莫匹拉韦的制备方法与流程

本发明属于医药合成，具体涉及一种安全生产莫匹拉韦中间体((3ar,4r,6r,6ar)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2h)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯(化合物1)的方法及莫匹拉韦的制备方法。

背景技术：

1、莫匹拉韦是一种核苷类药物，血浆酯酶代谢物通过干扰rna的合成而起作用，其代谢物造成病毒基因合成的高突变率，最终导致病毒死亡。由于rna聚合酶在rna病毒中结构相对保守，而该药物正是作用在rna聚合酶，因此可对多种变异株有效。经研究，抑制sars-cov-2复制的活性比瑞德西韦高3-10倍，在多个临床前的sars-cov-2病毒感染预防、治疗和预防传播模型中均显示了活性。

2、((3ar,4r,6r,6ar)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2h)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯是抗病毒药物莫匹拉韦的重要中间体(化合物1)，cas号：2346620-55-9，分子式：c16h23n3o7，结构式如下：

3、

4、文献v.gopalsamuthiram等a concise route to mk-4482(eidd-2801)fromcytidine：part2[j]，synlett 2021，32(03)：326-328，报道了以保护的胞苷为原料，两个步骤合成((3ar,4r,6r,6ar)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2h)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯。第二个反应步骤以70％异丙醇-水为溶剂反应，硫酸羟胺用量为3.2eq，72-73℃反应17小时，反应完毕浓缩除去溶剂，加入乙腈后过滤除去过量的硫酸羟胺，滤液浓缩后得到粗品；再加入甲苯共沸除水析晶得到白色固体，纯度94％，收率96％。该方法存在几个问题：(1)第二个步骤反应用到过量的硫酸羟胺，理论反应中用1eq但实际用量达到3.2eq；(2)反应完毕浓缩除去溶剂，产生了大量的硫酸羟胺，在浓缩中非常不安全；(3)用乙腈溶解产品，然后过滤除去过量的硫酸羟胺，无处理方案也不安全。

5、在硫酸羟胺的安全技术说明书(msds)中指出，硫酸羟胺具有腐蚀性、刺激性。强还原性；遇热能分解形成有腐蚀性并易爆炸的烟雾。8％的硫酸羟胺水溶液加热至90℃时即发生爆炸性分解。其中的泄漏应急处理部分指出：隔离泄漏污染区，限制出入。建议应急处理人员戴防尘面具(全面罩)，穿防酸碱工作服。用洁净的铲子收集于干燥、洁净、有盖的容器中，转移至安全场所。也可以用大量水冲洗，洗水稀释后放入废水系统。若大量泄漏，收集回收或运至废物处理场所处置。

6、由于硫酸羟胺反应过量2.2eq较多；因此，上述(2)和(3)存在的问题，在工业化生产中非常不安全，不适合工业化生产。

7、专利wo2019113462(中国同族公开号cn111372592a，公开日：2020.07.03)公开了以保护的胞苷为原料，三个步骤合成((3ar,4r,6r,6ar)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2h)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯。第二个反应步骤以乙腈为溶剂，加入1，2，4-三唑和n,n-二乙基乙胺搅拌溶解后，降温至0℃再加入三氯氧磷在氩气条件下反应，加水终止反应、浓缩、用二氯甲烷萃取洗涤、浓缩等，经过硅胶层析浓缩后得到固体；第三个步骤以异丙醇溶解中间体，加入盐酸羟胺反应，反应完毕在环境温度下和45℃高真空除去一些溶剂，用乙酸乙酯溶解，溶液洗涤后干燥剂干燥、浓缩得到油进行结晶；过滤后的固体用乙醚洗涤，得到白色固体产物。该方法存在几个问题：(1)根据《危险化学品安全管理条例》，第二个步骤用到的三氯氧磷受公安部门管制，而且是剧毒品，毒性与光气类似。(2)必须在密封的压力管中55℃反应，说明反应需要在正压条件下。(3)反应中盐酸羟胺大大过量，用量达到10-30eq。(4)后处理：旋蒸浓缩，过硅胶柱，将不溶解的羟胺附着在了硅藻土或者硅胶上；只是投料量小而已，过量的盐酸羟胺处理不当也等于发生了泄漏，生产量加大的话会带来很大的安全隐患。(5)反应析晶和洗涤用到沸点为34.5℃的乙醚，由于沸点低和室温相当，不利于工业化生产操作和溶剂的回收。

8、另外，以上盐酸羟胺的使用，反应投料过量数十倍；盐酸羟胺有还原性，虽然msds中没有提及溶液在高温下不稳定的情况，但是明确记载了泄漏等处理方案和硫酸羟胺都是相同的；因此，生产中也存在很大的安全隐患，不利于工业化大规模生产。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题是提供一种安全生产莫匹拉韦中间体((3ar,4r,6r,6ar)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2h)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯(化合物1)的方法。

2、本发明是通过如下技术方案实现的：

3、一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，包括如下步骤：

4、

5、上述的安全生产莫匹拉韦中间体的方法，包括如下步骤：

6、(1)化合物3的制备：

7、向反应釜中打入溶剂，搅拌下加入化合物2、dmap和有机碱及异丁酸酐，反应完毕加入水搅拌均匀；分液，浓缩有机相，得到化合物3；

8、(2)化合物1的制备：

9、向化合物3的反应釜中加入异丙醇和水搅拌溶解，再加入硫酸羟胺和无水醋酸钠，升温反应至化合物3反应完毕，分液；上层有机相浓缩回收异丙醇，浓缩后加入水搅拌打浆，降温析晶、离心，湿品烘干得到中间体((3ar,4r,6r,6ar)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2h)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯(化合物1)。

10、其中，结构式下面标注2的代表化合物2，结构式下面标注3的代表化合物3，结构式下面标注1的代表化合物1。

11、步骤(1)中所述溶剂为1，2-二氯乙烷，所述1，2-二氯乙烷的用量与化合物2用量的质量比为2.0-8.0：1。

12、步骤(1)中所述有机碱为三乙胺，所述三乙胺的用量与化合物2用量的质量比为0.40-1.33：1。

13、步骤(1)中所述反应温度为10-40℃。

14、步骤(1)中所述化合物2、dmap、异丁酸酐的用量，其质量比为350：1.14-5.69：145.7-440.0。

15、步骤(2)中所述硫酸羟胺的用量与化合物2用量的质量比为0.43-1.29：1。

16、步骤(2)中所述无水醋酸钠的用量与化合物2用量的质量比为0.11-0.32：1。

17、步骤(2)中所述升温反应的反应温度为75-85℃。

18、步骤(2)中所述异丙醇和水的用量与化合物2用量的质量比为1.0-3.0：1.0-5.0：1。

19、步骤(2)中分液步骤得到的下层液体为过量的硫酸羟胺和醋酸钠溶液，和步骤(2)的离心母液合并，然后转环保站处理。

20、一种莫匹拉韦的制备方法，包括如下步骤：

21、

22、上述的莫匹拉韦的制备方法，包括如下步骤：

23、(1)化合物3的制备：

24、向反应釜中打入溶剂，搅拌下加入化合物2、dmap和有机碱及异丁酸酐，反应完毕加入水搅拌均匀；分液，浓缩有机相，得到化合物3；

25、(2)化合物1的制备：

26、向化合物3的反应釜中加入异丙醇和水搅拌溶解，再加入硫酸羟胺和无水醋酸钠，升温反应至化合物3反应完毕，分液；上层有机相浓缩回收异丙醇，浓缩后加入水搅拌打浆，降温析晶、离心，湿品烘干得到中间体((3ar,4r,6r,6ar)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2h)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯(化合物1)。

27、(3)莫匹拉韦的制备

28、向反应釜中打入二氯甲烷，加入化合物1，降温至-5-0℃，滴加浓盐酸，滴加完毕后保温反应3小时；化合物1反应完成后，控制温度0-5℃加入去离子水，然后缓慢滴加质量浓度26％氨水，调节溶液ph值至7.5左右，复测ph值不变后关停搅拌，静置半小时；分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，浓缩有机相后加入去离子水，加热溶解、活性炭脱色、过滤，然后缓慢降温至0-10℃析晶，离心，湿品烘干得到莫匹拉韦。

29、上述的莫匹拉韦的制备方法中，步骤(3)中所述二氯甲烷的用量与化合物1的质量比为3.0-8.0：1。

30、步骤(3)中所述水的用量与化合物1的质量比为2.0-5.0：1。

31、步骤(3)中所述乙酸乙酯萃取两次时，第一次萃取时乙酸乙酯的用量是化合物1质量的6倍，第二次萃取时乙酸乙酯的用量是化合物1质量的4倍。

32、硫酸羟胺和醋酸钠的溶液处理方案：

33、实施例1-4中的硫酸羟胺和醋酸钠盐水层，和步骤(2)离心母液合并；转环保站反应釜内。加入无水氯化铁后，溶液升温滴加27％双氧水；加完后取样检测硫酸羟胺含量小于0.5％；搅拌30分钟后再次取样检测含量不变。硫酸羟胺含量小于0.5％的溶液已无危险性，溶液转电絮凝、三效处理后进污水生化，然后转污水处理厂。

34、本发明的技术方案中，dmap为4-二甲氨基吡啶的简称。所述浓盐酸为质量百分比浓度为36％-38％的盐酸溶液。浓氨水为质量百分比浓度为25％-28％的氨水溶液。双氧水为质量百分比浓度26-28％。

35、有益技术效果：

36、本发明选择的合成路线操作简单、简化了反应后处理步骤，反应完毕分液去除硫酸羟胺和醋酸钠水溶液后，有机相因无危险的硫酸羟胺可以最大程度的提高溶剂的回收率，更重要的是避免了硫酸羟胺的分解、使生产安全性更高，生产绿色环保，更适合于工业化安全大生产的推广。

37、1、本发明的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，选择的合成路线，无需使用剧毒品三氯氧磷，也避免了含磷母液的产生，大大降低了后续环保处理的成本。

38、2、本发明的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，只使用理论量1.5倍左右硫酸羟胺即可使原料转化完全，避免了文献记载的数十倍盐酸羟胺的使用，去除了大量硫酸羟胺存在情况下的危险浓缩、过滤操作步骤，更有利于工业化安全生产。

39、3、本发明的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，无需使用密封压力管来进行反应，常压反应即可，降低了对设备的要求，更适合工业化安全生产。

40、4、本发明的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，去除了浓缩后硅藻土或者硅胶柱去除盐酸羟胺的操作。同时，去除了析晶步骤乙醚的使用及淋洗操作步骤，避免了低沸点溶剂的挥发，生产更加安全可控。

41、5、本发明的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，步骤(1)回收的溶剂可以回收套用到下批次生产中，提高了溶剂回收和套用率，生产中更加绿色环保。

42、6、本发明的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，步骤(2)反应完毕，分液；上层有机层因无危险的硫酸羟胺可以最大程度的回收有机溶剂，回收的溶剂不经提纯可以循环套用到下批次生产中。下层为硫酸羟胺和醋酸钠的盐水层；转环保站进行处理，达标后转入污水处理厂。

43、7、本发明的一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，液相纯度大于99.2％，摩尔收率82.1％以上；所得莫匹拉韦中间体液相纯度和收率高；由于溶剂的回收和循环套用，原料成本和生产成本更低，主要是提高了生产中和后处理操作的安全性，更适合于工业化大规模安全生产。