本发明涉及药物中间体合成,具体为一种舒更葡糖钠中间体的制备方法。
背景技术:
1、舒更葡糖钠,化学名为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐,商品名为布瑞亭,是一种γ-环糊精的衍生物。其作为一种新型氨基非去极化肌松药特异性拮抗剂,可以在血浆中螯合游离型罗库溴铵分子,使血浆游离型罗库溴铵浓度急剧下降,在效应室(神经肌肉接头处)和中央室(血浆)之间形成一个浓度梯度,从而使处于效应室的罗库溴铵分子顺着浓度差迅速转运到中央室,这使得效应室的罗库溴铵浓度迅速下降,与神经肌肉接头处的烟碱样乙酰胆碱受体结合的罗库溴铵迅速游离出来,因而逆转了罗库溴铵的肌松作用,为全身麻醉时使用肌松药物、减少肌松残余的发生提供保障,是近20年来麻醉药领域的第一个重大药物发现。
2、
3、舒更葡糖钠的合成路线最早是在专利us6670340b1中公开,以γ-环糊精为起始原料,以三苯基磷为催化剂,在dmf(n,n-二甲基甲酰胺)中进行卤代反应,生成全碘代γ-环糊精,最后在氢化钠的碱性条件下与3-巯基丙酸发生取代反应得到目标产品。
4、1996年,文献tetrhedron letters,vol.37,no.27,4647-4650介绍了一种环糊精类似物的合成方法,采用溴素在三苯基膦/n,n-二甲基甲酰胺条件下与环糊精反应生成6-全脱氧-6-全溴代环糊精,存在明显缺陷:溴素毒性很大,挥发性很强,不易控制反应用量;反应时间长达18-24h,且反应温度偏高时,溴素挥发剧烈;使用三苯基膦,后处理过程中多次纯化以除去三苯基氧膦,造成收率较低。
5、文献sljpramolecular chemistry,vol 12,pp 221-224介绍了一种使用n-溴代琥珀酰亚胺的制备6-全脱氧-6-全溴代环糊精的方法,此外中国专利文献cn104628891a公开了以γ-环糊精起始原料,将n-溴代琥珀酰亚胺替换成二溴海因,虽然这些方案相比使用溴素,dmf,三苯基膦条件更具优势,但都无可避免的使用到三苯基膦,需多次纯化,收率较低,经验证仅为53%。
6、因此,有必要提出一种舒更葡糖钠中间体的制备方法,克服现有技术使用三苯基膦导致收率低的缺陷。
技术实现思路
1、本发明提供了一种舒更葡糖钠中间体的制备方法,解决现有技术使用三苯基膦导致收率低的缺陷。
2、为实现上述目的,本发明的方案如下:
3、一种舒更葡糖钠中间体的制备方法,将γ-环糊精和卤化剂加入溶剂中,在催化剂作用下0~50℃反应得到如式i结构的中间体;所述催化剂包括硫脲衍生物及tempo;
4、
5、其中,x选自cl、br、i中的一种。
6、可选地,所述卤化剂包括x选自cl、br、i中的一种。
7、优选地,所述卤化剂为时,所述γ-环糊精:卤化剂:催化剂的摩尔比为1:(6~8):(3~8);所述卤化剂为时,所述γ-环糊精:
8、卤化剂:催化剂的摩尔比为1:(12~16):(3~8)。
9、更优选地,所述催化剂中tempo摩尔比为5-10%。
10、优选地,所述卤化剂为二溴海因、二碘海因、n-溴代琥珀酰亚胺或n-碘代琥珀酰亚胺中的一种。
11、可选地,所述硫脲衍生物包括n,n-二甲基硫脲或n,n-二乙基硫脲。
12、可选地,所述溶剂为dmf、dmac、二氯甲烷或二甲基亚砜中的一种。
13、更优选地,所述溶剂为dmf。
14、可选地,所述中间体制备方法中,反应温度为20~50℃,时间为8~10h。
15、可选地,所述中间体制备方法还包括对反应产物进行后处理的步骤:搅拌下,将反应液滴加到水中充分析出固体,过滤,粗品用甲醇打浆后干燥得到舒更葡糖钠中间体。
16、与现有技术相比,本发明具备以下有益效果:
17、本发明提供的制备方法使用了较常见的卤化试剂,结合复合催化剂实现卤化取代反应,克服了现有技术使用三苯基膦导致收率低的缺陷,无需多次纯化可获得较高的收率,适合工业化生产,为舒更葡糖钠中间体的工业制备提供更优的选择。
1.一种舒更葡糖钠中间体的制备方法,其特征在于,将γ-环糊精和卤化剂加入溶剂中,在催化剂作用下0~50℃反应得到如式i结构的中间体;所述催化剂包括硫脲衍生物及tempo;
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述卤化剂包括x选自cl、br、i中的一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述卤化剂为时,所述γ-环糊精:卤化剂:催化剂的摩尔比为1:(6~8):(3~8);所述卤化剂为时,所述γ-环糊精:卤化剂:催化剂的摩尔比为1:(12~16):(3~8)。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述催化剂中tempo摩尔比为5-10%。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述卤化剂为二溴海因、二碘海因、n-溴代琥珀酰亚胺或n-碘代琥珀酰亚胺中的一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述硫脲衍生物包括n,n-二甲基硫脲或n,n-二乙基硫脲。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂为dmf、dmac、二氯甲烷或二甲基亚砜中的一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂为dmf。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述反应温度为20~50℃,时间为8~10h。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,还包括对反应产物进行后处理的步骤:搅拌下,将反应液滴加到水中充分析出固体,过滤,粗品用甲醇打浆后干燥得到舒更葡糖钠中间体。