氘代LPA1抑制剂化合物及其用途的制作方法

本发明属于生物医药领域，具体涉及氘代lpa1抑制剂化合物及用途。

背景技术：

1、lpa是甘油脂质从头合成的关键代谢中间体，是质膜的组成成分。大量研究发现lpa具有生物活性，可以调节多种细胞效应，诱导多种细胞过程，包括平滑肌细胞收缩、血小板聚集、细胞增殖、细胞迁移、细胞转化、预防细胞凋亡、减少细胞因子和趋化因子分泌等。

2、lpa通过至少6种7次跨膜gpcrs介导的细胞外信号转导，发挥功能作用，这些lpa受体被命名为lpa1-6：蛋白质名称lpa1～lpa6，基因名称lpar1～lpar6(人类)和lpar1～lpar6(非人类)。其中，lpa1～lpa3(也分别称为vzg-1/edg2、edg4、edg7)是内皮细胞分化基因家族的成员；lpa4 (p2y9/gpr23)、lpa5 (gpr92/93)和lpa6 (p2y5)属于嘌呤能受体(p2y)家族。1996年，lpa1成为第一个被确认的溶血磷脂受体，是6种lpa受体中研究最为广泛的。哺乳动物lpar1基因编码含有364个氨基酸具有7-tm结构域的相对分子质量为41 000的蛋白质。在小鼠和人类中，lpa1在心脏、脑、胎盘、骨骼肌、肾脏、胰腺、脾脏、前列腺、睾丸、卵巢、小肠和结肠中广泛表达。大量研究发现lpa/lpa1信号转导的异常可能介导一系列病理过程，如神经及精神系统疾病、疼痛、心血管疾病、纤维化、骨骼疾病、癌症、不育和肥胖等。

3、bms-986278是由百时美施贵宝开发的lpa1拮抗剂，目前处于临床三期阶段，用于治疗特发性肺纤维化，另外还有一项肺纤维化间质性肺病的二期临床开发中。

4、氘代药物，既将药物分子的一个或多个碳氢键用碳氘键替代的新药物分子，可以通过改善原有药物的药代动力学性质，进而克服药物原有的易于代谢、副作用较大等缺陷。

5、本发明为氘代lpa1抑制剂药物，可以进一步改善目前lpa1抑制剂药物的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

技术实现思路

1、本发明提供了一种lpa1抑制剂的氘代化合物或药学上可接受的盐，可以进一步改善lpa1抑制剂的氘代化合物或药学上可接受的盐的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

2、为了实现上述目的，如本发明所述一种如下式ⅰ所示的lpa1抑制剂的氘代化合物或药学上可接受的盐：

3、

4、本发明所述的lpa1抑制剂的氘代化合物或药学上可接受的盐，包括以下结构：

5、

6、

7、。

8、本发明所述的lpa1抑制剂的氘代化合物或药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。

9、本发明所述的氘代化合物或药学上可接受的盐，包括其在制备抗肿瘤药物中的应用的应用。

10、本发明所述的氘代化合物或药学上可接受的盐，包括氘代化合物或药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。

11、本发明所述的氘代化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。

12、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：

13、本发明提供一类氘代化合物或药学上可接受的盐，进一步改善lpa1抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

1.一种式ⅰ所示氘代化合物或药学上可接受的盐，

2.根据权利要求1所述的氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下结构：

3.根据权利要求1或2所述的氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。

4.一种根据权利要求1或2所述的氘代化合物或药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

5.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由权利要求1或2所述氘代化合物及其药学上可接受盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。