一种烟酰胺单核苷酸-脯氨酸共晶体及其组合物的制作方法

本发明涉及化合物晶体，特别涉及烟酰胺单核苷酸-脯氨酸共晶体及其组合物。

背景技术：

1、β-烟酰胺单核苷酸(nmn)是辅酶i(nad+)的直接前体物质，作为生物细胞内nad补救合成途径的重要中间体，在生物细胞内的水平直接影响到nad的浓度。辅酶i是人体氧化还原反应中重要的辅酶，参与上千种生理反应。研究表明，人体内的辅酶i含量会随着年龄的增长而下降。体外补充nmn，是有效提高体内辅酶i的水平的最理想方式，能够预防心血管疾病、延缓衰老和防止老年痴呆症等。由于nmn稳定性不够好，直接使用无定形粉末制备得到的保健品，在生产、存储和运输环节，均容易使产品降解失活。

2、公开号为cn108697722a的专利公开了一种β-烟酰胺单核苷酸的晶体形式，其中公布了nmn两种晶体形式，发现结晶型可以提高产品稳定性。但用于口服剂型时(保健品或药品)，仍存在流动性差，操作困难、含量不均一等问题，如何提高nmn剂型相关性能指标，提高稳定性，是需要解决的问题。

3、授权公布号为cn113292619b的专利公开了一种烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体，其中公布了nmn与异烟肼的共晶体，可以改善流动性差问题。但是异烟肼作为治疗结核药物，本身毒性大，2017年被世界卫生组织who列为3类致癌物质(有致癌可能性)，作为保健品用于健康人群时，存在安全隐患，如果仅是为了解决产品流动性差的问题，还需要选择安全性替代物质。

4、药物共晶是药物活性成分(ap i)和共晶形成物(ccf)以氢键或其他非共价键结合形成的固态晶体，中国药典2020年版晶型指导原则，将共晶药物纳入晶型物质范畴。共晶药物可以提高活性组分的机械加工性能、溶解度、渗透性、生物利用度、稳定性等，但是并不影响其生物学特性。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种烟酰胺单核苷酸-脯氨酸共晶体，解决nmn流动性差导致nmn制剂产品混合含量不均一、以及现有技术采用毒性试剂异烟肼作为共晶形成物，造成的安全隐患的问题。

2、本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种烟酰胺单核苷酸-脯氨酸共晶体，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.5±0.2°、16.8±0.2°处有衍射峰。

3、药物共晶是药物活性成分(ap i)和共晶形成物(ccf)以氢键或其他非共价键结合形成的固态晶体，中国药典2020年版晶型指导原则，将共晶药物纳入晶型物质范畴。共晶药物可以提高活性组分的机械加工性能、溶解度、渗透性、生物利用度、稳定性等，但是并不影响其生物学特性。本发明提供的nmn-脯氨酸共晶体，共晶体采用cu-kα辐射，x粉末衍射仪进行检测，2θ角度在5.5±0.2°、16.8±0.2°有衍射峰，典型图见图2，与nmn单一组分晶型(图3，与专利cn108697722b披露的无水晶型一致)进行x粉末衍射对比，有新的特征峰形成，与专利cn113292619b披露的特征峰也有明显区别，说明得到一种新的晶型。本发明基于nmn和脯氨酸结构，形成分子间氢键，制备得到共晶物，大大改善了nmn的流动性，该共晶体可用于制备最终的口服剂型组合物产品。nmn和脯氨酸通过形成分子间氢键，形成的共晶物的分子结构如图3所示。脯氨酸为天然氨基酸，其体内代谢产物4-羟基脯氨酸，为动物胶原蛋白的重要成分，因此作为共晶形成物，较已有专利披露的异烟肼(cn113292619b)安全可靠，用作保健品用途更适合健康人群长期服用。发明人通过大量的实验探索，开发出了上述共晶体形态呈现nmn新晶型，比现有晶体具有更高的堆密度，显著改善了单一nmn的流动性，便于制剂制备。同时，共晶形成物采用脯氨酸，较现有技术采用的异烟肼，更加安全可靠。

4、作为优选，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.5±0.2°、16.8±0.2°、20.0±0.2°、22.5±0.2°、25.0±0.2°、28.2±0.2°、34.1±0.2°、40.0±0.2°处有衍射峰。

5、作为优选，所述共晶体具有如图2所示的x射线-粉末衍射图谱。

6、作为优选，所述共晶体具有如图4所示的差示扫描量热分析图。

7、本发明的第二个目的是提供一种烟酰胺单核苷酸组合物，所述组合物包含上述的烟酰胺单核苷酸-脯氨酸共晶体。

8、本发明的第三个目的是提供了一种药物或保健品，所述药物或保健品的活性成分包含上述的烟酰胺单核苷酸-脯氨酸共晶体。该药物或保健品可以是片剂、胶囊剂，该药物或保健品中的活性成分为本发明提供的上述nmn-脯氨酸共晶体或者其与其他赋形组分的组合。

9、综上所述，本发明具有以下有益效果：

10、本发明选择天然氨基酸—脯氨酸作为共晶形成物，较现有技术披露的异烟肼(who列为3类致癌物质)，安全可靠；nmn与脯氨酸共晶体，流动性较好，与现有技术披露的单一晶型相比，堆密度明显增高，改善了制备片剂或胶囊剂时流动性差，导致混合不均匀，含量差异大的问题，利用共晶体，通过形成分子间氢键，也提高了nmn的稳定性，降低了nmn降解可能性。

技术特征：

1.一种烟酰胺单核苷酸-脯氨酸共晶体，其特征在于，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.5±0.2°、16.8±0.2°处有衍射峰。

2.根据权利要求1所述的一种烟酰胺单核苷酸-脯氨酸共晶体，其特征在于，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.5±0.2°、16.8±0.2°、20.0±0.2°、22.5±0.2°、25.0±0.2°、28.2±0.2°、34.1±0.2°、40.0±0.2°处有衍射峰。

3.根据权利要求1所述的一种烟酰胺单核苷酸-脯氨酸共晶体，其特征在于，所述共晶体具有如图2所示的x射线-粉末衍射图谱。

4.根据权利要求1所述的一种烟酰胺单核苷酸-脯氨酸共晶体，其特征在于，所述共晶体具有如图4所示的差示扫描量热分析图。

5.一种烟酰胺单核苷酸组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1-4任意一项所述的烟酰胺单核苷酸-脯氨酸共晶体。

6.一种药物或保健品，其特征在于：所述药物或保健品的活性成分包含权利要求1-4任一项所述的烟酰胺单核苷酸-脯氨酸共晶体。

技术总结
本发明旨在解决现有烟酰胺单核苷酸(NMN)单一物料流动性差，导致NMN制剂产品制备时，流动性差、混合不均，导致含量均匀度差等问题，提供一种安全、流动性好的烟酰胺单核苷酸‑脯氨酸共晶体，该共晶体使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在5.5±0.2°、16.8±0.2°处有衍射峰。该共晶体具有良好的堆密度和流动性，可以实现粉末直接压片或者灌装胶囊操作，产品重量差异满足药典要求，且操作简便，适合商业化生产，同时，脯氨酸为天然氨基酸，是胶原蛋白的组成成分，作为共晶形成物，较现有技术披露的异烟肼(WHO列为3类致癌物质)，更加安全可靠。

技术研发人员：张兰平,陈俊辰,王寅,周军
受保护的技术使用者：江苏信佑生物有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15