表征[0963][0964][0965][0966]哌啶中间体的合成：[0967]程序26.[0968][0969]步骤1：将4-((3-氟-5-碘苯基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(590mg，1.359mmol)在甲醇(15ml，370.765mmol)中的溶液装入带有磁力搅拌棒的50ml圆底烧瓶中。添加hcl(在二噁烷中4.0m，1.698ml，6.793mmol)，将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下蒸发溶剂以获得n-(3-氟-5-碘苯基)-n-甲基哌啶-4-胺hcl(050)(500mg，1.349mmol，99％)。lcms：335.1[m+h]+。[0970]步骤2：将n-(3-氟-5-碘苯基)-n-甲基哌啶-4-胺hcl(050)(50mg，0.135mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液装入带有磁力搅拌棒的5ml小瓶中。添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.059ml，0.337mmol)，然后添加乙酰氯(0.014ml，0.202mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将溶液在水(10ml)与dcm(10ml)之间分配，用dcm(3x10ml)萃取，并将合并的有机层用水(10ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物干装载到2g二氧化硅上并通过柱色谱法(isco正相，24g金柱，0-100％etoac/己烷梯度)纯化，以获得1-(4-((3-氟-5-碘苯基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮(051)(24mg，0.064mmol，47％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.61-1.73(m,2h)1.74-1.90(m,2h)2.15(s,3h)2.62(td,j＝12.77,2.45hz,1h)2.75(s,3h)3.11-3.24(m,1h)3.63-3.80(m,1h)3.95(brdd,j＝13.55,2.38hz,1h)4.76-4.87(m,1h)6.44(dt,j＝12.58,2.18hz,1h)6.82(dt,j＝7.53,1.69hz,1h)6.89(s,1h)。lcms：377.2[m+h]+。[0971]还根据程序26中的通用方法合成了以下中间体：[0972]表9.根据程序26合成的中间体的表征[0973][0974][0975][0976][0977]使用程序23、24和25的通用方法由以上中间体生成化合物177-187：[0978]表10.化合物177-187的表征[0979][0980][0981][0982][0983][0984]哌啶中间体的合成：[0985]程序27.[0986][0987]将哌啶(050)(50mg，0.15mmol)和噁唑-5-甲酸(25.4mg，0.224mmol)在dmf(2ml)中的溶液装入带有磁力搅拌棒的4ml小瓶中。添加胡宁氏碱(0.078ml，0.449mmol)，edc(60.2mg，0.314mmol)和hobt(48.1mg，0.314mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在水(10ml)与etoac(10ml)之间分配。将溶液用etoac(3x10ml)萃取，用水(10ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤，并在真空下蒸发。将粗物质干装载到2g二氧化硅上并通过柱色谱法(isco正相，12g金柱，0-20％meoh/dcm梯度)纯化，以分离(4-((3-氟-5-碘苯基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)(噁唑-5-基)甲酮(052)(24mg，0.056mmol，37％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.68-1.85(m,2h)1.85-1.96(m,2h)2.77(s,3h)2.99-3.51(m,2h)3.82(tt,j＝11.56,4.06hz,1h)4.37-5.02(m,2h)6.45(dt,j＝12.55,2.26hz,1h)6.81-6.87(m,1h)6.91(s,1h)7.64(s,1h)7.96-8.00(m,1h)。lcms：430.3[m+h]+。[0988]还根据程序27的通用方法合成了以下中间体：[0989]表11.根据程序27合成的中间体的表征。[0990][0991][0992]使用程序25的通用方法由以上中间体生成化合物188-190。[0993]表12.化合物188-190的表征[0994]异丙基哌啶-1-甲酰胺(053)(45mg，0.107mmol，80％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.19(d,j＝6.53hz,6h)1.66-1.80(m,4h)2.75(s,3h)2.81-2.92(m,2h)3.57-3.73(m,1h)4.00(dd,j＝13.49,6.59hz,1h)4.08(dt,j＝13.40,2.09hz,2h)4.27(brd,j＝7.03hz,1h)6.41(dt,j＝12.67,2.26hz,1h)6.75-6.82(m,1h)6.86(s,1h)。lcms：420.7[m+h]+。[1000]还根据程序28的通用方法合成了以下中间体：[1001]表13.根据程序28合成的中间体的表征[1002][1003]使用程序25的通用方法由以上中间体生成化合物191-193。[1004]表14.化合物191-193的表征[1005][1006][1007]哌啶中间体的合成：[1008]程序29.[1009][1010]步骤1：将哌啶-4-醇(200mg，1.977mmol)在dcm(5ml)中的溶液装入带有磁力搅拌棒的25ml圆底烧瓶中。添加胡宁氏碱(1.036ml，5.932mmol)，然后添加甲磺酰氯(0.339ml，4.35mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并将反应用水(10ml)淬灭。将所得溶液用dcm(3x10ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发，以产生甲磺酸1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基酯(054)(404mg，1.571mmol)。[1011]步骤2：将3-溴-5-氟苯酚(200mg，1.047mmol)和甲磺酸1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基酯(054)(404mg，1.571mmol)在dmf(5ml)中的溶液装入带有磁力搅拌棒的10ml小瓶中。添加碳酸铯(682mg，2.094mmol)。将所得分散液加热至70℃并搅拌过夜。将反应冷却至室温并在etoac(10ml)与水(10ml)之间分配。将溶液用etoac(3x10ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤，并在真空下蒸发。将粗产物干装载到2g二氧化硅上并通过柱色谱法(isco正相，24g金柱，0-60％etoac/己烷梯度)纯化，以分离4-(3-溴-5-氟苯氧基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(055)(108mg，0.307mmol，29％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.97-2.08(m,4h)2.84(s,3h)3.36-3.43(m,4h)4.48-4.58(m,1h)6.59(dt,j＝10.45,2.24hz,1h)6.87-6.93(m,2h)。lcms：353.1[m+h]+。[1012]还根据程序29的通用方法合成了以下中间体：[1013]表15.根据程序29合成的中间体的表征[1014][1015]使用程序25的通用方法由以上中间体生成化合物194-196。[1016]表16.化合物194-196的表征[1017][1018][1019]根据程序30和31的通用方法制备化合物197-207。[1020]磺酰基吡咯烷中间体的合成：[1021]程序30.[1022][1023]向3-溴-5-氟苯-1-磺酰氯(40mg，0.146mmol)在二氯甲烷(471μl)中的搅拌溶液中添加吡咯烷(30.2μl，0.366mmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将反应溶液通过柱色谱法(用0-100％etoac/己烷梯度洗脱)纯化。这得到呈白色固体的1-((3-溴-5-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(53.2mg，118％)。lcms(esi,m/z),308.0,310.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.81-1.89(m,4h),3.27-3.34(m,4h),7.50(tdd,j＝7.53,7.53,2.38,1.51hz,2h),7.76-7.83(m,1h)。[1024]硼酸酯偶联产物的合成：[1025]程序31.[1026][1027]向硼酸酯1(15mg，0.028mmol)和1-((3-溴-5-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(056)(12.11mg，.039mmol)在480μl的1,4-二噁烷和10.11μl水中的搅拌溶液中添加碳酸钾(23.27mg，0.168mmol)和四三苯基膦钯(16.21mg，0.014mmol)。将混合物脱气并加热至95℃持续2小时。通过uplc完成后，将混合物冷却至室温，过滤，并通过柱色谱法(用0-100％etoac/己烷梯度然后0-20％meoh/dcm梯度洗脱)纯化。这得到呈无色油状物的实例197(8.1mg，45％)。[1028]表17.化合物197-207的表征[1029][1030][1031][1032][1033][1034]根据程序32的通用方法制备化合物208-218。[1035]硼酸酯偶联产物的合成：[1036]程序32.[1037][1038]向碘化物(008)(15mg，0.028mmol)和n-(叔丁基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(11.43mg，0.034mmol)在426μl的对二噁烷中的搅拌溶液中添加氧化银(19.51mg，0.084mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(3.24mg，2.807μmol)。将混合物脱气并加热至80℃持续90分钟。通过uplc完成后，将反应混合物冷却至室温，过滤，并浓缩。通过柱色谱法(用0-20％meoh/dcm梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状物的实例208(23.3mg，约100％)。[1039]表18.化合物208-218和268的表征[1040][1041][1042][1043][1044][1045]根据程序33和34的通用方法合成化合物219和220(表17和18)。[1046]程序33.[1047][1048]步骤1.在小瓶中装入dmap(0.117g，.957mmol)，将dcm(4.78ml，.957mmol)，(4r,7s,8r,11s,12s,e)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-羟基-12-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-7,11-二甲基氧杂环十二碳-9-烯-2-酮(005)(0.5g，.957mmol)，4-硝基苯基氯甲酸酯(0.193g，.957mmol)合并并搅拌过夜。添加1-甲基哌嗪(0.191ml，1.722mmol)并且并且然后将反应搅拌1小时。将反应混合物直接装载到硅胶柱上并进行色谱分离，得到4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(007)(0.567g，0.874mmol，91％产率)。lcms(esi,m/z),649.4[m+h]+。[1049]步骤2.将氧化银(0.098g，.421mmol)，3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(0.052g，.168mmol)，4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-10-羟基-2-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(007)(0.045g，0.084mmol)，1,4-二噁烷(0.842ml，0.084mmol)合并并用氮气吹扫10分钟，此后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.019g，0.017mmol)并用氮气吹扫10分钟并在90℃下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤，浓缩并进行色谱分离，得到实例2194-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-2-((e)-1-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)丙-1-烯-2-基)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(12mg，0.020mmol，24.16％产率)。[1050]表19.化合物219的表征[1051][1052][1053]程序34.[1054][1055]步骤1.向醇(057)(265mg，0.423mmol，89％产率)在dcm(2.388ml，0.478mmol)中的溶液中添加dmap(0.058g，0.478mmol)，胡宁氏碱(0.417ml，2.388mmol)，4-硝基苯基氯甲酸酯(0.173g，0.86mmol)。将所得淡黄色悬浮液搅拌12h直到sm消失，将反应混合物浓缩并进行色谱分离，得到碳酸酯。然后将产物吸收在甲醇(4.78ml，.478mmol)中，添加甲基苯磺酸(0.182g，0.955mmol)并搅拌1小时。添加tea(1ml)并搅拌10分钟。然后将反应混合物浓缩至干燥并添加dcm(6ml)和饱和nahco3(2ml)并且搅拌并萃取。然后用dcm(3x)反萃取水层。将有机层合并，经无水na2so4干燥并浓缩至干燥，得到(058)(265mg，0.423mmol，89％产率)。lcms(esi,m/z),627.3[m+h]1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm0.06-0.12(m,6h)0.41-0.42(m,1h)0.85-0.89(m,4h)0.91(s,10h)0.97-1.05(m,6h)1.09-1.14(m,3h)1.59-1.66(m,2h)1.68-1.77(m,1h)1.84-1.89(m,3h)1.95-2.02(m,1h)2.04(s,2h)2.36-2.44(m,1h)2.51-2.65(m,2h)3.10-3.18(m,4h)3.79-3.88(m,4h)3.88-3.95(m,1h)4.79-4.88(m,1h)5.07-5.14(m,1h)5.45-5.57(m,1h)5.63-5.74(m,1h)6.42-6.55(m,4h)7.38(d,j＝9.29hz,2h)8.24-8.30(m,2h)。[1056]步骤2.向碳酸酯(058)(50mg，0.087mmol)在dcm(0.434ml，0.087mmol)中的溶液中添加dmap(10.61mg，0.087mmol)，胡宁氏碱(0.076ml，0.434mmol)，4-硝基苯基氯甲酸酯(0.032g，0.156mmol)。将所得淡黄色悬浮液搅拌5h并添加d3-n-甲基哌嗪(0.027g，0.26mmol)并搅拌直到反应完成(1小时)。将反应混合物浓缩并进行色谱分离，得到(059)(58mg，0.082mmol，95％产率)。lcms(esi,m/z),705.7[m+h1hnmr(400mhz,cdcl3)dppm1.01(s,6h)1.23-1.32(m,2h)1.55(s,11h)1.75-1.84(m,1h)1.88(d,j＝1.25hz,3h)1.91-2.02(m,1h)2.02-2.14(m,1h)2.20-2.46(m,8h)2.48-2.70(m,3h)3.19-3.56(m,11h)3.57-3.66(m,1h)3.68-3.80(m,1h)4.16-4.27(m,1h)4.39-4.49(m,1h)4.82-4.94(m,1h)5.24-5.29(m,1h)5.36-5.46(m,1h)5.55-5.66(m,1h)6.10-6.21(m,2h)6.34-6.42(m,1h)6.47-6.55(m,1h)。[1057]步骤3.将氨基甲酸酯(059)(58mg，0.082mmol)，甲醇(823μl，0.082mmol)，甲基苯磺酸(46.9mg，0.247mmol)合并并搅拌过夜。然后将反应混合物与tea(1ml)搅拌，浓缩至干燥并用饱和nahco3萃取。将有机层分离，经无水na2so4干燥并浓缩至干燥并进行色谱分离(在dcm中0-10％meoh)，得到实例2204-(甲基-d3)哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-2-((e)-1-(3-氟-5-吗啉代苯基)丙-1-烯-2-基)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(17mg，0.029mmol，35.0％产率)。[1058]表20.化合物220的表征[1059][1060]根据程序35的通用方法合成化合物221-253。[1061]程序35.[1062][1063]步骤1.将碘化物(005)(0.2g，0.393mmol)，1-(4-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(1h-吡唑-1-基)乙酮(0.179g，0.433mmol)，氧化银(0.456g，1.967mmol)，1,4-二噁烷(3.93ml，0.393mmol)合并并用氮气吹扫约5min。添加pd(pph3)4(0.068g，0.059mmol)并将反应混合物用氮气吹扫约5min。然后将反应置于80℃的油浴中并搅拌3小时。将反应混合物过滤并浓缩并进行色谱分离(在己烷中0-100％etoac)，得到(060)(179mg，0.268mmol，68.0％产率)。lcms(esi,m/z),683.55[m+h]。[1064]步骤2.向醇(060)(0.575g，0.842mmol)和dcm(4.21ml，0.842mmol)的溶液中添加dmap(0.103g，0.842mmol)，胡宁氏碱(0.735ml，4.21mmol)，4-硝基苯基氯甲酸酯(0.305g，1.516mmol)。将所得淡黄色悬浮液搅拌12h直到起始物质消失。将反应混合物浓缩并进行色谱分离，得到(061)(0.58g，0.684mmol，81％产率)。lcms(esi,m/z),848.5[m+]。[1065]步骤3.将碳酸酯(061)(580mg，0.684mmol)，甲醇(6839μl，0.684mmol)，甲基苯磺酸(390mg，2.052mmol)合并并搅拌1小时。添加三乙胺(1ml)并将反应搅拌15分钟。然后将反应混合物浓缩至干燥并溶解在dcm中。将粗反应混合物与饱和nahco3搅拌10分钟并萃取。将有机相合并，经无水na2so4干燥并浓缩至干燥，得到(062)(410mg，0.559mmol，82％产率)。lcms(esi,m/z),734.4[m+h]。[1066]步骤4.将碳酸酯(062)(0.015g，0.020mmol)，dcm(0.204ml，0.020mmol)，胡宁氏碱(7.14μl，0.041mmol)混合并添加胺(0.007g，0.061mmol)并将反应搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干燥并进行色谱分离(反相hplc)，得到产物实例221(吡啶-4-基甲基)氨基甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-2-((e)-1-(3-(4-(2-(1h-吡唑-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)丙-1-烯-2-基)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(9.4mg，0.013mmol，65.4％产率)。[1067]表21.化合物221-253的表征[1068][1069][1070][1071][1072][1073][1074][1075][1076][1077][1078][1079][1080][1081][1082][1083]根据程序36的通用方法合成化合物254-261。[1084]程序36.[1085][1086]步骤1：向碘化物(008)(120mg，0.225mmol)和硼酸酯(063)(63mg，0.269mmol)在3.4ml对二噁烷中的搅拌溶液中添加氧化银(156mg，0.674mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(25.9mg，0.022mmol)。将混合物脱气并加热至80℃持续60分钟。通过uplc完成后，将反应混合物冷却至室温，过滤，并浓缩。通过柱色谱法(用0-20％meoh/dcm梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状物的(064)(59mg，51％产率)。lcms(esi,m/z),515.5[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)dppm1.00(m,6h)1.14-1.36(m,2h)1.50(m,1h)1.64-1.84(m,1h)1.84-1.94(m,4h)2.29(s,3h)2.35(brs,4h)2.45-2.66(m,3h)3.48(brs,4h)3.59-3.76(m,1h)4.69(s,2h)4.88(t,j＝10.04hz,1h)5.28(d,j＝10.54hz,1h)5.40(dd,j＝14.93,9.66hz,1h)5.60(dd,j＝14.93,9.91hz,1h)6.59(s,1h)7.18-7.35(m,4h)。[1087]步骤2：在0℃下向(064)(59mg，0.115mmol)在2ml的1,2-二氯乙烷中的搅拌溶液中添加4-硝基苯基碳酰氯(27.7mg，0.138mmol)，三乙胺(0.083ml，0.573mmol)，然后添加n,n-二甲基吡啶-4-胺(2.8mg，0.023mmol)。将混合物在0℃下搅拌21h。通过uplc确定完成。[1088]步骤3：向来自前一步骤的含有在200ul的1,2-二氯乙烷中的(065)(大约7.8mg，0.011mmol)的混合物中添加(r)-吡咯烷-3-醇(066)(4mg，0.046mmol)。将所得混合物在室温下搅拌。通过uplc完成后，将反应混合物浓缩。通过hplc纯化得到标题化合物实例254(3.4mg，49％产率)。[1089]表22.化合物254-261的表征[1090][1091][1092]四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吗啉来合成实例262，以得到标题化合物实例262。lcms(esi,m/z),656.6[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)dppm0.99(m,6h)1.18-1.31(m,3h)1.36-1.56(m,4h)1.59(brs,4h)1.82(m,4h)1.86(s,3h)1.91(m,1h)2.41(m,1h)2.47-2.65(m,6h)2.72(m,2h)3.12-3.17(m,4h)3.37(brs,1h)3.72(brs,1h)3.82-3.87(m,4h)4.09-4.26(m,2h)4.86(t,j＝10.04hz,1h)5.23-5.26(m,1h)5.39(dd,j＝15.06,9.66hz,1h)5.58(dd,j＝14.93,9.91hz,1h)6.45-6.53(m,4h)。[1100]程序38.[1101][1102]步骤1：按照程序5中所述的程序，通过将二哌啶(068)和硼酸酯(069)(38.7mg，0.10mmol)替代为二哌啶(070)来合成化合物。lcms(esi,m/z),738.5[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)dppm0.99(t,j＝6.27hz,6h)1.15-1.36(m,2h)1.39-1.56(m,13h)1.64(brs,4h)1.74-1.95(m,7h)2.17(s,1h)2.46-2.66(m,8h)2.73(brt,j＝12.11hz,2h)3.04-3.20(m,4h)3.53-3.61(m,4h)3.72(brs,1h)4.12-4.32(m,2h)4.87(t,j＝10.04hz,1h)5.27(d,j＝10.54hz,1h)5.39(dd,j＝14.93,9.66hz,1h)5.59(dd,j＝15.00,9.98hz,1h)6.55(s,1h)6.78-6.83(m,3h)7.21-7.27(m,2h)。[1103]步骤2.在0℃下向二哌啶(070)(19mg，0.026mmol)(实例8，步骤b)在7.7mldcm中的搅拌溶液中添加tfa(40ul，0.516mmol)。将混合物加温至室温并搅拌2天。此时，将反应稀释在dcm中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱法(通过c-18柱用乙腈/水梯度)纯化，得到(071)(11mg，67％)。lcms(esi,m/z),328.9[(m+na+h)/2]+。[1104]步骤3.向二哌啶(071)(11mg，0.017mmol)在0.2mldcm中的搅拌溶液中添加2-溴乙醇(072)(2.45ul，0.035mmol)和三乙胺(9.6ul，0.069mmol)。搅拌混合物直到反应完成(基于lc/ms)。此时，将反应稀释在dcm中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过快速色谱法(通过硅胶)纯化，得到标题化合物实例263(8.4mg，71％)。[1105]表23.化合物262-263的表征[1106][1107]生物学方法和材料[1108]用[3h]标记的普拉二烯内酯探针进行的闪烁亲近测定法(spa)[1109]如下制备抗sf3b1抗体(mbl)在抗小鼠pvtspa闪烁珠(珀金埃尔默公司(perkinelmer))上的批量固定：对于每2.5mg的核提取物，将5μg抗sf3b1抗体和1.5mg珠混合在150μlpbs中。将抗体-珠混合物在室温下孵育30min，并以18,000g离心5min。使用150μlpbs再悬浮每1.5mg抗体-珠混合物。将珠悬浮并添加到制备的核提取物中。在温和混合下，将浆料在4℃下孵育2h。然后通过以18,000g离心5min收集珠，并用pbs+0.1％tritonx-100洗涤两次。在最后的离心步骤后，将每1.5mg的珠用150μlpbs悬浮。测试了sf3b复合物的[3h]标记的普拉二烯内酯探针结合([3h]-pb)，如先前所述(kotake等人,2007)合成。用50μl珠浆料并通过添加不同浓度的pb或pb-oh制备100μl结合反应，并且在预孵育30min后添加2.5nm[3h]-pb。将混合物孵育30min，并使用microbeta2板计数器(珀金埃尔默公司)读取发光信号。prism6(graphpad)用于数据的非线性回归曲线拟合。[1110]b.hela核提取物制备(用于下面的体外剪接调控测定)[1111]c.将helas3细胞团块再悬浮于低渗缓冲液(10mmhepesph7.9，1.5mmmgcl2，10mmkcl，0.2mmpmsf和0.5mmdtt)中，并使悬浮液达到总共5个红细胞压积(pcv)。离心后丢弃上清液，并用低渗缓冲液将细胞补到3pcv，并在冰上孵育10分钟。使用杜恩斯匀浆器裂解细胞并且然后离心。丢弃上清液，并且将团块用低盐缓冲液(20mmhepesph7.9，1.5mmmgcl2，20mmkcl，0.2mmedta，25％甘油，0.2mmpmsf，0.5mmdtt)的1/2压紧核体积(pnv)，随后是高盐缓冲液(与低盐缓冲液相同，除了使用1.4mkcl)的1/2pnv再悬浮。在离心之前将核轻轻混合30分钟。然后将上清液(核提取物)透析到储存缓冲液(20mmhepesph7.9，100mmkcl，0.2mmedta，20％甘油，0.2mmpmsf，0.5mmdtt)中。使用nanodrop8000uv-vis分光光度计(赛默飞世尔科技公司(thermofisherscientific))测定蛋白质浓度。[1112]d.体外剪接测定(ivs)[1113]使用5'ecori和3'xbai限制性位点将所有ad2衍生的(pellizzoni等人，1998)序列克隆到pcdna3.1(+)载体(普洛麦格公司(promega))中。使用xbai将质粒线性化，并在体外转录反应中用作dna模板。使用ecori将ftzδi无内含子质粒(luo和reed，1999)线性化。所有rna均进行体外转录并且然后分别使用megascriptt7(英杰公司(invitrogen))和megaclear(英杰公司)试剂盒进行纯化。对于使用ad2变异前体mrna的剪接反应，使用由helas3、2ng前体mrna、0.2ngftzδi和不同浓度的示例性有效负载物或dmso制备的8μg核提取物制备1μl反应。在30℃下预孵育15分钟后，添加1μl剪接激活缓冲液(0.5mmatp，20mm磷酸肌酸，1.6mmmgcl2)，并将反应在30℃下孵育90分钟。然后用13μldmso将反应淬灭，并将25nl用于rt-qpcr。使用以下制备rt-qpcr反应：taqmanrna-至-ct1-步骤试剂盒(生命技术公司(lifetechnologies))，来自剪接反应的rna，ad2(正向：actctcttccgcatcgctgt；反向：ccgacgggtttccgatccaa；探针：ctgttgggctcgcggttg)和ftz(正向：tggcatcagattgcaaagac；反向：acgccgggtgatgtatctat；探针：cgaaacgcacccgtcagacg)mrna引物-探针组。将prism6(graphpad)用于所形成的剪接产物的非线性回归曲线拟合，并相对于对照(dmso)样品标准化。[1114]细胞系[1115]panc10.05(crl-2547)、panc05.04(crl-2557)、nci-h1568(crl-5876)和nci-h1650(crl-5883)购自atcc。将细胞系保存在补充有10％胎牛血清(fbs)的rpmi-1640(atcc30-2001)中。此外，panc系另外补充有总计最高达15％的胰岛素和fbs。[1116]panc10.05是用于sf3b的wt，而panc05.04是sf3bk700e突变体并且对sf3b调节剂具有差别敏感性。[1117]nci-h1568细胞表达高mcl1并在sf3b调节剂治疗后经历凋亡，而nci-h1650不依赖mcl1并且因此对sf3b调节剂治疗不敏感，仅显示白细胞郁滞但不显示致死性(aird等人,(2015).摘要c8:targetingmcl1-dependentcancerswithsf3bsplicingmodulators[用sf3b剪接调节剂靶向mcl1依赖性癌症].molecularcancertherapeutics[分子癌症治疗学].14.c8-c8.10.1158/1535-7163.targ-15-c8.)。[1118]化合物制备和呈递给细胞[1119]将分析用化合物制成90％二甲亚砜(dmso)中的储备液，通过lc/ms评估纯度，并使用小容量液体处理器(viafloassist和viafloii电子16通道移液器，0.5-12.5μl)以11点半对数连续稀释在dmso中连续稀释，以创建用于所有测试的主剂量反应(mdr)源。[1120]化合物从mdr源板到细胞测定备用板的转移是通过低能声转移(ats100，edc生物系统公司(edcbiosystems))直接完成的。将化合物转移到测定板上后，细胞所经历的剂量反应范围典型地为10μm-100pm(5个对数)，并且该测定中的最终dmso浓度均匀为0.1％。每个测定板是自锚定的，含有载体/dmso阴性对照、仅培养基/阳性对照、以及硼替佐米和星形孢菌素的杀灭性对照剂量反应。将测定备用板热密封并在-20℃下储存直到使用，不超过一个月。[1121]在测定当天，收获细胞，将其从每毫升37,500个细胞稀释至25,000个细胞，并且然后使用散装液体试剂分配器(使用multidroptmcombi试剂分配器，赛默科技公司(thermoscientific))将50μl(750-500个细胞)分配到测定备用板上。读取dmso匹配的时间零(t0)板，并且然后将所有其他板在37℃下用5％co2和95％相对湿度孵育，直到测定结束。根据其中会发生至少一次加倍的细胞生长，在治疗后72小时进行细胞增殖和活力测定。[1122]经治疗的细胞的抗增殖活性的测量[1123]根据制造商的说明书(产品g7570、g7571、g7572、g7573的发光细胞活力测定技术公告使用说明书，文献#tb288，修订版3/15)，使用微量滴定板读取器(envision，珀金埃尔默公司(pe))，使用发光细胞活力测定试剂(普洛麦格公司)通过测量细胞atp含量来评估活力和增殖。[1124]使用时间零(t0)信号作为阳性对照以及板内载体孔(dmso)作为阴性对照评估细胞增殖。数据被转换为抑制百分比并落在从-100％至100％的生长范围内，其中-100％等于杀灭反应且100％等于不受抑制的生长或最大生长。细胞生长达到或接近0％被认为是静态反应。[1125]1.结果[1126]表24.生物测定结果[1127][1128][1129][1130][1131][1132][1133][1134][1135]施用至少一种选自具有式i(包括iia-e、iiia、iva、和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物[1136]将ct26结肠癌细胞(0.25×106；atcc目录#crl-2638)以100μl不含基质胶的pvs皮下植入8周龄雌性balb/c小鼠(envigo)的右胁腹中。在动物被纳入功效研究之前，使ct26肿瘤平均生长至约100mm3。每个治疗组包含12只小鼠。以不同剂量并通过不同施用途径，用至少一种选自具有式i(包括iia-e、iiia、iva、和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，抗ctla4抗体或其组合治疗小鼠。将至少一种选自具有式i(包括iia-e、iiia、iva、和va)的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物配制到含有5％乙醇和95％甲基纤维素溶液(0.5％甲基纤维素)的组合物中。将抗ctla4抗体配制到ph7的pbs中。每周测量肿瘤3次，持续长达19天。使用椭球公式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝(长度×宽度2)/2。[1137]其他实施例：[1138]实施例1.一种化合物，该化合物选自具有式i的化合物：[1139][1140]及其药学上可接受的盐，[1141]其中：[1142]r1选自：[1143][1143]以及[1144]它们中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、c3-c8环烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、二甲基氨基基团和甲氧基c1-c6烷基基团的基团取代；[1145]r2、r3、r4、r5、r6和r7各自独立地选自氢、羟基基团、-o-r10基团和c1-c6烷基基团；[1146]r8、r9和r13各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[1147]r10选自氢、c1-c6烷基基团、c1-c6氨基烷基基团、c1-c6烷基氨基基团、c1-c6烷基羧酸基团、c3-c8环烷基基团、苄基基团、c3-c8杂环基基团、-ch2-c3-c8杂环基基团、-c(o)-c3-c8杂环基基团、酰基基团、羟基c1-c6烷基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-cd3和-c(o)-nr11r12基团；[1148]r11和r12独立地选自氢、c1-c6烷基基团、c1-c6氨基烷基基团、c1-c6烷基氨基基团、c3-c8环烷基基团和c3-c8杂环基基团；[1149]v选自-ch2-和-n(r9)-；[1150]w选自3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代；[1151]x和y各自独立地选自键、氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[1152]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-；并且[1153]每个n独立地选自0至4。[1154]实施例2.如实施例1所述的化合物，其中，r1选自选自它们中的每一个可以被1至3个选自卤素和c1-c6烷基基团的基团取代。[1155]实施例3.如实施例1或实施例2所述的化合物，其中，r1选自其可以被1至3个选自c1-c6烷基基团的基团取代。[1156]实施例4.如实施例1-3中任一项所述的化合物，其中，r1选自未取代的[1157]实施例5.如实施例1-4中任一项所述的化合物，其中，r2是甲基并且r3是氢。[1158]实施例6.如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中，r4是氢并且并且r5是羟基。[1159]实施例7.如实施例1-6中任一项所述的化合物，其中，r6是氢并且并且r7是甲基。[1160]实施例8.如实施例1-7中任一项所述的化合物，其中，r8是甲基。[1161]实施例9.如实施例1-8中任一项所述的化合物，其中，v是-ch2-。[1162]实施例10.如实施例1-9中任一项所述的化合物，其中，w选自苯环、吡啶环、苯并咪唑环、苯并三唑环、吲唑环、1,2,3,6-四氢吡啶环和咪唑并吡啶环，它们中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代。[1163]实施例11.如实施例1-10中任一项所述的化合物，其中，w是苯环，其可以任选地被1至3个选自卤素和c1-c6烷基基团的基团取代。[1164]实施例12.如实施例1-11中任一项所述的化合物，其中，x和y各自独立地选自键、[1165][1165]以及它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[1166]实施例13.如任何实施例1-11所述的化合物，其中，y是氢，并且x选自：[1167][1167]以及它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[1168]实施例14.一种化合物，该化合物选自具有式iia的化合物：[1169][1170]及其药学上可接受的盐，[1171]其中：[1172]r10选自氢和甲基；[1173]w选自3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代；[1174]x和y各自独立地选自键、氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[1175]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；并且[1176]每个n独立地选自0至4。[1177]实施例15.如实施例14所述的化合物，其中，w选自苯环、吡啶环、苯并咪唑环、苯并三唑环、吲唑环、1,2,3,6-四氢吡啶环和咪唑并吡啶环，它们中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代。[1178]实施例16.如实施例14或实施例15所述的化合物，其中，w是苯环，其可以任选地被1至3个选自卤素和c1-c6烷基基团的基团取代。[1179]实施例17.如实施例14-16中任一项所述的化合物，其中，x和y各自独立地选自键、[1180][1180]以及它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[1181]实施例18.如任何实施例14-17所述的化合物，其中，y是氢，并且x选自：[1182][1183]以及它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[1184]实施例19.如实施例14-17中任一项所述的化合物，其中，y是氢并且x是键。[1185]实施例20.一种化合物，该化合物选自具有式iib的化合物：[1186][1187]及其药学上可接受的盐，[1188]其中：[1189]r16选自氢和氟；[1190]x和y各自独立地选自键、氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[1191]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；并且[1192]每个n独立地选自0至4。[1193]实施例21.如实施例20所述的化合物，其中，x和y各自独立地选自键、[1194][1194]以及它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[1195]实施例22.如实施例20或实施例21所述的化合物，其中，y是氢，并且x选自：[1196]以及它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[1197]实施例23.如实施例20-22中任一项所述的化合物，其中，y是氢并且x是键。[1198]实施例24.如实施例20-23中任一项所述的化合物，其中，r16是氟。[1199]实施例25.一种化合物，该化合物选自具有式iic的化合物：[1200][1201][1202]及其药学上可接受的盐，[1203]其中：[1204]r16选自氢和氟；[1205]y选自氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[1206]l2选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；[1207]n3是0；并且[1208]n4选自0至4。[1209]实施例26.如实施例25所述的化合物，其中，y选自氢、烷基基团；[1220]l1和l2独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；并且[1221]每个n独立地选自0至4。[1222]实施例30.如实施例29所述的化合物，其中，x选自键、[1223][1223]以及它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[1224]实施例31.如实施例29或实施例30所述的化合物，其中，x、l1和l2各自是键。[1225]实施例32.如实施例25-27中任一项所述的化合物，其中，r16是氟。[1226]实施例33.一种化合物，该化合物选自具有式iie的化合物：[1227][1228]及其药学上可接受的盐，[1229]其中：[1230]r16选自氢和氟；[1231]x独立地选自氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[1232]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；并且[1233]每个n独立地选自0至4。[1234]实施例34.如实施例33所述的化合物，其中，x选自键、[1235][1235]以及它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[1236]实施例35.如实施例33或实施例34所述的化合物，其中，x、l1和l2各自是键。[1237]实施例36.如实施例33-35中任一项所述的化合物，其中，r16是氟。[1238]实施例37.一种化合物，该化合物选自具有式iiia的化合物：[1239][1240]及其药学上可接受的盐，[1241]其中：[1242]r10选自氢和甲基；[1243]w选自3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代；[1244]x和y各自独立地选自键、氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[1245]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；并且[1246]每个n独立地选自0至4。[1247]实施例38.一种化合物，该化合物选自具有式iva的化合物：[1248][1249]或其药学上可接受的盐，[1250]其中：[1251]r10选自氢和甲基；[1252]w选自3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代；[1253]x和y各自独立地选自键、氢、3至8元碳环和3至8元杂环，它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[1254]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；并且[1255]每个n独立地选自0至4。[1256]实施例39.如实施例38所述的化合物，其中，w选自苯环、吡啶环、苯并咪唑环、苯并三唑环、吲唑环、1,2,3,6-四氢吡啶环和咪唑并吡啶环，它们中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代。[1257]实施例40.如实施例38或实施例39所述的化合物，其中，w是苯环，其可以任选地被1至3个选自卤素和c1-c6烷基基团的基团取代。[1258]实施例41.如实施例38-40中任一项所述的化合物，其中，x和y各自独立地选自键、[1259][1260]以及它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[1261]实施例42.如任何实施例38-41所述的化合物，其中，y是氢，并且x选自：至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；[1273]l1和l2各自独立地选自键、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-n(r13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2)-和-n(r13)-，其中r13选自氢和c1-c6烷基基团；并且[1274]每个n独立地选自0至4。[1275]实施例45.如实施例44所述的化合物，其中，w选自苯环、吡啶环、苯并咪唑环、苯并三唑环、吲唑环、1,2,3,6-四氢吡啶环和咪唑并吡啶环，它们中的每一个可以任选地被1至3个独立地选自卤素、-nr8r9基团、c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团和c3-c5环烷基基团的基团取代。[1276]实施例46.如实施例44或实施例45所述的化合物，其中，w是苯环，其可以被1至3个选自卤素和c1-c6烷基基团的基团取代。[1277]实施例47.如实施例44-46中任一项所述的化合物，其中，x和y各自独立地选自键、[1278][1278]以及它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[1279]实施例48.如任何实施例44-47所述的化合物，其中，y是氢，并且x选自：[1280][1280]以及它们中的每一个可以被1至3个独立地选自卤素、羟基基团、c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-so2-c1-c6烷基基团和-nr14r15基团的基团取代，其中r14和r15各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。[1281]实施例49.如实施例44-48中任一项所述的化合物，其中，y是氢并且x是键。[1282]实施例50.一种化合物，该化合物选自：[1283]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(e)-1-(3-哌嗪-1-基苯基)丙-1-烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1284]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1285]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1286]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-(1h-吲唑-6-基)丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1287]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-(1h-吲唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1288]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-(2-吗啉-4-基吡啶-4-基)丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1289]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(2-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1290]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(4-氟-3-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1291]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[3-[(3s)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1292]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[3-[(3s)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1293]4-哌啶-1-基哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(2-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1294]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1295]4-哌啶-1-基哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1296]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(3r)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1297]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1298]4-哌啶-1-基哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-[(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1299]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[(3s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1300]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-(3-甲基-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1301]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[3-吗啉-4-基-5-(三氟甲基)苯基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1302]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氯-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1303]4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1304]n-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1305](3s)-3,4-二甲基哌嗪-1-甲酸[(2r,3r,4e,6r,7s,10s)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1306]4-丙-2-基哌嗪-1-甲酸[(2r,3r,4e,6r,7s,10s)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1307]4-叔丁基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1308]4-环丁基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1309]4-环戊基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1310]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3,5-二氟苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1311]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(二甲基氨基)-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1312]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1313]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1314]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(1r,5s)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1315]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1316]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1317]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(3-氧代吡咯烷-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1318]4-(噁烷-4-基)哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1319]n-甲基-n-(1-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1320]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1321]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(3s)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1322]3-(二甲基氨基)哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1323]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(2s)-2-甲基吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1324]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1325]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(2s)-2-甲基吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1326]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1327]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(3s)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1328]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(5-氯吡啶-3-基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1329]n-甲基-n-(吡啶-4-基甲基)氨基甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1330]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3,5-二氯苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1331]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1332]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(1,3-二甲基吲唑-6-基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1333]n,n-二甲基氨基甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1334]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1335]吗啉-4-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1336]n-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1337]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-(1-甲基吲唑-6-基)丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1338]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1339]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[4-(环戊基氨磺酰基)-2-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1340]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1341]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(4-氟-1h-吲唑-6-基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1342]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-咪唑-1-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1343]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1344]4-哌啶-1-基哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1345]4-哌啶-1-基哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1346]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1347]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1348]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[3-(2-氟乙炔[(e)-1-(3-哌嗪-1-基磺酰基苯基)丙-1-烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1376]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(4-甲酰基哌嗪-1-基)磺酰基苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1377]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-[3-(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基苯基]丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1378]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-(6-甲基-1h-吲唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1379]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(1,3-二甲基吲唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1380]n-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-n-甲基氨基甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1381]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[2-(环丙基甲基)-4-氟吲唑-6-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1382]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[4-氟-1-(2-羟基乙基)吲唑-6-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1383]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(4-氟-1-甲基吲唑-6-基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1384]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(e)-1-[1-(吡啶-4-基甲基)吡唑-4-基]丙-1-烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1385]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-(1-甲基吡唑-4-基)丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1386]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1387]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1388]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1389]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1390]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1391]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1392]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(4-甲氧基苯基)磺酰基哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1393]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(1-甲基吡唑-4-基)磺酰基哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1394]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-(4-吡啶-3-基磺酰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1395]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(1-甲基咪唑-4-基)磺酰基哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1396]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[4-(环己烷羰基)哌嗪-1-基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1397]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(1-甲基吲哚-6-基)磺酰基哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1398]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[4-氟-1-(噁烷-4-基)吲唑-6-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1399]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[4-氟-2-(噁烷-4-基)吲唑-6-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1400]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(噁烷-4-羰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1401]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-吗啉-4-基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1402]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(1-甲基咪唑-4-羰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1403]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；烯-6-基]酯；[1444]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[7-氟-3-[(3s)-噁烷-3-基]苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1445]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[7-氟-3-[(3r,4s)-3-羟基噁烷-4-基]苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1446]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-环己基-7-氟苯并三唑-5-基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1447]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[7-氟-3-(4-甲氧基苯基)苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1448]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[7-氟-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1449]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1450]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1451]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1452]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[3-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1453]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[3-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1454]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[(1,1-二氧代噻烷-4-基)-甲基氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1455]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1456]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1457]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-[乙基-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1458]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)-丙-2-基氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1459]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)-甲基氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1460]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-(1-丙酰基哌啶-4-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1461]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[[1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]-甲基氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1462]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-甲基氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1463]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基]氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1464]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-(1-丙基磺酰基哌啶-4-基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1465]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[(1-环戊基磺酰基哌啶-4-基)-甲基氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1466]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-[1-(1-甲基咪唑-4-基)磺酰基哌啶-4-基]氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1467]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基]-甲基氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1468]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基-甲基氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1469]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-[(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)甲基]氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1470]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[甲基-[1-(1,2-甲基丙-2-基)氨磺酰基]苯基]丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1484]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1485]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-(4-甲基-3-吡咯烷-1-基磺酰基苯基)丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1486]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1487]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(e)-1-(5-吡咯烷-1-基磺酰基吡啶-3-基)丙-1-烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1488]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1489]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[4-甲基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1490]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1491]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(e)-1-[3-(丙-2-基氨磺酰基)苯基]丙-1-烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1492]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-(乙基氨磺酰基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1493]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基苯基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1494]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(e)-1-[3-(甲基氨磺酰基)苯基]丙-1-烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1495]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(e)-1-(3-哌啶-1-基磺酰基苯基)丙-1-烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1496]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(e)-1-(3-吡咯烷-1-基磺酰基苯基)丙-1-烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1497]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-环丙基磺酰基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1498]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(环丙基磺酰基氨基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1526](3s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1527]n-(2-氰基乙基)-n-甲基氨基甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1528]3,3,4-三甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1529](3r)-3-氟吡咯烷-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1530]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1531]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1532]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[(2-环丙基乙酰基)氨基]-5-氟苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1533]4-[(3-羟基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-吡唑-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1534]4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-氟-5-[4-(2-吡唑-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1535]哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-氟苯并三唑-5-基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1536]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-[3-[[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]氧基甲基]苯基]丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1537]2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸[3-[(e)-2-[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)氧基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]丙-1-烯基]苯基]甲基酯；[1538]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-[2-[(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-4-基]丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1539]吗啉-4-甲酸[3-[(e)-2-[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)氧基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]丙-1-烯基]苯基]甲基酯；[1540]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-(二甲基氨基甲酰基氧基甲基)苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1541]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-[3-[[(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]氧基甲基]苯基]丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1542]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-[3-[[(3r)-3-氟吡咯烷-1-羰基]氧基甲基]苯基]丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1543]4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-[3-[(4-羟基哌啶-1-羰基)氧基甲基]苯基]丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1544]4-哌啶-1-基哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-2-[(e)-1-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)丙-1-烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1545]4-哌啶-1-基哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-2-[(e)-1-[3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基]丙-1-烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；[1546]2-[4-[3-氟-5-[(e)-2-[(2s,3s,4e,6r,7s,10r)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-6-(哌嗪-1-羰基氧基)-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]丙-1-烯基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸；[1547]4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-2-((e)-1-(3-(二甲基氨基)苯基)丙-1-烯-2-基)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；[1548]哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-2-((e)-1-(3-(二甲基氨基)苯基)丙-1-烯-2-基)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；[1549]哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-2-((e)-1-(5-氯吡啶-3-基)丙-1-烯-2-基)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；[1550]哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6r,7s,10r,e)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-((e)-1-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)丙-1-烯-2-基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；[1551]及其药学上可接受的盐。[1552]实施例51.如实施例1-50中任一项所述的化合物，其中，所述化合物包含按重量计大于约80％的该化合物的一种立体异构体。[1553]实施例52.如实施例1-50中任一项所述的化合物，其中，所述化合物包含按重量计大于约90％的该化合物的一种立体异构体。[1554]实施例53.如实施例1-50中任一项所述的化合物，其中，所述化合物包含按重量计大于约95％的该化合物的一种立体异构体。[1555]实施例54.如实施例1-50中任一项所述的化合物，其中，所述化合物包含按重量计大于约97％的该化合物的一种立体异构体。[1556]实施例55.一种药物组合物，其包含至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物。[1557]实施例56.如实施例55所述的药物化合物，其中，所述组合物被配制用于静脉内、口服、皮下或肌内施用。[1558]实施例57.如实施例56所述的药物化合物，其中，所述组合物被配制用于口服施用。[1559]实施例58.一种治疗对其有需要的受试者中的癌症的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物，其中，该癌症选自骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、急性髓性白血病、结肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、葡萄膜黑色素瘤、胃癌、胆管癌、以及肺癌。[1560]实施例59.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症选自骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、以及急性髓性白血病。[1561]实施例60.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症是骨髓增生异常综合征。[1562]实施例61.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症是慢性粒单核细胞白血病。[1563]实施例62.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症是急性髓性白血病。[1564]实施例63.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病。[1565]实施例64.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症是急性淋巴细胞白血病。[1566]实施例65.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症是子宫内膜癌。[1567]实施例66.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症是卵巢癌。[1568]实施例67.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症是乳腺癌。[1569]实施例68.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症是葡萄膜黑色素瘤。[1570]实施例69.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症是胃癌。[1571]实施例70.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症是胆管癌。[1572]实施例71.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症是肺癌。[1573]实施例72.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症是结肠癌。[1574]实施例73.如实施例58所述的方法，其中，所述癌症是胰腺癌。[1575]实施例74.如实施例58-73中任一项所述的方法，其中，所述癌症对剪接体基因或蛋白质中的一个或多个突变是阳性的。[1576]实施例75.如实施例74所述的方法，其中，所述剪接体基因或蛋白质选自剪接因子3b亚基1(sf3b1)、u2小核rna辅助因子1(u2af1)、富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子2(srsf2)、锌指(ccch型)rna结合基序和富含丝氨酸/精氨酸2(zrsr2)、前体mrna加工剪接因子8(prpf8)、u2小核rna辅助因子2(u2af2)、剪接因子1(sf1)、剪接因子3a亚基1(sf3a1)、prp40前体mrna加工因子40同源物b(prpf40b)、rna结合基序蛋白10(rbm10)、聚(rc)结合蛋白1(pcbp1)、弯颈前体mrna剪接因子1(crnkl1)、deah(asp-glu-ala-his)盒解旋酶9(dhx9)、肽基-脯氨酰基顺反异构酶样2(ppil2)、rna结合基序蛋白22(rbm22)、核内小核糖核蛋白smd3(snrpd3)、可能的atp依赖性rna解旋酶ddx5(ddx5)、前体mrna剪接因子atp依赖性rna解旋酶dhx15(dhx15)和聚腺苷酸结合蛋白1(pabpc1)。[1577]实施例76.如实施例75所述的方法，其中，该剪接体基因或蛋白质是剪接因子3b亚基1。[1578]实施例77.一种治疗对其有需要的受试者中的癌症的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物，以及至少一种另外疗法。[1579]实施例78.如实施例77所述的方法，其中，该至少一种另外疗法包括至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种另外疗法。[1580]实施例79.如实施例77所述的方法，其中，相对于具有式i的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或该至少一种另外疗法的标准剂量，至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物，和/或该至少一种另外疗法的治疗有效量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。[1581]实施例80.如实施例77至79中任一项所述的方法，其中，相对于该至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物，和/或该至少一种另外疗法的标准给药方案，该至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物，和/或该至少一种另外疗法以减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％的频率施用。[1582]实施例81.如实施例77至80中任一项所述的方法，其中，该至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物，和/或该至少一种另外疗法的施用量和/或剂量导致较低的全身毒性和/或改善的耐受性。[1583]实施例82.如实施例77所述的方法，其中，在施用该至少一种另外疗法之前，开始施用该至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物。[1584]实施例83.如实施例77所述的方法，其中，在施用该至少一种另外疗法之后，开始施用该至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物。[1585]实施例84.如实施例77所述的方法，其中，在施用该至少一种另外疗法同时，开始施用该至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物。[1586]实施例85.如实施例77至84中任一项所述的方法，其中，在初始施用之后，重复施用该至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物至少一次。[1587]实施例86.如实施例85所述的方法，其中，相对于用于初始施用的量，用于重复施用的该至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物的量降低。[1588]实施例87.如实施例85所述的方法，其中，相对于该至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物的标准剂量，用于重复施用的该至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物的量降低。[1589]实施例88.如实施例85所述的方法，其中，相对于该至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物的标准剂量，用于重复施用的该至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物的量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。[1590]实施例89.如实施例77至88中任一项所述的方法，其中，在初始施用之后，重复施用该至少一种另外疗法至少一次。[1591]实施例90.如实施例89所述的方法，其中，相对于用于初始施用的量，用于重复施用的该至少一种另外疗法的量降低。[1592]实施例91.如实施例89所述的方法，其中，相对于该至少一种另外疗法的标准剂量，用于重复施用的该至少一种另外疗法的量降低。[1593]实施例92.如实施例89所述的方法，其中，相对于该至少一种另外疗法的标准剂量，用于重复施用的该至少一种另外疗法的量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。[1594]实施例93.如实施例77至92中任一项所述的方法，其中，重复施用该至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物与重复施用该至少一种另外疗法同时。[1595]实施例94.如实施例77至92中任一项所述的方法，其中，重复施用该至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物与重复施用该至少一种另外疗法连续或交错。[1596]实施例95.如实施例77至94中任一项所述的方法，其中，该至少一种另外疗法包括施用检查点抑制剂。[1597]实施例96.如实施例95所述的方法，其中，当单独施用时，该受试者对该检查点抑制剂不耐受、无反应或反应差。[1598]实施例97.如实施例95所述的方法，其中，该检查点抑制剂靶向ctla4、pd1、pdl1、ox40、cd40、gitr、lag3、tim3、和/或kir。[1599]实施例98.如实施例95所述的方法，其中，该检查点抑制剂靶向ctla4、ox40、cd40、和/或gitr。[1600]实施例99.如实施例97或实施例98所述的方法，其中，该检查点抑制剂包括细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4途径(ctla4)抑制剂。[1601]实施例100.如实施例99所述的方法，其中，该ctla4抑制剂是抗ctla4抗体。[1602]实施例101.如实施例100所述的方法，其中，该抗ctla4抗体是伊匹单抗。[1603]实施例102.如实施例97或实施例98所述的方法，其中，该检查点抑制剂包括程序性死亡-1途径(pd1)抑制剂。[1604]实施例103.如实施例102所述的方法，其中，该pd1抑制剂是抗pd1抗体。[1605]实施例104.如实施例103所述的方法，其中，该抗pd1抗体是纳武单抗。[1606]实施例105.如实施例102所述的方法，其中，该pd1抑制剂是抗pdl1抗体。[1607]实施例106.如实施例105所述的方法，其中，该抗pdl1抗体是阿特珠单抗。[1608]实施例107.如实施例97或实施例98所述的方法，其中，该检查点抑制剂包括ctla4抑制剂和pd1抑制剂。[1609]实施例108.如实施例107所述的方法，其中，该ctla4抑制剂是抗ctla4抗体。[1610]实施例109.如实施例108所述的方法，其中，该抗ctla4抗体是伊匹单抗。[1611]实施例110.如实施例107或实施例108所述的方法，其中，该pd1抑制剂是抗pd1抗体。[1612]实施例111.如实施例110所述的方法，其中，该抗pd1抗体是纳武单抗。[1613]实施例112.如实施例107或实施例108所述的方法，其中，该pd1抑制剂是抗pdl1抗体。[1614]实施例113.如实施例112所述的方法，其中，该抗pdl1抗体是阿特珠单抗。[1615]实施例114.如实施例77至94中任一项所述的方法，其中，该至少一种另外疗法包括施用细胞因子或细胞因子类似物。[1616]实施例115.如实施例114所述的方法，其中，当单独施用时，该受试者对该细胞因子或细胞因子类似物不耐受、无反应或反应差。[1617]实施例116.如实施例114所述的方法，其中，该细胞因子或细胞因子类似物包括t细胞增强子。[1618]实施例117.如实施例114所述的方法，其中，该细胞因子或细胞因子类似物包括il-2、il-10、il-12、il-15、ifnγ、和/或tnfα。[1619]实施例118.如实施例77至94中任一项所述的方法，其中，该至少一种另外疗法包括工程化的靶向肿瘤t细胞。[1620]实施例119.如实施例77至118中任一项所述的方法，其中，该受试者具有约150个突变或更少的非同义突变负担。[1621]实施例120.如实施例77至119中任一项所述的方法，其中，该受试者具有约100个突变或更少的非同义突变负担。[1622]实施例121.如实施例77至120中任一项所述的方法，其中，该受试者具有约50个突变或更少的非同义突变负担。[1623]实施例122.如实施例77至121中任一项所述的方法，其中，该癌症是血液恶性病或实体瘤。如实施例122所述的方法，其中，该血液恶性病选自b细胞恶性病、白血病、淋巴瘤、以及骨髓瘤。[1624]实施例123.如实施例122所述的方法，其中，该血液恶性病选自急性髓性白血病和多发性骨髓瘤。[1625]实施例124.如实施例122所述的方法，其中，该实体瘤选自乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫癌、涎腺导管癌、黑色素瘤、结肠癌、以及食道癌。[1626]实施例125.如实施例77至121中任一项所述的方法，其中，该癌症选自骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、急性髓性白血病、结肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、葡萄膜黑色素瘤、胃癌、胆管癌、以及肺癌。[1627]实施例126.一种诱导至少一种新抗原的方法，该方法包括使肿瘤细胞与治疗有效量的至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物接触，从而诱导产生至少一种新抗原。[1628]实施例127.如实施例126所述的方法，其中，该肿瘤细胞存在于体外细胞培养物中。[1629]实施例128.如实施例126或实施例127所述的方法，其中，该肿瘤细胞获自受试者。[1630]实施例129.如实施例126所述的方法，其中，该肿瘤细胞存在于受试者中。[1631]实施例130.如实施例126至129中任一项所述的方法，其中，该肿瘤细胞来源于血液恶性病或实体瘤。[1632]实施例131.如实施例130所述的方法，其中，该血液恶性病选自b细胞恶性病、白血病、淋巴瘤、以及骨髓瘤。[1633]实施例132.如实施例130或实施例131所述的方法，其中，该血液恶性病选自急性髓性白血病和多发性骨髓瘤。[1634]实施例133.如实施例130所述的方法，其中，该实体瘤选自乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫癌、涎腺导管癌、黑色素瘤、结肠癌、以及食道癌。[1635]实施例134.一种在患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物。[1636]实施例135.一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的至少一种选自如实施例1-54中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物，或如实施例55-57中任一项所述的药物组合物，其中，施用该至少一种化合物或该药物组合物诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答。[1637]实施例136.如实施例135所述的方法，其中，相对于该至少一种化合物或该药物组合物的标准剂量，所施用的该至少一种化合物或该药物组合物的量由于至少一种新抗原和/或t细胞应答的诱导而降低。[1638]实施例137.如实施例136所述的方法，其中，相对于该至少一种化合物或该药物组合物的标准剂量，该至少一种化合物或该药物组合物的施用量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。[1639]实施例138.如实施例135至137中任一项所述的方法，其中，相对于该至少一种化合物或该药物组合物的标准给药方案，该至少一种化合物或该药物组合物以减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％的频率施用。[1640]实施例139.如实施例135至137中任一项所述的方法，其中，该至少一种化合物或该药物组合物的施用量和/或剂量导致较低的全身毒性和/或改善的耐受性。[1641]实施例140.如实施例134至139中任一项所述的方法，该方法进一步包括施用至少一种另外疗法。当前第1页12当前第1页12